不同的靜息態功能磁共振成像數據分析法各有其特點。多學科交叉、多模態（包括腦結構）的縱向MRI研究，有助進一步闡明抑郁癥的發病機制，為臨床診斷、療效評估和預后預測提供客觀的影像學標記，為更有效抗抑郁藥物的開發提供功能影像學依據。現對不同臨床類型成年抑郁癥的靜息態腦功能磁共振成像研究進展及早期療效的預測標記作一綜述。
引用本文： 王秀麗, 黃曉琦, 龔啟勇. 抑郁癥靜息態腦功能磁共振成像研究進展. 華西醫學, 2015, 30(4): 773-778. doi: 10.7507/1002-0179.20150221 復制
抑郁癥是一種高致殘率、高自殺率、高復發率的常見精神疾病，導致患者生活質量和社會功能嚴重受損，死亡率增加。目前抑郁癥的診斷確定、療效評估及預后判斷主要基于臨床癥狀。近年來，隨著腦影像技術的飛速發展，功能磁共振成像（fMRI）已廣泛應用于神經精神疾病發病機制、治療效果及預后評估等方面的研究。其中，任務態fMRI研究因對任務設計的要求較高，需要受試者完全配合以準確完成受試任務，造成部分試驗結果難以被重復而難以在臨床開展。而靜息態fMRI（rfMRI）能夠無創地研究基線狀態腦功能和自發神經元活動，無需患者主動參與，操作簡便，在臨床研究中具有不可比擬的優點。rfMRI的研究內容包括局部腦區功能、腦區間聯系、多個腦區組成的網絡功能，進而推及全腦。rfMRI能夠反映全腦的功能變化，更好地體現抑郁癥本身的腦功能變化特點，已用于抑郁癥的發病機制、臨床診斷、療效評估、預后預測等方面的研究，有望為更有效抗抑郁藥物的開發提供客觀的功能影像學依據。抑郁癥的前額葉皮質（PFC）、邊緣皮質（如扣帶回、海馬回）、杏仁核、紋狀體、小腦等皮質及皮質下結構發生形態學改變，這些腦區是fMRI研究的感興趣區。現簡述rfMRI數據處理方法，對不同臨床類型成年抑郁癥rfMRI研究進展、抗抑郁治療療效的早期預測及今后的研究方向綜述如下。
1 rfMRI數據分析方法
rfMRI數據的處理方法主要有：① 局部一致性（ReHo）：需計算肯德爾和諧系數（KCC），即KCC-ReHo，反映腦區內體素間時間序列的一致性，能反映全腦的功能狀態，但不能具體地表示每個腦區的活動狀態。當時間序列有時間滯后時，KCC的時間序列值降低。連貫性（coherence）的特征之一是對時間序列的相位改變不敏感，更適于腦區間的相位差變化較大時，即Cohe-ReHo對不同條件和不同組間的同步活動差異更敏感[1]。② 低頻振幅：計算0.010～0.080 Hz全部頻率點上振幅的平均值，反映體素自發同步活動的強弱，在一定程度上反映各相關腦區間的相互作用和神經網絡連接。③ 相關分析和偏相關分析：即功能連接法，測量空間上分離的腦區間的統計依賴關系，反映腦區間是否存在功能連接關系以及連接關系的強弱，但功能連接異常時，不能確定異常的具體腦區。④ 動態因果模型、結構方程模型、Granger方法和貝葉斯網絡：即研究有效連接的模型，反映一個腦區如何對另一個腦區進行作用，度量腦區間的信息傳遞模式，具有非線性的動態的特點，可對大腦的動態功能變化進行真實模擬。⑤ 獨立成分分析（ICA）：一種完全數據驅動的信號處理方法，能得到網絡的空間分布，不能度量腦區間的連接強度。⑥ 圖論分析法：構建“小世界”數學模型，能定量描述腦網絡局部分離和全局整合的程度。也有上述方法聯合的分析法，如ICA聯合相關分析，發揮優勢互補作用，可提供更豐富的影像學信息。
2 不同臨床類型抑郁癥腦rfMRI研究
2.1 首發抑郁癥
首發未治療抑郁癥患者的rfMRI研究，減少了混雜因素對研究結果的干擾，有助于發現疾病早期，特別是疾病特定的異常影像學標志。研究發現，首發未治療抑郁癥患者左丘腦、左顳葉、左小腦后葉及兩側枕葉[2]、左腦島、左中央前回、左額中回、左豆狀核、左中央后回和左顳上回的ReHo值低于對照組，左額下回、兩側頂下小葉和左小腦后葉的ReHo值高于對照組，患者及其一級親屬左小腦和右腦島的ReHo值低于對照組[3-4]；首發未治療晚發抑郁癥患者左尾狀核、左額上回、左背外側PFC、右額中回、右前扣帶回、右角回、兩側內側PFC和右楔前葉的Cohe-ReHo顯著低于對照組，左小腦后葉、左顳上回、兩側輔助運動區和右中央后回的Cohe-ReHo顯著高于對照組[5-6]，患者兩側眶額皮質的低頻振幅降低，左杏仁核與左眶額皮質間反相關活動增強[7]，其杏仁核陽性網絡中的左杏仁核與右額中回和左額上回、右杏仁核與右枕中回間的功能連接降低，杏仁核陰性網絡中杏仁核與右中央后回間的功能連接增高[6]。表明非任務狀態下抑郁癥患者多個腦區存在持續的自發神經活動異常，在抑郁癥發病機制中有重要作用。上述絕大多數腦區涉及前額葉-杏仁核-蒼白球紋狀體-丘腦情緒調節環路（MRC），該環路參與心境、認知和行為的調節，可能是抑郁癥發病機制的促發因素。
此外，抑郁癥早期的邊緣-皮質網絡，主要是顳葉-邊緣環路，及中央后回和小腦等腦區的神經活動存在異常，也為抑郁癥的邊緣-皮質網絡異常假說提供了依據，但不能確定這些異常活動是其狀態標志還是特質標志[8]。與對照組比較，首發未治療抑郁癥組兩側額中回、右頂下小葉和右小腦與海馬感興趣區間呈負性功能連接受損，即左海馬感興趣區與兩側額中回間無負連接，右海馬感興趣區與右頂下葉皮質和小腦間負連接降低，其PFC和頂葉皮質的功能連接強度與病程呈負相關，而對照組海馬感興趣區與雙側邊緣系統、皮質下腦區、顳葉、內側和下側PFC呈正連接，與雙側PFC、頂葉、枕葉皮質和小腦呈負連接，提示海馬與皮質腦區間功能連接異常可能也是抑郁癥發病機制的基礎[9]。研究還發現，首發未治療抑郁癥患者楔前葉/后扣帶皮質（PCC）與雙側尾狀核間功能連接顯著低于對照組，未發現連接增高的腦區，已知這些腦區參與動機過程和獎賞加工[10]，患者的固有結構[包括任務正激活網絡（TPN）和任務負激活網絡（TNN）]包括更廣泛的腦區，其功能連接的改變均與增加的腦區組成相關，TPN與TNN間反相關性增高，TPN內連接增加的腦區主要是參與注意和適應控制的兩側外側PFC和頂下葉，TNN內的連接增加主要在PCC和內測眶額皮質，這些腦區參與情景記憶、自我反省和情緒調節，且外側PFC相關的功能連接強度與抑郁發作的病程和嚴重度相關[11]，提示默認模式網絡（DMN）與尾狀核連接缺陷可能是抑郁癥早期表現之一，固有結構異常可能是抑郁癥突出而長期的負性情緒信息加工偏倚的基礎[10-11]。采用ICA法發現，首發未治療青年抑郁癥患者組的思維反芻和自傳體記憶過度概化水平（OGM）更高，前內側皮質腦區[特別是內側PFC和前扣帶皮質（ACC）]功能連接增高且與反芻分呈正相關，而后內側皮質腦區（特別是PCC/楔前葉）的功能連接降低并與OGM分呈負相關，表明患者DMN的前后內側皮質間功能連接分離，DMN在抑郁癥發病機制中有重要作用，DMN活動異常可能是抑郁癥的一個特質標志[12]。圖論分析法發現，首發未治療抑郁癥患者多個腦區間的功能關聯增強，但偏離了正常的“小世界”組織方式，偏向一種隨機網絡的連接，表現為尾狀核及海馬、內側額葉和內側頂葉等DMN腦區的活動增強，而枕葉、額葉（眶部）和顳葉腦區的活動減弱，左海馬和左尾狀核活動增強與疾病病程和嚴重度相關，這為抑郁癥患者腦內功能通路的異常提供了研究證據，提示抑郁癥與腦功能網絡拓撲組織異常有關[13]。
2.2 復發抑郁癥
抑郁癥是一種高復發性疾病，隨發作次數增加，可導致病程遷延，療效不佳，造成患者大腦持久損害。抑郁癥患者在左中央后回、左扣帶回、左背側前扣帶回、左豆狀核、左海馬旁回、右中央前回、右眶額皮質、右梭狀回、右腹側前扣帶回、右后扣帶回、右腦島和兩側中央前回的ReHo值低于對照組，左枕中葉、右頂下小葉和右楔前葉的ReHo值增高[14]，患者漢密爾頓抑郁量表（HRSD）的焦慮癥狀群分與右腦島、認知紊亂分與右眶額皮質和左背側前扣帶回、遲滯分與右后扣帶回和右腦島、睡眠障礙分與左背側前扣帶回、無望分與右腹側前扣帶回和右腦島的ReHo值分別呈正相關，表明抑郁癥患者存在廣泛的靜息態腦功能活動異常，某些癥狀群與特定的異常腦活動模式相關[15]。一項Meta分析顯示，重型抑郁癥患者的腹內側PFC（vmPFC）、左腹側紋狀體和左丘腦的自發活動增加，左中央后回、左梭狀回、左腦島自發活動降低[16]，提示vmPFC作為自主活動過程的關鍵腦區，可能是提高自我功能障礙疾病靜息態診斷效度的一個靶點。未治療抑郁癥患者前扣帶膝前區與包括杏仁體、紋狀體和內測丘腦的邊緣腦區間的基線靜息態功能連接低于對照組，表明患者前扣帶回皮質對構成MRC的皮質下杏仁核、紋狀體和丘腦的調控功能減弱[17]，推測自上而下的皮質對邊緣系統的失調控可能是導致抑郁癥的原因之一[18]。停藥至少4周、當前抑郁發作的復發性抑郁癥組的認知控制網絡、DMN和情感網絡分別與兩側背內側PFC區（即被稱為背側聯絡核的腦區）呈高功能連接，該腦區與大部分上述網絡均有顯著的抑郁相關的連接增高。這一發現，提示背側聯絡核在抑郁癥狀中有重要作用，降低增高的背側聯絡核功能連接可能是抗抑郁治療的一個靶點[19]。
近期研究發現，老年抑郁癥患者的小腦-大腦間功能連接有改變，小腦-vmPFC的功能連接與其認知功能相關，小腦-PCC連接與其情緒加工相關[20]，當前抑郁發作未用藥的成年復發性抑郁患者的小腦與固有網絡的功能連接顯著改變，即小腦與顳極和左中額葉皮質間連接顯著增強，小腦與DMN（主要包括vmPFC和PCC/楔前葉）和執行控制網絡（主要有額上回和眶額皮質）腦區間的連接顯著減弱，而兩側小腦小葉與右額上回的功能連接與HRSD評分負相關，提示小腦功能異常在抑郁癥的病理生理學模型中可能也有重要作用[21]。小腦與情緒調節相關[22-23]，但小腦參與情緒調節的機制尚不清楚，可能是小腦與杏仁核、海馬和隔核等邊緣腦區相連接，與含有5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺等情緒調節神經遞質的腦干區域相互連接[24]。基于多元模式分析對研究當時未治療抑郁癥患者的研究發現，全腦靜息態MRI鑒別病例組與對照組的正確率和靈敏度較高，鑒別效能較高的多數功能連接腦區位于DMN、情感網絡、視皮質腦區和小腦之內或之間，鑒別效能更高的杏仁核、ACC、海馬和海馬旁回在抑郁癥的發病機制中有重要作用，疾病相關的靜息態網絡改變可能部分導致抑郁癥情緒和認知障礙的復雜性，全腦靜息態功能連接可能為抑郁癥的臨床診斷提供有效的生物標志[25]。多元Granger因果關系分析法發現，未治療抑郁癥患者內側PFC與腹ACC相互興奮、海馬與背外側PFC相互抑制的關系，表明背側皮質的邊緣抑制在抑郁癥皮質-邊緣關聯中有重要作用，推測抑郁癥的皮質-邊緣抑制模型是雙關性的，涉及邊緣和旁邊緣活動控制皮質活動的機制，可能是由于皮質對邊緣抑制的減弱和邊緣對皮質抑制的增強，或是二者的共同作用[26]。
2.3 難治性抑郁癥（TRD）
各種抗抑郁治療方法的發展已取得快速進步，但仍有約1/3的抑郁癥患者對抗抑郁治療無效[27]，而成為TRD。研究發現，TRD組和非難治性抑郁癥（NDD）組較對照組的顳葉-邊緣結構呈高ReHo，額葉、頂葉、后梭狀皮質和尾狀核等廣泛腦區呈低ReHo，TRD組ReHo改變的腦區較NDD組更多，一些團簇局部ReHo的改變與抑郁癥嚴重度中度相關[28]，TRD組較對照組的左腦島、顳上回、額下回、舌回和小腦前葉ReHo較低，左顳上回、小腦后葉、小腦前葉、右小腦扁桃體和雙側梭狀回的ReHo增高，任一腦區ReHo值與患者年齡、受教育年限、病程和HRSD總分和癥狀因子分無相關[29]。近期研究發現，TRD組、6周抗抑郁劑治療的首發治療有效（TSD）組（基線MRI）和對照組間在雙側額上回、雙側小腦、左顳下回、左枕葉皮質和雙側梭狀回的Cohe-ReHo存在廣泛差異，TRD組較對照組的雙側額上回和左小腦Cohe-ReHo值較低，較TSD組的雙側小腦Cohe-ReHo較低，左梭狀回Cohe-ReHo值較高，TSD組較對照組雙側額上回Cohe-ReHo低，而抑郁癥組病程與左梭狀回Cohe-ReHo值呈負相關，小腦Cohe-ReHo值鑒別TRD與TSD的靈敏度和特異度分別達到83%和86%，表明TRD與TSD神經活動異常的腦區大部分相同，但小腦低Cohe-ReHo值可能是鑒別二者靈敏度和特異度較高的標志[30]。研究還發現，TRD組、首發治療有效組（治療前MRI）和對照組間在小腦、視覺認知環路（顳中回、枕中回/枕下回和梭狀回）、憎恨環路（殼核）、默認環路[ACC和額內側回]和風險/行動環路（額下回）的低頻振幅值有廣泛差異，TRD組與TSD組大腦環路的不同主要在小腦、視覺認知環路和默認環路[31-32]，小腦-DMN連接降低可能構成區分兩類抑郁癥亞型的標記[32]。也有研究發現，TRD組的腦功能連接異常主要與丘腦-皮質環路有關，NDD者腦功能連接的顯著異常主要與邊緣-紋狀體-蒼白球-丘腦環路相關[33]。表明TRD環路異常可能部分不同于TSD，二者因不同神經環路的異常而表現不同部位的腦功能連接異常，TRD的發病機制可能源于多個腦區的神經活動異常，為探索抑郁癥治療的神經機制提供了依據。
2.4 緩解期抑郁癥
緩解期抑郁癥患者臨床癥狀完全或基本消除，但部分抑郁癥患者在緩解期無法達到其病前的社會功能，甚至極少部分患者呈慢性衰退的趨勢。對臨床治愈的首發老年抑郁癥的研究發現，患者較對照組在右額上回、兩側殼核和左中央后回的ReHo增高，兩側額上回、左額中回、右顳上回和顳中回、右梭狀回、兩側楔前葉和右中央后回的ReHo降低，其右殼核、左額上回的ReHo值與執行功能顯著呈負相關，表明緩解期抑郁癥患者靜息態腦活動仍存在異常[34]。緩解期女性抑郁癥患者殼核的低頻振幅增高，可能構成一個潛在的抑郁癥易感的特質相關的標記[35]。而癥狀緩解或部分緩解的老年抑郁障礙者左鉤狀束各向異性分數（FA）值與左腹外側PFC和左杏仁核間功能連接、左腹外側PFC和左側海馬間功能連接呈正相關，左鉤狀束FA值與左腹內側PFC-杏仁核間功能連接呈顯著負相關，支持了靜息態腦功能連接反映腦結構完整性的觀點[36]。臨床治愈的晚發抑郁癥患者的尾狀核頭部與額葉腦區間功能連接區較對照組廣泛，患者額葉（中央前回、額中回和旁中央小葉）、丘腦和腦島、邊緣葉（扣帶）、頂葉（中央后回、楔前葉、頂下小葉和緣上回）和顳葉（顳上回）的功能連接顯著增高，對照組無連接增高的腦區，兩組右尾狀核頭部與許多腦區的功能連接顯著多于左側，左尾狀核頭部在任一腦區的連接均未超過右側[37]。多模態MRI比較康復期晚發抑郁癥患者與對照組的大腦灰質、白質和靜息態網絡的研究發現，晚發抑郁癥的白質完整性顯著降低，灰質體積和功能連接無明顯組間差異，支持灰質和功能連接無改變情況下，額葉-皮質下和邊緣網絡白質異常在晚發抑郁癥中發揮關鍵作用的假說[38]。采用ICA法，發現至少已接受2周抗抑郁藥物治療、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分最低的中年抑郁癥患者的膝下扣帶回和丘腦與DMN間的功能連接顯著高于對照組，當前抑郁發作的持續時間與膝下扣帶回的功能連接呈正相關，從而跨模態地驗證了正電子發射斷層掃描（PET）研究所發現的抑郁癥患者膝下扣帶回和丘腦活動增高的發現，支持抑郁癥的膝下扣帶回作為邊緣系統和旁邊緣系統神經網絡的一個功能失調結點的假說[14]。
3 抗抑郁治療后抑郁癥腦rfMRI變化
目前抗抑郁治療后，抑郁癥rfMRI研究相對較少，研究結論尚不一致。研究表明抗抑郁藥物可使患者的腦功能與健康對照組更相似[39-41]。首發未治療抑郁癥合并驚恐障礙者右額上回皮質的ReHo低于對照組，經6周度洛西汀治療臨床緩解者在右額上回皮質和右內側額葉皮質的ReHo較治療前增高，右顳上回皮質的ReHo較治療前降低，ReHo值變化與抑郁癥狀和驚恐癥狀的改善輕度相關，表明DMN內不同調節過程可能與抗抑郁藥物治療后患者的臨床治愈相關[42]。舍曲林治療6周后抑郁癥患者ACC與邊緣腦區間的連接顯著增強，對照組連接下降[39, 43]，高頻經顱磁刺激治療有效的TRD患者表現為膝下ACC（sACC）與左上內側PFC功能連接的顯著反相關性[44]，表明抑郁癥的皮質-邊緣腦區間的功能連接異常[45]，抗抑郁藥物治療可以增強前扣帶回的調控作用[39, 43]，增強皮質-邊緣連接及皮質對異常邊緣激活的調節作用[39, 43, 46-47]，抑郁癥狀的緩解與皮質調控功能的增強相關，支持抗抑郁藥物治療可以恢復皮質-邊緣心境調節環路的整合，恢復皮質-心境-調節和皮質-心境-產生腦區間的同步化作用的假說[39, 45]。當前發作（單發或復發）老年抑郁癥患者經帕羅西汀有效治療后，其DMN的sACC-PCC降低的功能連接有改善，但仍持續低于對照組，提示抗抑郁治療后sACC-PCC間持續的低功能連接可能是老年抑郁癥的一個特征，這可能與腦結構改變有關，與之前報告的研究結果[48]不同，可能由于數據采集和分析方法，特別是患者組年齡分布不同[49]。也有研究報道，服用抗抑郁藥物后健康志愿者的額葉腦區與杏仁核間連接降低[50]，持續抗抑郁劑治療無效的嚴重抑郁癥患者行電休克治療后，其左背外側PFC區及周圍腦區（BA44，45，46）間總的平均功能連接顯著降低，抑郁癥狀顯著改善，證明了抑郁癥的“超連接假說”，支持了腦功能連接增加可能構成心境障礙的生物學標志和潛在治療靶點的提議[51]。
4 早期療效預測
初期抗抑郁藥物治療中，抑郁癥患者康復的機會不到30%[52]，治療前或治療早期對療效的預測有助于促進患者康復。研究發現治療前腦局部活動（生物學標志）和早期抑郁癥狀改善（臨床學標志）可作為療效的預測指標[53]。近期的Meta分析顯示，治療前ACC喙部（rACC）活動增高是預測之后更好的抗抑郁治療效果的可靠標志，在抑郁癥的不同功能成像方式（如腦電圖、腦磁圖、PET、單光子發射斷層掃描、fMRI），及除電休克治療外的不同抗抑郁治療方法（抗抑郁藥物、經顱此刺激、睡眠剝奪）的研究中，上述結果穩定且可重復[54]。治療前眶額皮質連接水平增高也可預測抗抑郁藥物治療的積極療效[55]。大量研究表明，抑郁癥最終治療有效與治療最初2周抑郁癥狀的早期改善強相關[56-61]；反之，抗抑郁藥物治療早期癥狀無改善與治療8周時的不良結局相關[58, 62]。盡管治療前rACC或內側眶額皮質的活動與更高的臨床有效可能性相關，但rACC活動對8周治療后臨床結局的作用取決于患者2周時的抑郁癥狀改善，早期癥狀改善穩定的治療組的基線rACC活動與8周治療的HAMD減分率幾乎無關，早期幾乎無癥狀改善者上述變量間顯著相關[48]。探討治療前rACC或內側眶額皮質的活動與早期癥狀改善是否相關聯或獨立于癥狀改善，有助于確定這些預測指標應用于臨床實踐的可能性。
5 總結與展望
當前抑郁癥的rfMRI研究取得了一定進展，現總結如下：① 靜息態下抑郁癥局部腦區、腦區間、不同網絡內或網絡間的功能活動異常，主要表現為MRC、DMN及小腦等腦區和腦網絡的功能活動異常。非任務狀態下，抑郁癥患者腦功能存在廣泛異常，這些功能異常腦區主要位于額葉、顳葉、扣帶回、邊緣葉、基底核區域及小腦，表明抑郁癥是一種累及多腦區、多系統的精神障礙，支持抑郁癥神經病理環路，即皮質-邊緣-紋狀體-蒼白球-丘腦情緒調節環路（即皮質-邊緣神經環路）的假說[63]。較一致的證據表明ACC膝下區在該環路中發揮著核心作用[51-52]，即調節杏仁核的活動，防止過度的情緒反應和應激反應[64-66]，而杏仁核是MRC的重要腦區之一，在抑郁癥的病理機制中有重要作用[67]。抑郁癥早期即有廣泛的局部腦功能和多個腦網絡功能異常，DMN活動異常在發病機制中有重要作用，可能是其特質標志之一[9]，小腦功能活動異常在抑郁癥病理生理學模型中也有重要作用[19]。② 抗抑郁治療后腦功能活動發生變化，某些指標可能有助于抗抑郁治療效果的早期預測。治療前腦局部活動和早期癥狀改善可能預測抗抑郁治療的有效性，但需深入探討腦功能活動與早期癥狀改善間相關或獨立于癥狀改善的關系，及抗抑郁治療效果與預后評估的可靠影像學標志。③ 抑郁癥某些腦區的功能異常與其臨床癥狀和認知功能相關。抑郁癥的病程、病情嚴重度（HRSD評分）、某些癥狀群和認知功能等與特定的異常腦活動模式相關。
鑒于此，抑郁癥靜息態時腦功能活動異常的研究結果不盡一致，受樣本量、患者自身狀況、疾病本身特點、治療狀態、影像數據采集和分析方法等多種因素影響。已有的研究以基線rfMRI與對照組的比較，基線特定腦區功能活動預測預后為主，而縱向研究，特別是抗抑郁治療后縱向rfMRI隨訪研究較少，縱向腦功能動態變化的研究不夠深入。此外，正如Morcom等[68]指出，人腦靜息態或基線狀態難以解釋，在沒有特定任務的情況下，不同受試者會思考不同的問題，甚至睡著，可能使腦功能活動出現廣泛變異。因此，今后研究中需擴大樣本量，依抑郁癥的不同亞型、起病時間或癥狀群，結合遺傳學、神經生理學等，進一步進行多學科交叉、多模態（包括腦結構）的縱向MRI研究，以助于闡明抑郁癥的發病機制，為臨床診斷、療效評估和預后預測提供客觀的影像學標志，為更有效抗抑郁藥物的開發提供功能影像學依據。
抑郁癥是一種高致殘率、高自殺率、高復發率的常見精神疾病，導致患者生活質量和社會功能嚴重受損，死亡率增加。目前抑郁癥的診斷確定、療效評估及預后判斷主要基于臨床癥狀。近年來，隨著腦影像技術的飛速發展，功能磁共振成像（fMRI）已廣泛應用于神經精神疾病發病機制、治療效果及預后評估等方面的研究。其中，任務態fMRI研究因對任務設計的要求較高，需要受試者完全配合以準確完成受試任務，造成部分試驗結果難以被重復而難以在臨床開展。而靜息態fMRI（rfMRI）能夠無創地研究基線狀態腦功能和自發神經元活動，無需患者主動參與，操作簡便，在臨床研究中具有不可比擬的優點。rfMRI的研究內容包括局部腦區功能、腦區間聯系、多個腦區組成的網絡功能，進而推及全腦。rfMRI能夠反映全腦的功能變化，更好地體現抑郁癥本身的腦功能變化特點，已用于抑郁癥的發病機制、臨床診斷、療效評估、預后預測等方面的研究，有望為更有效抗抑郁藥物的開發提供客觀的功能影像學依據。抑郁癥的前額葉皮質（PFC）、邊緣皮質（如扣帶回、海馬回）、杏仁核、紋狀體、小腦等皮質及皮質下結構發生形態學改變，這些腦區是fMRI研究的感興趣區。現簡述rfMRI數據處理方法，對不同臨床類型成年抑郁癥rfMRI研究進展、抗抑郁治療療效的早期預測及今后的研究方向綜述如下。
1 rfMRI數據分析方法
rfMRI數據的處理方法主要有：① 局部一致性（ReHo）：需計算肯德爾和諧系數（KCC），即KCC-ReHo，反映腦區內體素間時間序列的一致性，能反映全腦的功能狀態，但不能具體地表示每個腦區的活動狀態。當時間序列有時間滯后時，KCC的時間序列值降低。連貫性（coherence）的特征之一是對時間序列的相位改變不敏感，更適于腦區間的相位差變化較大時，即Cohe-ReHo對不同條件和不同組間的同步活動差異更敏感[1]。② 低頻振幅：計算0.010～0.080 Hz全部頻率點上振幅的平均值，反映體素自發同步活動的強弱，在一定程度上反映各相關腦區間的相互作用和神經網絡連接。③ 相關分析和偏相關分析：即功能連接法，測量空間上分離的腦區間的統計依賴關系，反映腦區間是否存在功能連接關系以及連接關系的強弱，但功能連接異常時，不能確定異常的具體腦區。④ 動態因果模型、結構方程模型、Granger方法和貝葉斯網絡：即研究有效連接的模型，反映一個腦區如何對另一個腦區進行作用，度量腦區間的信息傳遞模式，具有非線性的動態的特點，可對大腦的動態功能變化進行真實模擬。⑤ 獨立成分分析（ICA）：一種完全數據驅動的信號處理方法，能得到網絡的空間分布，不能度量腦區間的連接強度。⑥ 圖論分析法：構建“小世界”數學模型，能定量描述腦網絡局部分離和全局整合的程度。也有上述方法聯合的分析法，如ICA聯合相關分析，發揮優勢互補作用，可提供更豐富的影像學信息。
2 不同臨床類型抑郁癥腦rfMRI研究
2.1 首發抑郁癥
首發未治療抑郁癥患者的rfMRI研究，減少了混雜因素對研究結果的干擾，有助于發現疾病早期，特別是疾病特定的異常影像學標志。研究發現，首發未治療抑郁癥患者左丘腦、左顳葉、左小腦后葉及兩側枕葉[2]、左腦島、左中央前回、左額中回、左豆狀核、左中央后回和左顳上回的ReHo值低于對照組，左額下回、兩側頂下小葉和左小腦后葉的ReHo值高于對照組，患者及其一級親屬左小腦和右腦島的ReHo值低于對照組[3-4]；首發未治療晚發抑郁癥患者左尾狀核、左額上回、左背外側PFC、右額中回、右前扣帶回、右角回、兩側內側PFC和右楔前葉的Cohe-ReHo顯著低于對照組，左小腦后葉、左顳上回、兩側輔助運動區和右中央后回的Cohe-ReHo顯著高于對照組[5-6]，患者兩側眶額皮質的低頻振幅降低，左杏仁核與左眶額皮質間反相關活動增強[7]，其杏仁核陽性網絡中的左杏仁核與右額中回和左額上回、右杏仁核與右枕中回間的功能連接降低，杏仁核陰性網絡中杏仁核與右中央后回間的功能連接增高[6]。表明非任務狀態下抑郁癥患者多個腦區存在持續的自發神經活動異常，在抑郁癥發病機制中有重要作用。上述絕大多數腦區涉及前額葉-杏仁核-蒼白球紋狀體-丘腦情緒調節環路（MRC），該環路參與心境、認知和行為的調節，可能是抑郁癥發病機制的促發因素。
此外，抑郁癥早期的邊緣-皮質網絡，主要是顳葉-邊緣環路，及中央后回和小腦等腦區的神經活動存在異常，也為抑郁癥的邊緣-皮質網絡異常假說提供了依據，但不能確定這些異常活動是其狀態標志還是特質標志[8]。與對照組比較，首發未治療抑郁癥組兩側額中回、右頂下小葉和右小腦與海馬感興趣區間呈負性功能連接受損，即左海馬感興趣區與兩側額中回間無負連接，右海馬感興趣區與右頂下葉皮質和小腦間負連接降低，其PFC和頂葉皮質的功能連接強度與病程呈負相關，而對照組海馬感興趣區與雙側邊緣系統、皮質下腦區、顳葉、內側和下側PFC呈正連接，與雙側PFC、頂葉、枕葉皮質和小腦呈負連接，提示海馬與皮質腦區間功能連接異常可能也是抑郁癥發病機制的基礎[9]。研究還發現，首發未治療抑郁癥患者楔前葉/后扣帶皮質（PCC）與雙側尾狀核間功能連接顯著低于對照組，未發現連接增高的腦區，已知這些腦區參與動機過程和獎賞加工[10]，患者的固有結構[包括任務正激活網絡（TPN）和任務負激活網絡（TNN）]包括更廣泛的腦區，其功能連接的改變均與增加的腦區組成相關，TPN與TNN間反相關性增高，TPN內連接增加的腦區主要是參與注意和適應控制的兩側外側PFC和頂下葉，TNN內的連接增加主要在PCC和內測眶額皮質，這些腦區參與情景記憶、自我反省和情緒調節，且外側PFC相關的功能連接強度與抑郁發作的病程和嚴重度相關[11]，提示默認模式網絡（DMN）與尾狀核連接缺陷可能是抑郁癥早期表現之一，固有結構異常可能是抑郁癥突出而長期的負性情緒信息加工偏倚的基礎[10-11]。采用ICA法發現，首發未治療青年抑郁癥患者組的思維反芻和自傳體記憶過度概化水平（OGM）更高，前內側皮質腦區[特別是內側PFC和前扣帶皮質（ACC）]功能連接增高且與反芻分呈正相關，而后內側皮質腦區（特別是PCC/楔前葉）的功能連接降低并與OGM分呈負相關，表明患者DMN的前后內側皮質間功能連接分離，DMN在抑郁癥發病機制中有重要作用，DMN活動異常可能是抑郁癥的一個特質標志[12]。圖論分析法發現，首發未治療抑郁癥患者多個腦區間的功能關聯增強，但偏離了正常的“小世界”組織方式，偏向一種隨機網絡的連接，表現為尾狀核及海馬、內側額葉和內側頂葉等DMN腦區的活動增強，而枕葉、額葉（眶部）和顳葉腦區的活動減弱，左海馬和左尾狀核活動增強與疾病病程和嚴重度相關，這為抑郁癥患者腦內功能通路的異常提供了研究證據，提示抑郁癥與腦功能網絡拓撲組織異常有關[13]。
2.2 復發抑郁癥
抑郁癥是一種高復發性疾病，隨發作次數增加，可導致病程遷延，療效不佳，造成患者大腦持久損害。抑郁癥患者在左中央后回、左扣帶回、左背側前扣帶回、左豆狀核、左海馬旁回、右中央前回、右眶額皮質、右梭狀回、右腹側前扣帶回、右后扣帶回、右腦島和兩側中央前回的ReHo值低于對照組，左枕中葉、右頂下小葉和右楔前葉的ReHo值增高[14]，患者漢密爾頓抑郁量表（HRSD）的焦慮癥狀群分與右腦島、認知紊亂分與右眶額皮質和左背側前扣帶回、遲滯分與右后扣帶回和右腦島、睡眠障礙分與左背側前扣帶回、無望分與右腹側前扣帶回和右腦島的ReHo值分別呈正相關，表明抑郁癥患者存在廣泛的靜息態腦功能活動異常，某些癥狀群與特定的異常腦活動模式相關[15]。一項Meta分析顯示，重型抑郁癥患者的腹內側PFC（vmPFC）、左腹側紋狀體和左丘腦的自發活動增加，左中央后回、左梭狀回、左腦島自發活動降低[16]，提示vmPFC作為自主活動過程的關鍵腦區，可能是提高自我功能障礙疾病靜息態診斷效度的一個靶點。未治療抑郁癥患者前扣帶膝前區與包括杏仁體、紋狀體和內測丘腦的邊緣腦區間的基線靜息態功能連接低于對照組，表明患者前扣帶回皮質對構成MRC的皮質下杏仁核、紋狀體和丘腦的調控功能減弱[17]，推測自上而下的皮質對邊緣系統的失調控可能是導致抑郁癥的原因之一[18]。停藥至少4周、當前抑郁發作的復發性抑郁癥組的認知控制網絡、DMN和情感網絡分別與兩側背內側PFC區（即被稱為背側聯絡核的腦區）呈高功能連接，該腦區與大部分上述網絡均有顯著的抑郁相關的連接增高。這一發現，提示背側聯絡核在抑郁癥狀中有重要作用，降低增高的背側聯絡核功能連接可能是抗抑郁治療的一個靶點[19]。
近期研究發現，老年抑郁癥患者的小腦-大腦間功能連接有改變，小腦-vmPFC的功能連接與其認知功能相關，小腦-PCC連接與其情緒加工相關[20]，當前抑郁發作未用藥的成年復發性抑郁患者的小腦與固有網絡的功能連接顯著改變，即小腦與顳極和左中額葉皮質間連接顯著增強，小腦與DMN（主要包括vmPFC和PCC/楔前葉）和執行控制網絡（主要有額上回和眶額皮質）腦區間的連接顯著減弱，而兩側小腦小葉與右額上回的功能連接與HRSD評分負相關，提示小腦功能異常在抑郁癥的病理生理學模型中可能也有重要作用[21]。小腦與情緒調節相關[22-23]，但小腦參與情緒調節的機制尚不清楚，可能是小腦與杏仁核、海馬和隔核等邊緣腦區相連接，與含有5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺等情緒調節神經遞質的腦干區域相互連接[24]。基于多元模式分析對研究當時未治療抑郁癥患者的研究發現，全腦靜息態MRI鑒別病例組與對照組的正確率和靈敏度較高，鑒別效能較高的多數功能連接腦區位于DMN、情感網絡、視皮質腦區和小腦之內或之間，鑒別效能更高的杏仁核、ACC、海馬和海馬旁回在抑郁癥的發病機制中有重要作用，疾病相關的靜息態網絡改變可能部分導致抑郁癥情緒和認知障礙的復雜性，全腦靜息態功能連接可能為抑郁癥的臨床診斷提供有效的生物標志[25]。多元Granger因果關系分析法發現，未治療抑郁癥患者內側PFC與腹ACC相互興奮、海馬與背外側PFC相互抑制的關系，表明背側皮質的邊緣抑制在抑郁癥皮質-邊緣關聯中有重要作用，推測抑郁癥的皮質-邊緣抑制模型是雙關性的，涉及邊緣和旁邊緣活動控制皮質活動的機制，可能是由于皮質對邊緣抑制的減弱和邊緣對皮質抑制的增強，或是二者的共同作用[26]。
2.3 難治性抑郁癥（TRD）
各種抗抑郁治療方法的發展已取得快速進步，但仍有約1/3的抑郁癥患者對抗抑郁治療無效[27]，而成為TRD。研究發現，TRD組和非難治性抑郁癥（NDD）組較對照組的顳葉-邊緣結構呈高ReHo，額葉、頂葉、后梭狀皮質和尾狀核等廣泛腦區呈低ReHo，TRD組ReHo改變的腦區較NDD組更多，一些團簇局部ReHo的改變與抑郁癥嚴重度中度相關[28]，TRD組較對照組的左腦島、顳上回、額下回、舌回和小腦前葉ReHo較低，左顳上回、小腦后葉、小腦前葉、右小腦扁桃體和雙側梭狀回的ReHo增高，任一腦區ReHo值與患者年齡、受教育年限、病程和HRSD總分和癥狀因子分無相關[29]。近期研究發現，TRD組、6周抗抑郁劑治療的首發治療有效（TSD）組（基線MRI）和對照組間在雙側額上回、雙側小腦、左顳下回、左枕葉皮質和雙側梭狀回的Cohe-ReHo存在廣泛差異，TRD組較對照組的雙側額上回和左小腦Cohe-ReHo值較低，較TSD組的雙側小腦Cohe-ReHo較低，左梭狀回Cohe-ReHo值較高，TSD組較對照組雙側額上回Cohe-ReHo低，而抑郁癥組病程與左梭狀回Cohe-ReHo值呈負相關，小腦Cohe-ReHo值鑒別TRD與TSD的靈敏度和特異度分別達到83%和86%，表明TRD與TSD神經活動異常的腦區大部分相同，但小腦低Cohe-ReHo值可能是鑒別二者靈敏度和特異度較高的標志[30]。研究還發現，TRD組、首發治療有效組（治療前MRI）和對照組間在小腦、視覺認知環路（顳中回、枕中回/枕下回和梭狀回）、憎恨環路（殼核）、默認環路[ACC和額內側回]和風險/行動環路（額下回）的低頻振幅值有廣泛差異，TRD組與TSD組大腦環路的不同主要在小腦、視覺認知環路和默認環路[31-32]，小腦-DMN連接降低可能構成區分兩類抑郁癥亞型的標記[32]。也有研究發現，TRD組的腦功能連接異常主要與丘腦-皮質環路有關，NDD者腦功能連接的顯著異常主要與邊緣-紋狀體-蒼白球-丘腦環路相關[33]。表明TRD環路異常可能部分不同于TSD，二者因不同神經環路的異常而表現不同部位的腦功能連接異常，TRD的發病機制可能源于多個腦區的神經活動異常，為探索抑郁癥治療的神經機制提供了依據。
2.4 緩解期抑郁癥
緩解期抑郁癥患者臨床癥狀完全或基本消除，但部分抑郁癥患者在緩解期無法達到其病前的社會功能，甚至極少部分患者呈慢性衰退的趨勢。對臨床治愈的首發老年抑郁癥的研究發現，患者較對照組在右額上回、兩側殼核和左中央后回的ReHo增高，兩側額上回、左額中回、右顳上回和顳中回、右梭狀回、兩側楔前葉和右中央后回的ReHo降低，其右殼核、左額上回的ReHo值與執行功能顯著呈負相關，表明緩解期抑郁癥患者靜息態腦活動仍存在異常[34]。緩解期女性抑郁癥患者殼核的低頻振幅增高，可能構成一個潛在的抑郁癥易感的特質相關的標記[35]。而癥狀緩解或部分緩解的老年抑郁障礙者左鉤狀束各向異性分數（FA）值與左腹外側PFC和左杏仁核間功能連接、左腹外側PFC和左側海馬間功能連接呈正相關，左鉤狀束FA值與左腹內側PFC-杏仁核間功能連接呈顯著負相關，支持了靜息態腦功能連接反映腦結構完整性的觀點[36]。臨床治愈的晚發抑郁癥患者的尾狀核頭部與額葉腦區間功能連接區較對照組廣泛，患者額葉（中央前回、額中回和旁中央小葉）、丘腦和腦島、邊緣葉（扣帶）、頂葉（中央后回、楔前葉、頂下小葉和緣上回）和顳葉（顳上回）的功能連接顯著增高，對照組無連接增高的腦區，兩組右尾狀核頭部與許多腦區的功能連接顯著多于左側，左尾狀核頭部在任一腦區的連接均未超過右側[37]。多模態MRI比較康復期晚發抑郁癥患者與對照組的大腦灰質、白質和靜息態網絡的研究發現，晚發抑郁癥的白質完整性顯著降低，灰質體積和功能連接無明顯組間差異，支持灰質和功能連接無改變情況下，額葉-皮質下和邊緣網絡白質異常在晚發抑郁癥中發揮關鍵作用的假說[38]。采用ICA法，發現至少已接受2周抗抑郁藥物治療、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分最低的中年抑郁癥患者的膝下扣帶回和丘腦與DMN間的功能連接顯著高于對照組，當前抑郁發作的持續時間與膝下扣帶回的功能連接呈正相關，從而跨模態地驗證了正電子發射斷層掃描（PET）研究所發現的抑郁癥患者膝下扣帶回和丘腦活動增高的發現，支持抑郁癥的膝下扣帶回作為邊緣系統和旁邊緣系統神經網絡的一個功能失調結點的假說[14]。
3 抗抑郁治療后抑郁癥腦rfMRI變化
目前抗抑郁治療后，抑郁癥rfMRI研究相對較少，研究結論尚不一致。研究表明抗抑郁藥物可使患者的腦功能與健康對照組更相似[39-41]。首發未治療抑郁癥合并驚恐障礙者右額上回皮質的ReHo低于對照組，經6周度洛西汀治療臨床緩解者在右額上回皮質和右內側額葉皮質的ReHo較治療前增高，右顳上回皮質的ReHo較治療前降低，ReHo值變化與抑郁癥狀和驚恐癥狀的改善輕度相關，表明DMN內不同調節過程可能與抗抑郁藥物治療后患者的臨床治愈相關[42]。舍曲林治療6周后抑郁癥患者ACC與邊緣腦區間的連接顯著增強，對照組連接下降[39, 43]，高頻經顱磁刺激治療有效的TRD患者表現為膝下ACC（sACC）與左上內側PFC功能連接的顯著反相關性[44]，表明抑郁癥的皮質-邊緣腦區間的功能連接異常[45]，抗抑郁藥物治療可以增強前扣帶回的調控作用[39, 43]，增強皮質-邊緣連接及皮質對異常邊緣激活的調節作用[39, 43, 46-47]，抑郁癥狀的緩解與皮質調控功能的增強相關，支持抗抑郁藥物治療可以恢復皮質-邊緣心境調節環路的整合，恢復皮質-心境-調節和皮質-心境-產生腦區間的同步化作用的假說[39, 45]。當前發作（單發或復發）老年抑郁癥患者經帕羅西汀有效治療后，其DMN的sACC-PCC降低的功能連接有改善，但仍持續低于對照組，提示抗抑郁治療后sACC-PCC間持續的低功能連接可能是老年抑郁癥的一個特征，這可能與腦結構改變有關，與之前報告的研究結果[48]不同，可能由于數據采集和分析方法，特別是患者組年齡分布不同[49]。也有研究報道，服用抗抑郁藥物后健康志愿者的額葉腦區與杏仁核間連接降低[50]，持續抗抑郁劑治療無效的嚴重抑郁癥患者行電休克治療后，其左背外側PFC區及周圍腦區（BA44，45，46）間總的平均功能連接顯著降低，抑郁癥狀顯著改善，證明了抑郁癥的“超連接假說”，支持了腦功能連接增加可能構成心境障礙的生物學標志和潛在治療靶點的提議[51]。
4 早期療效預測
初期抗抑郁藥物治療中，抑郁癥患者康復的機會不到30%[52]，治療前或治療早期對療效的預測有助于促進患者康復。研究發現治療前腦局部活動（生物學標志）和早期抑郁癥狀改善（臨床學標志）可作為療效的預測指標[53]。近期的Meta分析顯示，治療前ACC喙部（rACC）活動增高是預測之后更好的抗抑郁治療效果的可靠標志，在抑郁癥的不同功能成像方式（如腦電圖、腦磁圖、PET、單光子發射斷層掃描、fMRI），及除電休克治療外的不同抗抑郁治療方法（抗抑郁藥物、經顱此刺激、睡眠剝奪）的研究中，上述結果穩定且可重復[54]。治療前眶額皮質連接水平增高也可預測抗抑郁藥物治療的積極療效[55]。大量研究表明，抑郁癥最終治療有效與治療最初2周抑郁癥狀的早期改善強相關[56-61]；反之，抗抑郁藥物治療早期癥狀無改善與治療8周時的不良結局相關[58, 62]。盡管治療前rACC或內側眶額皮質的活動與更高的臨床有效可能性相關，但rACC活動對8周治療后臨床結局的作用取決于患者2周時的抑郁癥狀改善，早期癥狀改善穩定的治療組的基線rACC活動與8周治療的HAMD減分率幾乎無關，早期幾乎無癥狀改善者上述變量間顯著相關[48]。探討治療前rACC或內側眶額皮質的活動與早期癥狀改善是否相關聯或獨立于癥狀改善，有助于確定這些預測指標應用于臨床實踐的可能性。
5 總結與展望
當前抑郁癥的rfMRI研究取得了一定進展，現總結如下：① 靜息態下抑郁癥局部腦區、腦區間、不同網絡內或網絡間的功能活動異常，主要表現為MRC、DMN及小腦等腦區和腦網絡的功能活動異常。非任務狀態下，抑郁癥患者腦功能存在廣泛異常，這些功能異常腦區主要位于額葉、顳葉、扣帶回、邊緣葉、基底核區域及小腦，表明抑郁癥是一種累及多腦區、多系統的精神障礙，支持抑郁癥神經病理環路，即皮質-邊緣-紋狀體-蒼白球-丘腦情緒調節環路（即皮質-邊緣神經環路）的假說[63]。較一致的證據表明ACC膝下區在該環路中發揮著核心作用[51-52]，即調節杏仁核的活動，防止過度的情緒反應和應激反應[64-66]，而杏仁核是MRC的重要腦區之一，在抑郁癥的病理機制中有重要作用[67]。抑郁癥早期即有廣泛的局部腦功能和多個腦網絡功能異常，DMN活動異常在發病機制中有重要作用，可能是其特質標志之一[9]，小腦功能活動異常在抑郁癥病理生理學模型中也有重要作用[19]。② 抗抑郁治療后腦功能活動發生變化，某些指標可能有助于抗抑郁治療效果的早期預測。治療前腦局部活動和早期癥狀改善可能預測抗抑郁治療的有效性，但需深入探討腦功能活動與早期癥狀改善間相關或獨立于癥狀改善的關系，及抗抑郁治療效果與預后評估的可靠影像學標志。③ 抑郁癥某些腦區的功能異常與其臨床癥狀和認知功能相關。抑郁癥的病程、病情嚴重度（HRSD評分）、某些癥狀群和認知功能等與特定的異常腦活動模式相關。
鑒于此，抑郁癥靜息態時腦功能活動異常的研究結果不盡一致，受樣本量、患者自身狀況、疾病本身特點、治療狀態、影像數據采集和分析方法等多種因素影響。已有的研究以基線rfMRI與對照組的比較，基線特定腦區功能活動預測預后為主，而縱向研究，特別是抗抑郁治療后縱向rfMRI隨訪研究較少，縱向腦功能動態變化的研究不夠深入。此外，正如Morcom等[68]指出，人腦靜息態或基線狀態難以解釋，在沒有特定任務的情況下，不同受試者會思考不同的問題，甚至睡著，可能使腦功能活動出現廣泛變異。因此，今后研究中需擴大樣本量，依抑郁癥的不同亞型、起病時間或癥狀群，結合遺傳學、神經生理學等，進一步進行多學科交叉、多模態（包括腦結構）的縱向MRI研究，以助于闡明抑郁癥的發病機制，為臨床診斷、療效評估和預后預測提供客觀的影像學標志，為更有效抗抑郁藥物的開發提供功能影像學依據。