華法林相關腎病（WRN）是一種最近被認知的疾病。2009年美國俄亥俄州立大學發現在接受華法林治療的患者，治療過程中可以引起急性腎損傷。他們考慮到這種急性腎損傷可能是華法林治療的一種以前未知的并發癥，即WRN。其具體發病機制目前仍未明確，未來針對其具體發病機制仍需要更多的研究。目前一般認為急性腎小管損傷、腎小球毛細血管袢斷裂，脫落紅細胞阻塞腎小管仍然是WRN 的主要發病機制。動物實驗表明維生素K 可以阻止WRN 進展，然而臨床上對其仍未有明確的治療方法。WRN患者的病死率高，故在華法林治療期間密切監測國際標準化比值及血肌酐值，以便早期診斷及及時治療。正確的認知WRN 的臨床特征，對降低患者病死率和及時的臨床干預有重要意義。
引用本文： 王偉, 陶冶. 華法林相關腎病. 華西醫學, 2015, 30(7): 1365-1368. doi: 10.7507/1002-0179.20150394 復制
WRN（WRN）是一種最近被認知的疾病。2009年美國俄亥俄州立大學Brodsky等[1]對9例接受華法林治療發生急性腎損傷的患者腎臟活體組織檢查時發現的。他們考慮到這種急性腎損傷可能是華法林治療的一種以前未知的并發癥，即WRN。目前國內對這種新的疾病的研究和報道較少，臨床工作者對此類疾病的認識不足，我們將國外對這類疾病的最新研究成果作一綜述，借此希望提高當前醫務工作者對WRN 的認識，為臨床有效的診斷和評估給予幫助。
1 華法林的藥理作用
華法林是香豆素類口服抗凝血藥，自從1950年應用于臨床以來，被廣泛的用于多種疾病的治療。它的化學結構為3-（α-苯基丙酮）-4-羥基香豆素。在試管內無抗凝血作用，即不參與體外抗凝血[2]，主要在肝臟微粒體內抑制維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，但作用發生緩慢，最大效應在3～5 d內產生。維生素K能促使維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的氨基末端谷氨酸羧基化轉變成γ-羧基谷氨酸，羧基化能夠促進維生素K依賴性凝血因子結合到磷脂表面，因此可以加速血液凝固γ-羧基化需要還原型維生素K（維生素KH2）的參與。雙香豆素通過抑制維生素K環氧化物還原酶的活性從而阻斷維生素KH2的生成，進而抑制維生素K依賴性凝血因子的γ-羧基化作用。此外，維生素K拮抗劑可以抑制抗凝蛋白C和S的羧基化。華法林幾乎完全通過肝臟代謝清除，主要通過腎臟排泄，很少進入膽汁，只有極少量華法林以原形從尿排出，因此腎功能不全的患者不必調整華法林的劑量。然而Limdi等[3]的一項研究提示，腎功能亦對華法林的抗凝效果產生影響，與輕中度慢性腎臟病（CKD），患者相比，腎功能嚴重受損患者所需的華法林劑量更小，更不易將國際標準化比值（INR）控制在理想范圍，時常發生過度抗凝（INR＞4），各類出血事件發生率更高。造成這一結果的原因，可能與腎功能受損情況下許多藥物的非腎清除途徑和經肝臟代謝藥物的生物利用度受到影響有關，而相關的動物實驗也證實了CKD 使肝臟細胞色素P450 的代謝下調。因此，CKD 疾病本身的病理生理特點為WRN的發生提供了一定基礎。在一項研究中，即便校正年齡、糖尿病、高血壓、心血管病等混雜因素的影響后，CKD 仍是WRN 的獨立影響因素[4]。事實上，不同環境因素、包括食物和藥物、基因都可以影響華法林的藥物動力學[5-6]，這就提示在不同國家和人種需要進行更多的研究。
2 動物模型建立
自從對WRN發現以來，由于對這種新發疾病知之甚少，迫切需要一種模型來闡述WRN的發生機制，阻止其病程進展及對癥治療。基于此，有研究發現5/6腎臟切除（即切除2/3左腎及整個右腎）的小鼠可以用來研究WRN的發病機制[4]。他們發現把過量的大隆（超級華法林）抗凝劑應用在5/6腎臟切除小鼠和對照組小鼠，可以增加5/6腎臟切除小鼠的血清肌酐，而且，5/6腎臟切除小鼠的形態學包括急性腎小管損傷，腎小球毛細血管袢斷裂及包曼囊內充滿紅細胞，腎小管內可見大量紅細胞管型。這些脫落的紅細胞管型可以堵塞腎小管引起急性腎損傷的發生，這與人群中腎臟活體組織檢查發現的類似。而且，在5/6腎臟切除小鼠模型，我們觀察到腎小球內皮細胞死亡增加。但是大隆WRN模型有其局限性，一方面，它可以快速延長凝血時間，這就阻止了更精確地評估出血和血清肌酐之間的量效關系。另一方面，大隆模型不能產生人類WRN中急性腎損傷時一個逐步進展的過程。隨后在5/6腎臟切除小鼠給予用華法林后發現，腎小球的包曼囊含有紅細胞，這與早起描述的用大隆處理5/6腎臟切除小鼠模型中發現的相似。這些研究都表明：5/6腎臟切除腎功能不全小鼠是一種合適的動物模型來研究WRN的發病機制。總之，5/6腎臟切除小鼠模型聯合過量抗凝劑可以作為一種有效的工具區研究WRN的發病機制[7]。
3 危險因素和保護因素
有研究發現有些藥物可以增加WRN的風險，主要是通過增加腎小球靜水壓，增加腎小球的通透性，或者增加出血[8]。如影響血壓藥物，血管緊張素轉化酶抑制劑、非二氫吡啶類鈣拮抗劑（CCB）、β受體阻滯劑、和利尿劑可以降低腎小球靜水壓，58%的WRN患者比非WRN患者（38%、25%，P=0.001）；二氫吡啶類CCB、鉀通道興奮劑（米諾地爾）等可以增加腎小球靜水壓；降血脂藥物，如他汀類藥物可降低腎小球毛細血管的通透性（降低蛋白尿），對WRN有保護作用。阿司匹林和非甾體類抗炎藥、肝素、氯吡格雷、噻氯匹定等可以影響凝血系統，阿司匹林的應用在WRN組比非WRN組明顯增高（35%、28%，P=0.001）[9]。而在凝血藥物中并未顯示肝素有增加WRN的風險，可能INR＞3.0的早期肝素已被停用有關。
在1項對1 297例測有血清肌酐在INR＞3.0后1周和INR＞3.0的前6個月的血清肌酐的患者進行回顧性分析，研究結果表明，充血性心力衰竭、低白蛋白、高血清谷草轉氨酶時可作為WRN的獨立危險因素[10]。這些危險因素增加WRN形成的風險的機制暫時不清楚，可能與華法林治療后的INR升高有關。盡管接近97%的華法林與血清蛋白結合，主要是白蛋白，但是還有剩下的3%的未結合蛋白，被代謝從體內排除，低血清白蛋白可以導致大量游離華法林，從而促進了抗凝。降低華法林在肝臟內的代謝（合并抗凝因子的形成），充血性心力衰竭是血容量的增加，引起稀釋性低白蛋白，可能促進WRN的發生[11-12]。但是心房顫動會保護其的進展。研究也表明華法林治療伴有心房顫動的老年CKD患者，不僅可以保護腎臟功能，還可以提高1年生存率[13]。在隨后的隨訪中，也發現WRN患者的血清肌酐比非WRN高。WRN組的病死率也比非WRN組的高[14]。
4 發病機制
在5/6腎臟切除小鼠中模型中，WRN引起的急性腎損傷的機制：腎小球毛細血管袢斷裂，導致紅細胞管制阻塞腎小管[1]。動脈粥樣硬化栓塞、腎間質性腎炎、華法林對腎小球系膜細胞增生的抑制作用等都可能參與WRN的發病。但仍存在其他可能導致急性腎臟損傷的機制。如，華法林可以作用維生素K依賴蛋白，尤其是Gla蛋白和生長抑制特異基因產物-6（Gas-6）。最早，這兩種蛋白被發現是參與血管防御和血管修復損傷，通過影響他們的羧化作用，這個過程依賴與維生素K，從而誘導血管的鈣化和組織壞死[12]。它還可以通過影響腎小球血流動力學，從而加重潛在的腎小球疾病。他們還發現過量抗凝劑導致腎臟內皮細胞和非內皮細胞來源的細胞凋亡的增加，尤其是在腎小球。因此，腎小球細胞凋亡也可能參與WRN的發病過程。華法林相關的內皮細胞損傷可能在增加人類WRN的病死率方面發揮著重要作用[15-16]。
另外，有研究在動物模型引起的急性腎損傷中提出：華法林可以降低凝血酶活性[9]。通過作用于血栓調節蛋白，血栓調節蛋白主要在上皮細胞表達，血栓蛋白酶激活蛋白C來調節抗凝。蛋白激活受體（PAR-1）是凝血酶另外一個主要受體，也是在上皮細胞表達。PAR-1是一種G蛋白偶聯受體，它參與調節上皮細胞功能，血管的滲透性，白細胞的轉移和粘附。在試管中研究提示PAR-1的激活可以改變上皮完整。凝血酶在維持腎小球濾過屏障功能發揮著重要作用，通過降低活性引起腎小球濾過屏障的異常[17-18]。另外，PAR-1抑制劑SCH79797可以導致肌酐的升高和血尿和腎小管管型沉積，這種結果和WRN和SCH79797引起的相似。降低PAR-1蛋白的表達在許多腎臟疾病中都可觀察到，比如新月體腎小球腎炎和血栓微血管病[19-20]。其他因素也可參與WRN的發病過程，包括動脈粥樣硬化栓塞、間質性腎炎和華法林直接損傷腎小球[21]。
目前研究表明：急性腎小管損傷、腎小球毛細血管袢斷裂，脫落紅細胞阻塞腎小管仍然是WRN的主要發病機制。盡管如此，華法林引起的這種腎臟損害的機制仍未完全明確，仍需要大量的研究。
5 研究進展
2009年9例接受華法林治療的CKD發生了未明原因的急性腎臟損傷[1]。對這9例患者的腎活檢中發現了這種急性腎臟損傷可能由華法林引起的。隨后，在1項以15 258例患者為觀察對象的研究中，發現其WRN的總發生率為20.5%，CKD患者WRN的發生率為33%，而非CKD患者WRN的發生率為16.5%[9]。發生WRN組比非WRN組患者的INR高[（4.44±2.46）、（4.15±2.15）U，P=0.000 9]。WRN組平均肌酐大于非WRN組[（2.75±1.65）、（1.17±0.71）mg/dL，P=0.000 1）。WRN發病后的3個月，WRN組的平均肌酐仍高于非WRN組[（1.80±1.24）、（1.13±0.67）mg/dL，P=0.000 1]。該研究表明WRN不僅可以發生在CKD患者，也可以發生在非CKD患者中。
2011年在5/6腎臟切除小鼠模型中研究表明：過度抗凝在5/6腎臟切除小鼠模型中，可以導致血清肌酐的增高，產生與人類WRN類似的形態學改變[9]。相反，過度抗凝在對照組動物中并沒有出現血清肌酐的改變，腎臟形態學的改變也不是很明顯。治療組和對照組在接受大隆或華法林治療前凝血酶原時間（PT）時間差異無統計學意義（P=0.816 2）。在對照組PT時間的延長與肌酐水平的的改變無聯系（P=0.395 4），但是5/6腎臟切除小鼠組，PT時間的延長與學清肌酐的改變明顯的聯系在一起（P=0.011）。用維生素K治療WRN可以阻止血清肌酐的升高，也可以改變腎臟的形態學。
此后，在對1 297例測有血清肌酐在INR＞3.0后1周和INR＞3.0的前6個月的血清肌酐的韓國患者進行回顧性分析時發現，WRN發生在19.3%過量應用華法林的患者[8]。在CKD（腎小球濾過率＜60）患者組比非CKD患者組的發生率高。隨著血清白蛋白的降低、血清谷草轉氨酶水平升高、充血性心力衰竭會增加發生WRN的風險。但心房顫動會阻止WRN的進展。在隨后的隨訪中，WRN患者的血清肌酐比非WRN高。WRN組的病死率也比非WRN組高。
6 目前治療
在對實驗動物研究維生素K能否治療華法林引起的急性腎臟損傷的研究中，治療組給予華法林和維生素K，對照組單獨予以華法林和單獨予以維生素K[9]。實驗結果提示接受華法林的實驗動物凝血時間很快延長，然而接受維生素K的實驗動物卻無凝血時間的顯著延長。用維生素K可以阻止接受華法林的腎切除3周和8周的5/6腎臟切除小鼠引起的血清肌酐的升高。對照組中單獨接受華法林和單獨接受維生素K血清肌酐沒有明顯變化。聯合維生素K和華法林的治療組可以阻止紅細胞阻塞腎小管造成的急性腎臟損傷在5/6腎臟切除小鼠后3周和8周。維生素K不僅可以阻止WRN，還可以促進WRN的恢復，但是臨床未有此類相關研究報道。
7 預后
在1個9例患者的病例系列中，患者使用華法林同時出現不明原因的血尿和急性腎損傷，腎活體組織檢查發現潛在的腎臟疾病[1]。這一病例系列中WRN的預后很差：4例依賴透析，1例雖不必依賴透析但腎臟功能未恢復。2010年，1項對103例華法林治療的CKD患者研究發現，患WRN占37%，較非WRN組患者，WRN患者在CKD組生存率明顯低于非WRN組患者[21]。WRN組患者5年生存率比非WRN組患者低（58%和73%，P=0.001），WRN組1年生存率68.9%，非WRN組81.1%（P=0.049）。WRN患者在CKD組生存率明顯低于非WRN組（P=0.064）。過度抗凝可以促進大多數CKD患者腎功能的惡化，故華法林治療CKD患者需要特別小心，避免過度抗凝。
目前的研究表明：華法林相關的急性腎損傷的恢復常較差，WRN患者在CKD組生存率明顯低于非WRN組（P=0.064）。
8 結語
WRN是一種較常見的病種，直到現在才被認知，主要有以下原因引起：華法林并不是急性腎損傷發生的主要因素，且仍不足以讓人們認識到華法林會導致急性腎損傷的發生。其次，WRN病通常在華法林治療階段的早期出現，所以在任意指定時點間，接受華法林治療者出現急性WRN的比例相對較低，WRN可以增加病死率。因此，患者懷疑患有WRN在華法林治療患者中代表性較低再次，WRN的危險因素多種多樣，不易被識別[22]。最后，對于接受華法林治療的患者而言，進行腎臟病理活體組織檢查需慎重，因為這些患者往往具有出血高風險[23]。臨床研究證實，WRN發生在接受華法林治療且經歷過INR＞3.0的30%的CKD患者，同時這些患者的病死率增高。目前我們對華法林抗凝藥物引起的腎臟損傷發病機制及其治療等仍不得而知，在華法林治療期間密切監測INR及血肌酐值，以便早期診斷及及時治療。正確認知WRN的臨床特征及臨床使用，對及早的進行臨床干預和降低患者病死率有著重要意義。
WRN（WRN）是一種最近被認知的疾病。2009年美國俄亥俄州立大學Brodsky等[1]對9例接受華法林治療發生急性腎損傷的患者腎臟活體組織檢查時發現的。他們考慮到這種急性腎損傷可能是華法林治療的一種以前未知的并發癥，即WRN。目前國內對這種新的疾病的研究和報道較少，臨床工作者對此類疾病的認識不足，我們將國外對這類疾病的最新研究成果作一綜述，借此希望提高當前醫務工作者對WRN 的認識，為臨床有效的診斷和評估給予幫助。
1 華法林的藥理作用
華法林是香豆素類口服抗凝血藥，自從1950年應用于臨床以來，被廣泛的用于多種疾病的治療。它的化學結構為3-（α-苯基丙酮）-4-羥基香豆素。在試管內無抗凝血作用，即不參與體外抗凝血[2]，主要在肝臟微粒體內抑制維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，但作用發生緩慢，最大效應在3～5 d內產生。維生素K能促使維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的氨基末端谷氨酸羧基化轉變成γ-羧基谷氨酸，羧基化能夠促進維生素K依賴性凝血因子結合到磷脂表面，因此可以加速血液凝固γ-羧基化需要還原型維生素K（維生素KH2）的參與。雙香豆素通過抑制維生素K環氧化物還原酶的活性從而阻斷維生素KH2的生成，進而抑制維生素K依賴性凝血因子的γ-羧基化作用。此外，維生素K拮抗劑可以抑制抗凝蛋白C和S的羧基化。華法林幾乎完全通過肝臟代謝清除，主要通過腎臟排泄，很少進入膽汁，只有極少量華法林以原形從尿排出，因此腎功能不全的患者不必調整華法林的劑量。然而Limdi等[3]的一項研究提示，腎功能亦對華法林的抗凝效果產生影響，與輕中度慢性腎臟病（CKD），患者相比，腎功能嚴重受損患者所需的華法林劑量更小，更不易將國際標準化比值（INR）控制在理想范圍，時常發生過度抗凝（INR＞4），各類出血事件發生率更高。造成這一結果的原因，可能與腎功能受損情況下許多藥物的非腎清除途徑和經肝臟代謝藥物的生物利用度受到影響有關，而相關的動物實驗也證實了CKD 使肝臟細胞色素P450 的代謝下調。因此，CKD 疾病本身的病理生理特點為WRN的發生提供了一定基礎。在一項研究中，即便校正年齡、糖尿病、高血壓、心血管病等混雜因素的影響后，CKD 仍是WRN 的獨立影響因素[4]。事實上，不同環境因素、包括食物和藥物、基因都可以影響華法林的藥物動力學[5-6]，這就提示在不同國家和人種需要進行更多的研究。
2 動物模型建立
自從對WRN發現以來，由于對這種新發疾病知之甚少，迫切需要一種模型來闡述WRN的發生機制，阻止其病程進展及對癥治療。基于此，有研究發現5/6腎臟切除（即切除2/3左腎及整個右腎）的小鼠可以用來研究WRN的發病機制[4]。他們發現把過量的大隆（超級華法林）抗凝劑應用在5/6腎臟切除小鼠和對照組小鼠，可以增加5/6腎臟切除小鼠的血清肌酐，而且，5/6腎臟切除小鼠的形態學包括急性腎小管損傷，腎小球毛細血管袢斷裂及包曼囊內充滿紅細胞，腎小管內可見大量紅細胞管型。這些脫落的紅細胞管型可以堵塞腎小管引起急性腎損傷的發生，這與人群中腎臟活體組織檢查發現的類似。而且，在5/6腎臟切除小鼠模型，我們觀察到腎小球內皮細胞死亡增加。但是大隆WRN模型有其局限性，一方面，它可以快速延長凝血時間，這就阻止了更精確地評估出血和血清肌酐之間的量效關系。另一方面，大隆模型不能產生人類WRN中急性腎損傷時一個逐步進展的過程。隨后在5/6腎臟切除小鼠給予用華法林后發現，腎小球的包曼囊含有紅細胞，這與早起描述的用大隆處理5/6腎臟切除小鼠模型中發現的相似。這些研究都表明：5/6腎臟切除腎功能不全小鼠是一種合適的動物模型來研究WRN的發病機制。總之，5/6腎臟切除小鼠模型聯合過量抗凝劑可以作為一種有效的工具區研究WRN的發病機制[7]。
3 危險因素和保護因素
有研究發現有些藥物可以增加WRN的風險，主要是通過增加腎小球靜水壓，增加腎小球的通透性，或者增加出血[8]。如影響血壓藥物，血管緊張素轉化酶抑制劑、非二氫吡啶類鈣拮抗劑（CCB）、β受體阻滯劑、和利尿劑可以降低腎小球靜水壓，58%的WRN患者比非WRN患者（38%、25%，P=0.001）；二氫吡啶類CCB、鉀通道興奮劑（米諾地爾）等可以增加腎小球靜水壓；降血脂藥物，如他汀類藥物可降低腎小球毛細血管的通透性（降低蛋白尿），對WRN有保護作用。阿司匹林和非甾體類抗炎藥、肝素、氯吡格雷、噻氯匹定等可以影響凝血系統，阿司匹林的應用在WRN組比非WRN組明顯增高（35%、28%，P=0.001）[9]。而在凝血藥物中并未顯示肝素有增加WRN的風險，可能INR＞3.0的早期肝素已被停用有關。
在1項對1 297例測有血清肌酐在INR＞3.0后1周和INR＞3.0的前6個月的血清肌酐的患者進行回顧性分析，研究結果表明，充血性心力衰竭、低白蛋白、高血清谷草轉氨酶時可作為WRN的獨立危險因素[10]。這些危險因素增加WRN形成的風險的機制暫時不清楚，可能與華法林治療后的INR升高有關。盡管接近97%的華法林與血清蛋白結合，主要是白蛋白，但是還有剩下的3%的未結合蛋白，被代謝從體內排除，低血清白蛋白可以導致大量游離華法林，從而促進了抗凝。降低華法林在肝臟內的代謝（合并抗凝因子的形成），充血性心力衰竭是血容量的增加，引起稀釋性低白蛋白，可能促進WRN的發生[11-12]。但是心房顫動會保護其的進展。研究也表明華法林治療伴有心房顫動的老年CKD患者，不僅可以保護腎臟功能，還可以提高1年生存率[13]。在隨后的隨訪中，也發現WRN患者的血清肌酐比非WRN高。WRN組的病死率也比非WRN組的高[14]。
4 發病機制
在5/6腎臟切除小鼠中模型中，WRN引起的急性腎損傷的機制：腎小球毛細血管袢斷裂，導致紅細胞管制阻塞腎小管[1]。動脈粥樣硬化栓塞、腎間質性腎炎、華法林對腎小球系膜細胞增生的抑制作用等都可能參與WRN的發病。但仍存在其他可能導致急性腎臟損傷的機制。如，華法林可以作用維生素K依賴蛋白，尤其是Gla蛋白和生長抑制特異基因產物-6（Gas-6）。最早，這兩種蛋白被發現是參與血管防御和血管修復損傷，通過影響他們的羧化作用，這個過程依賴與維生素K，從而誘導血管的鈣化和組織壞死[12]。它還可以通過影響腎小球血流動力學，從而加重潛在的腎小球疾病。他們還發現過量抗凝劑導致腎臟內皮細胞和非內皮細胞來源的細胞凋亡的增加，尤其是在腎小球。因此，腎小球細胞凋亡也可能參與WRN的發病過程。華法林相關的內皮細胞損傷可能在增加人類WRN的病死率方面發揮著重要作用[15-16]。
另外，有研究在動物模型引起的急性腎損傷中提出：華法林可以降低凝血酶活性[9]。通過作用于血栓調節蛋白，血栓調節蛋白主要在上皮細胞表達，血栓蛋白酶激活蛋白C來調節抗凝。蛋白激活受體（PAR-1）是凝血酶另外一個主要受體，也是在上皮細胞表達。PAR-1是一種G蛋白偶聯受體，它參與調節上皮細胞功能，血管的滲透性，白細胞的轉移和粘附。在試管中研究提示PAR-1的激活可以改變上皮完整。凝血酶在維持腎小球濾過屏障功能發揮著重要作用，通過降低活性引起腎小球濾過屏障的異常[17-18]。另外，PAR-1抑制劑SCH79797可以導致肌酐的升高和血尿和腎小管管型沉積，這種結果和WRN和SCH79797引起的相似。降低PAR-1蛋白的表達在許多腎臟疾病中都可觀察到，比如新月體腎小球腎炎和血栓微血管病[19-20]。其他因素也可參與WRN的發病過程，包括動脈粥樣硬化栓塞、間質性腎炎和華法林直接損傷腎小球[21]。
目前研究表明：急性腎小管損傷、腎小球毛細血管袢斷裂，脫落紅細胞阻塞腎小管仍然是WRN的主要發病機制。盡管如此，華法林引起的這種腎臟損害的機制仍未完全明確，仍需要大量的研究。
5 研究進展
2009年9例接受華法林治療的CKD發生了未明原因的急性腎臟損傷[1]。對這9例患者的腎活檢中發現了這種急性腎臟損傷可能由華法林引起的。隨后，在1項以15 258例患者為觀察對象的研究中，發現其WRN的總發生率為20.5%，CKD患者WRN的發生率為33%，而非CKD患者WRN的發生率為16.5%[9]。發生WRN組比非WRN組患者的INR高[（4.44±2.46）、（4.15±2.15）U，P=0.000 9]。WRN組平均肌酐大于非WRN組[（2.75±1.65）、（1.17±0.71）mg/dL，P=0.000 1）。WRN發病后的3個月，WRN組的平均肌酐仍高于非WRN組[（1.80±1.24）、（1.13±0.67）mg/dL，P=0.000 1]。該研究表明WRN不僅可以發生在CKD患者，也可以發生在非CKD患者中。
2011年在5/6腎臟切除小鼠模型中研究表明：過度抗凝在5/6腎臟切除小鼠模型中，可以導致血清肌酐的增高，產生與人類WRN類似的形態學改變[9]。相反，過度抗凝在對照組動物中并沒有出現血清肌酐的改變，腎臟形態學的改變也不是很明顯。治療組和對照組在接受大隆或華法林治療前凝血酶原時間（PT）時間差異無統計學意義（P=0.816 2）。在對照組PT時間的延長與肌酐水平的的改變無聯系（P=0.395 4），但是5/6腎臟切除小鼠組，PT時間的延長與學清肌酐的改變明顯的聯系在一起（P=0.011）。用維生素K治療WRN可以阻止血清肌酐的升高，也可以改變腎臟的形態學。
此后，在對1 297例測有血清肌酐在INR＞3.0后1周和INR＞3.0的前6個月的血清肌酐的韓國患者進行回顧性分析時發現，WRN發生在19.3%過量應用華法林的患者[8]。在CKD（腎小球濾過率＜60）患者組比非CKD患者組的發生率高。隨著血清白蛋白的降低、血清谷草轉氨酶水平升高、充血性心力衰竭會增加發生WRN的風險。但心房顫動會阻止WRN的進展。在隨后的隨訪中，WRN患者的血清肌酐比非WRN高。WRN組的病死率也比非WRN組高。
6 目前治療
在對實驗動物研究維生素K能否治療華法林引起的急性腎臟損傷的研究中，治療組給予華法林和維生素K，對照組單獨予以華法林和單獨予以維生素K[9]。實驗結果提示接受華法林的實驗動物凝血時間很快延長，然而接受維生素K的實驗動物卻無凝血時間的顯著延長。用維生素K可以阻止接受華法林的腎切除3周和8周的5/6腎臟切除小鼠引起的血清肌酐的升高。對照組中單獨接受華法林和單獨接受維生素K血清肌酐沒有明顯變化。聯合維生素K和華法林的治療組可以阻止紅細胞阻塞腎小管造成的急性腎臟損傷在5/6腎臟切除小鼠后3周和8周。維生素K不僅可以阻止WRN，還可以促進WRN的恢復，但是臨床未有此類相關研究報道。
7 預后
在1個9例患者的病例系列中，患者使用華法林同時出現不明原因的血尿和急性腎損傷，腎活體組織檢查發現潛在的腎臟疾病[1]。這一病例系列中WRN的預后很差：4例依賴透析，1例雖不必依賴透析但腎臟功能未恢復。2010年，1項對103例華法林治療的CKD患者研究發現，患WRN占37%，較非WRN組患者，WRN患者在CKD組生存率明顯低于非WRN組患者[21]。WRN組患者5年生存率比非WRN組患者低（58%和73%，P=0.001），WRN組1年生存率68.9%，非WRN組81.1%（P=0.049）。WRN患者在CKD組生存率明顯低于非WRN組（P=0.064）。過度抗凝可以促進大多數CKD患者腎功能的惡化，故華法林治療CKD患者需要特別小心，避免過度抗凝。
目前的研究表明：華法林相關的急性腎損傷的恢復常較差，WRN患者在CKD組生存率明顯低于非WRN組（P=0.064）。
8 結語
WRN是一種較常見的病種，直到現在才被認知，主要有以下原因引起：華法林并不是急性腎損傷發生的主要因素，且仍不足以讓人們認識到華法林會導致急性腎損傷的發生。其次，WRN病通常在華法林治療階段的早期出現，所以在任意指定時點間，接受華法林治療者出現急性WRN的比例相對較低，WRN可以增加病死率。因此，患者懷疑患有WRN在華法林治療患者中代表性較低再次，WRN的危險因素多種多樣，不易被識別[22]。最后，對于接受華法林治療的患者而言，進行腎臟病理活體組織檢查需慎重，因為這些患者往往具有出血高風險[23]。臨床研究證實，WRN發生在接受華法林治療且經歷過INR＞3.0的30%的CKD患者，同時這些患者的病死率增高。目前我們對華法林抗凝藥物引起的腎臟損傷發病機制及其治療等仍不得而知，在華法林治療期間密切監測INR及血肌酐值，以便早期診斷及及時治療。正確認知WRN的臨床特征及臨床使用，對及早的進行臨床干預和降低患者病死率有著重要意義。