臨床聯合用藥目前已廣泛使用，其安全性問題也隨之引起廣泛關注。而聯合用藥不良反應信號檢測方法能快速有效地篩選藥物相互作用信號，對加強合理聯合用藥及安全監測具有重要意義，有利于將有限的醫療資源集中于高度危險的藥物組合。目前已有多種方法被嘗試引入該領域，為給我國聯合用藥不良反應的研究與發展提供參考，現對國內外在藥物安全警戒工作中所運用的聯合用藥不良反應信號檢測方法及其優缺點作一綜述。
引用本文： 唐利, 王程程, 彭媛, 張志勇. 聯合用藥不良反應信號檢測研究進展. 華西醫學, 2015, 30(3): 585-588. doi: 10.7507/1002-0179.20150168 復制
出于多種目的，聯合用藥在臨床上廣泛應用，其所帶來的安全性問題也越來越引起重視，聯合用藥相互作用（DDI）指同時使用2種或以上藥物時，一種藥物影響到其他藥物的效果，從而導致藥物代謝動力學和藥物效應動力學的參數改變，可表現為協同或拮抗作用，或影響到原有藥物不良反應，或產生新的不良反應。上市前DDI的研究僅限于臨床試驗，并受到合并用藥數量的限制，上市后藥物不良反應自發呈報系統監測的DDI報告數量也相對較少，但由DDI引起的藥物不良反應大約占到全部不良反應的30%[1]。數據挖掘是識別可疑DDI信號的方法，當某種藥物發生不良反應的風險隨著并用藥物變化時，則提示產生可疑DDI信號；與其他藥物相比，當某藥物的特定不良反應過度報道，且報告數量達到統計學差異時，可提示產生統計學關聯信號[2]。鑒于聯合用藥不良反應有其自身的特點，不同研究機構根據實際需要研究了不同的信號檢測方法，現對各種方法及其優缺點進行介紹。
1 用于有明確報道的聯合用藥不良反應信號檢測方法
1.1 χ2檢驗
χ2檢驗是一種計數資料的假設檢驗方法，用于樣本率間及兩個分類變量間的關聯性分析。Alsheikh-Ali等[3]曾利用美國食品藥品監督管理局不良事件報告系統（AERS）數據庫證明了胰島素增敏劑與阿托伐他汀聯用會使不良反應發生率增加。χ2檢驗雖然簡便易行，但未對各種聯合用藥組合的頻數進行調整，且易受上報率等多種因素的影響，故所得結果在不同的數據庫中存在較大差異。
1.2 報告比值比法（ROR）
ROR由荷蘭藥物警戒中心Lareb實驗室首次提出并用于聯合用藥不良反應信號的檢測。該方法進行信號挖掘時主要基于四格表。
Egberts等[4]利用此方法分析了不良反應數據庫中利尿劑和非甾體抗炎藥（NSAID）的相互作用，結果提示NSAID與利尿劑合用會使心臟不適等不良反應的程度加重。ROR法可用于不同的邏輯回歸分析及聯合用藥不良反應的分析；但其缺點在于沒有一定的標準時就不能進行分析計算，并且如果四格表各單位格的數目相對較少時也很難解釋分析結果[5]。
1.3 貝葉斯法
貝葉斯法是運用貝葉斯統計原理，基于總體信息、樣本信息、先驗信息進行統計推斷的方法。其重視先驗信息的收集、挖掘和加工，使之數量化，形成先驗分布并使其參與到統計推斷中來[6]。包括貝葉斯置信傳播神經網絡（BCPNN）法、?收縮測量法和交互信號分法。
1.3.1 高維BCPNN算法
Norén等[7]認為挖掘單藥不良反應的BCPNN法可擴展到三維或更高維度，用于挖掘聯合用藥不良反應。研究者假設當并用藥物只有x、y兩種時，可將x、y的聯合先驗分布假定為貝他分布，同時采用貝他-二項分布模型，計算信息組成（IC）值，公式為：
| $I{C_{xyz}} = {\log _2}\frac{{P\left( {x,y,z} \right)}}{{P\left( x \right)P\left( y \right)P\left( z \right){W_{xy}}{W_{xz}}{W_{yz}}}}$ |
若IC值95%置信區間下限＞0，則可認為x與y合用可導致不良反應z的發生，并通過此方法驗證了特非那定與酮康唑合用可引起心律失常發生率的增加。該方法能較為充分地利用樣本先驗信息，并具有較高靈敏度；但實施過程復雜，不易操作，且先驗概率是在沒有歷史數據可用時主觀確定的概率，背后隱藏著不確定性[8]。
1.3.2 ?收縮測量法
?收縮測量法是世界衛生組織（WHO）國際藥物監測合作中心用于聯合用藥不良反應信號檢測的方法。該方法假定聯合用藥不良反應發生的頻率服從泊松分布，而不良反應發生率的先驗及后驗分布被假定為Gamma分布，通過對其先驗與后驗分布參數以及概率密度等5個參數的估計，求解其積分方程上限的幾何均數，得出衡量特定藥物間是否存在相互作用的指標值的95%置信區間。當判斷指標?025＞0時，提示一個聯合用藥不良反應信號的生成[9]。Choi等[10]利用此方法研究NSAID與利尿劑之間的相互作用，計算?025=0.245，證實了兩藥并用使水腫和心力衰竭的發生率增加。
1.3.3 交互信號分法
由Almenoff等[11]提出的交互信號分法是單藥不良反應信號挖掘中的經驗貝葉斯法在聯合用藥領域的拓展應用。當聯合用藥與不良反應組合的EB05＞1，且大于藥物組合中任一單藥與該不良反應的EB95值，則可認為該藥物組合與不良反應間有關聯。研究者選取AERS作為數據來源檢測出維拉帕米與β受體阻滯劑同時服用會使心動過緩與傳導延遲的發生率顯著增加，證明了交互信號分法的有效性。
1.4 回歸模型
1.4.1 logistic回歸
荷蘭藥物警戒中心曾將logistic 回歸模型引入到聯合用藥不良反應數據挖掘中。Van Puijenbroek等[12]通過構建以下logistic回歸模型：
| $\log \left( {odds} \right) = {\beta _0} + {\beta _2}A + {\beta _3}S + {\beta _4}Y + {\beta _5}I + {\beta _6}OC + {\beta _7}OC \times I$ |
式中，A=年齡，S=來源，Y=報告年份，I=伊曲康唑，OC=口服避孕藥，表明伊曲康唑與口服避孕藥聯用會增加月經失調與遲發性出血的發生率。
1.4.2 對數線性模型
對數線性模型是用于離散型數據或列聯表中變量之間的關聯性分析的方法。Wu等[13]對該模型進行了改進，提出可用于多條關聯篩檢的對數線性模型，并指出當模型中包含有20個以上變量給分析帶來困難時，可以先利用圖像分解技術對模型進行拆分，這樣既能使拆分后所構建的每個模型內的變量數＜20，又能保證各個模型間相互獨立，避免存在關聯的變量漏檢。
回歸模型易于實現，并可對混雜因素進行控制，但當模型中納入的混雜因素過多，或已納入模型中的自變量分層過多時會對信號檢出能力造成影響。
1.5 基線模型
基線模型是由Thakrar等[14]對比例報告比法（PRR）進行適當擴展而形成的方法，現已被WHO采納用于挖掘聯合用藥不良反應信號。基線模型通過估計2種藥物聯用所產生的不良反應的期望風險，隨后轉化為數據庫的期望相對報告率：P（A|D1D2）≈α0+α1+α2。可疑不良反應信號檢測的標準為：① 對數觀測-期望比率（即乘法模型RRAB/（RRA×RRB）＞1；加法模型RDAB＞RDA＋RDB）；② 藥物相互作用衡量指標δ和P值。WHO曾利用該方法檢測了吉非羅齊與西立伐他汀聯合使用會增加橫紋肌溶解的發生率[15]。羅寶章等[16]將此方法用于上海巿藥品不良反應監測中心自發呈報系統數據庫，共篩選出可疑不良反應信號361例，有統計學關聯信號111例。
基線模型對初步篩選的信號進行一致性檢驗，并作相應統計學分析，以得到最準確的信號等級；其缺點在于加法模型靈敏度較高，但假陽性信號也較多，乘法模型靈敏度受報告數量的限制，因此，同時應用加法模型和乘法模型進行信號檢測很有必要。
2 用于潛在的聯合用藥不良反應信號檢測方法
2.1 預測潛在DDI的非網絡模型
傳統的信號檢測方法只限于識別那些被明確報道的不良事件[17]。如果聯合用藥相關副反應很少報告，這些信號可能被錯過。Tatonetti等[18]提出了一種基于非網絡模型的信號檢測算法，即通過確定幾類具有臨床意義的嚴重不良事件，分別建立相關藥物列表的預測模型，查找與這些藥物列表相匹配的藥物對，以此預測潛在的相互作用，最后在2個獨立的數據集中評價這些相互作用，并通過電子醫療記錄進行回顧性分析。研究者利用此方法從AERS中初步篩選出了171種潛在DDI信號，并列舉了2個DDI假說的后續研究：① 收集與糖尿病相關的不良事件檢測到帕羅西汀和普伐他汀聯用會影響血糖水平，并通過醫院電子醫療記錄驗證了這個相互作用[19]；② 在電子醫療記錄回顧性分析中經協方差分析解釋了莫西沙星與華法林相互作用導致腎損害的人為聯系。
該方法解決了采用自發報告系統數據進行信號檢測的主要限制：① 漏報的問題，可識別由于未報告還不能被傳統方法發現的有潛在危險的藥物相互作用；② 由于沒有金標準，檢測出的潛在信號必須使用流行病學和統計學方法以及臨床重要終點進行評估和確證[20-21]。
2.2 預測藥理相互作用網絡模型
為識別潛在的DDI，以便更好地優化有限的研究資源和采取相應的監管措施，Cami等[22]研究了一種預測藥理相互作用網絡模型，即通過選取藥物安全數據庫2009年已知的DDI及藥物的分類和內在屬性構建了一個網絡，用這些數據組成一個協變量集并形成預測邏輯回歸和廣義線性混合模型，以此預測潛在DDI。為對此模型的預測性能進行模擬前瞻性評估，研究者將預測的DDI與此數據庫2012年新報道的DDI比較，結果表明預測藥理相互作用網絡模型可提前數年預測到新的未報道的DDI，且能最有效地預測禁忌的DDI。但該模型只是對所有上市藥物的一個子集進行的研究，因可能存在樣本偏差，該研究結果不一定適用于數據更大的DDI網絡模型；此外，由于潛在混雜因素的干擾，模型中協變量和響應變量之間不一定存在因果關系。
3 問題和展望
數據挖掘技術在單藥不良反應信號自動化檢測領域越來越成熟，但對于聯合用藥不良反應信號檢測方法，目前仍存在幾個局限性。首先該領域仍缺乏金標準，各種方法所檢測出的信號是否為真陽性，需要前瞻性隨訪研究進一步確認；其次，目前的方法只局限于使用那些明確列出1種或2種藥物的報告，未來的工作應關注從不良反應數據中提取高質量藥物-效應關系的方法，并考慮其他混雜變量和指示性偏倚的影響；最后，有些方法后續分析要求訪問電子病歷系統，但為了研究目的訪問這些數據可能較困難，促進醫院臨床數據移入研究的方法將加速藥物流行病學的評價方法和提高檢測的有效性。
4 結語
由于聯合用藥引起的不良反應越來越受重視，準確和早期識別藥物相互作用是一個極具挑戰且有巨大潛在影響的領域。在藥物安全性信號檢測過程中，應根據不同目的選擇合適的數據整理和有效的信號檢測方法，這不僅有利于及時增加藥品說明書相互作用注意事項，避免有療效的單藥下市，減少醫療資源浪費與經濟損失，同時對于安全的聯合用藥也起到預防作用。不論從公共衛生角度還是患者個人而言，科學監測聯合用藥引起的不良反應都具有重要的現實意義。
出于多種目的，聯合用藥在臨床上廣泛應用，其所帶來的安全性問題也越來越引起重視，聯合用藥相互作用（DDI）指同時使用2種或以上藥物時，一種藥物影響到其他藥物的效果，從而導致藥物代謝動力學和藥物效應動力學的參數改變，可表現為協同或拮抗作用，或影響到原有藥物不良反應，或產生新的不良反應。上市前DDI的研究僅限于臨床試驗，并受到合并用藥數量的限制，上市后藥物不良反應自發呈報系統監測的DDI報告數量也相對較少，但由DDI引起的藥物不良反應大約占到全部不良反應的30%[1]。數據挖掘是識別可疑DDI信號的方法，當某種藥物發生不良反應的風險隨著并用藥物變化時，則提示產生可疑DDI信號；與其他藥物相比，當某藥物的特定不良反應過度報道，且報告數量達到統計學差異時，可提示產生統計學關聯信號[2]。鑒于聯合用藥不良反應有其自身的特點，不同研究機構根據實際需要研究了不同的信號檢測方法，現對各種方法及其優缺點進行介紹。
1 用于有明確報道的聯合用藥不良反應信號檢測方法
1.1 χ2檢驗
χ2檢驗是一種計數資料的假設檢驗方法，用于樣本率間及兩個分類變量間的關聯性分析。Alsheikh-Ali等[3]曾利用美國食品藥品監督管理局不良事件報告系統（AERS）數據庫證明了胰島素增敏劑與阿托伐他汀聯用會使不良反應發生率增加。χ2檢驗雖然簡便易行，但未對各種聯合用藥組合的頻數進行調整，且易受上報率等多種因素的影響，故所得結果在不同的數據庫中存在較大差異。
1.2 報告比值比法（ROR）
ROR由荷蘭藥物警戒中心Lareb實驗室首次提出并用于聯合用藥不良反應信號的檢測。該方法進行信號挖掘時主要基于四格表。
Egberts等[4]利用此方法分析了不良反應數據庫中利尿劑和非甾體抗炎藥（NSAID）的相互作用，結果提示NSAID與利尿劑合用會使心臟不適等不良反應的程度加重。ROR法可用于不同的邏輯回歸分析及聯合用藥不良反應的分析；但其缺點在于沒有一定的標準時就不能進行分析計算，并且如果四格表各單位格的數目相對較少時也很難解釋分析結果[5]。
1.3 貝葉斯法
貝葉斯法是運用貝葉斯統計原理，基于總體信息、樣本信息、先驗信息進行統計推斷的方法。其重視先驗信息的收集、挖掘和加工，使之數量化，形成先驗分布并使其參與到統計推斷中來[6]。包括貝葉斯置信傳播神經網絡（BCPNN）法、?收縮測量法和交互信號分法。
1.3.1 高維BCPNN算法
Norén等[7]認為挖掘單藥不良反應的BCPNN法可擴展到三維或更高維度，用于挖掘聯合用藥不良反應。研究者假設當并用藥物只有x、y兩種時，可將x、y的聯合先驗分布假定為貝他分布，同時采用貝他-二項分布模型，計算信息組成（IC）值，公式為：
| $I{C_{xyz}} = {\log _2}\frac{{P\left( {x,y,z} \right)}}{{P\left( x \right)P\left( y \right)P\left( z \right){W_{xy}}{W_{xz}}{W_{yz}}}}$ |
若IC值95%置信區間下限＞0，則可認為x與y合用可導致不良反應z的發生，并通過此方法驗證了特非那定與酮康唑合用可引起心律失常發生率的增加。該方法能較為充分地利用樣本先驗信息，并具有較高靈敏度；但實施過程復雜，不易操作，且先驗概率是在沒有歷史數據可用時主觀確定的概率，背后隱藏著不確定性[8]。
1.3.2 ?收縮測量法
?收縮測量法是世界衛生組織（WHO）國際藥物監測合作中心用于聯合用藥不良反應信號檢測的方法。該方法假定聯合用藥不良反應發生的頻率服從泊松分布，而不良反應發生率的先驗及后驗分布被假定為Gamma分布，通過對其先驗與后驗分布參數以及概率密度等5個參數的估計，求解其積分方程上限的幾何均數，得出衡量特定藥物間是否存在相互作用的指標值的95%置信區間。當判斷指標?025＞0時，提示一個聯合用藥不良反應信號的生成[9]。Choi等[10]利用此方法研究NSAID與利尿劑之間的相互作用，計算?025=0.245，證實了兩藥并用使水腫和心力衰竭的發生率增加。
1.3.3 交互信號分法
由Almenoff等[11]提出的交互信號分法是單藥不良反應信號挖掘中的經驗貝葉斯法在聯合用藥領域的拓展應用。當聯合用藥與不良反應組合的EB05＞1，且大于藥物組合中任一單藥與該不良反應的EB95值，則可認為該藥物組合與不良反應間有關聯。研究者選取AERS作為數據來源檢測出維拉帕米與β受體阻滯劑同時服用會使心動過緩與傳導延遲的發生率顯著增加，證明了交互信號分法的有效性。
1.4 回歸模型
1.4.1 logistic回歸
荷蘭藥物警戒中心曾將logistic 回歸模型引入到聯合用藥不良反應數據挖掘中。Van Puijenbroek等[12]通過構建以下logistic回歸模型：
| $\log \left( {odds} \right) = {\beta _0} + {\beta _2}A + {\beta _3}S + {\beta _4}Y + {\beta _5}I + {\beta _6}OC + {\beta _7}OC \times I$ |
式中，A=年齡，S=來源，Y=報告年份，I=伊曲康唑，OC=口服避孕藥，表明伊曲康唑與口服避孕藥聯用會增加月經失調與遲發性出血的發生率。
1.4.2 對數線性模型
對數線性模型是用于離散型數據或列聯表中變量之間的關聯性分析的方法。Wu等[13]對該模型進行了改進，提出可用于多條關聯篩檢的對數線性模型，并指出當模型中包含有20個以上變量給分析帶來困難時，可以先利用圖像分解技術對模型進行拆分，這樣既能使拆分后所構建的每個模型內的變量數＜20，又能保證各個模型間相互獨立，避免存在關聯的變量漏檢。
回歸模型易于實現，并可對混雜因素進行控制，但當模型中納入的混雜因素過多，或已納入模型中的自變量分層過多時會對信號檢出能力造成影響。
1.5 基線模型
基線模型是由Thakrar等[14]對比例報告比法（PRR）進行適當擴展而形成的方法，現已被WHO采納用于挖掘聯合用藥不良反應信號。基線模型通過估計2種藥物聯用所產生的不良反應的期望風險，隨后轉化為數據庫的期望相對報告率：P（A|D1D2）≈α0+α1+α2。可疑不良反應信號檢測的標準為：① 對數觀測-期望比率（即乘法模型RRAB/（RRA×RRB）＞1；加法模型RDAB＞RDA＋RDB）；② 藥物相互作用衡量指標δ和P值。WHO曾利用該方法檢測了吉非羅齊與西立伐他汀聯合使用會增加橫紋肌溶解的發生率[15]。羅寶章等[16]將此方法用于上海巿藥品不良反應監測中心自發呈報系統數據庫，共篩選出可疑不良反應信號361例，有統計學關聯信號111例。
基線模型對初步篩選的信號進行一致性檢驗，并作相應統計學分析，以得到最準確的信號等級；其缺點在于加法模型靈敏度較高，但假陽性信號也較多，乘法模型靈敏度受報告數量的限制，因此，同時應用加法模型和乘法模型進行信號檢測很有必要。
2 用于潛在的聯合用藥不良反應信號檢測方法
2.1 預測潛在DDI的非網絡模型
傳統的信號檢測方法只限于識別那些被明確報道的不良事件[17]。如果聯合用藥相關副反應很少報告，這些信號可能被錯過。Tatonetti等[18]提出了一種基于非網絡模型的信號檢測算法，即通過確定幾類具有臨床意義的嚴重不良事件，分別建立相關藥物列表的預測模型，查找與這些藥物列表相匹配的藥物對，以此預測潛在的相互作用，最后在2個獨立的數據集中評價這些相互作用，并通過電子醫療記錄進行回顧性分析。研究者利用此方法從AERS中初步篩選出了171種潛在DDI信號，并列舉了2個DDI假說的后續研究：① 收集與糖尿病相關的不良事件檢測到帕羅西汀和普伐他汀聯用會影響血糖水平，并通過醫院電子醫療記錄驗證了這個相互作用[19]；② 在電子醫療記錄回顧性分析中經協方差分析解釋了莫西沙星與華法林相互作用導致腎損害的人為聯系。
該方法解決了采用自發報告系統數據進行信號檢測的主要限制：① 漏報的問題，可識別由于未報告還不能被傳統方法發現的有潛在危險的藥物相互作用；② 由于沒有金標準，檢測出的潛在信號必須使用流行病學和統計學方法以及臨床重要終點進行評估和確證[20-21]。
2.2 預測藥理相互作用網絡模型
為識別潛在的DDI，以便更好地優化有限的研究資源和采取相應的監管措施，Cami等[22]研究了一種預測藥理相互作用網絡模型，即通過選取藥物安全數據庫2009年已知的DDI及藥物的分類和內在屬性構建了一個網絡，用這些數據組成一個協變量集并形成預測邏輯回歸和廣義線性混合模型，以此預測潛在DDI。為對此模型的預測性能進行模擬前瞻性評估，研究者將預測的DDI與此數據庫2012年新報道的DDI比較，結果表明預測藥理相互作用網絡模型可提前數年預測到新的未報道的DDI，且能最有效地預測禁忌的DDI。但該模型只是對所有上市藥物的一個子集進行的研究，因可能存在樣本偏差，該研究結果不一定適用于數據更大的DDI網絡模型；此外，由于潛在混雜因素的干擾，模型中協變量和響應變量之間不一定存在因果關系。
3 問題和展望
數據挖掘技術在單藥不良反應信號自動化檢測領域越來越成熟，但對于聯合用藥不良反應信號檢測方法，目前仍存在幾個局限性。首先該領域仍缺乏金標準，各種方法所檢測出的信號是否為真陽性，需要前瞻性隨訪研究進一步確認；其次，目前的方法只局限于使用那些明確列出1種或2種藥物的報告，未來的工作應關注從不良反應數據中提取高質量藥物-效應關系的方法，并考慮其他混雜變量和指示性偏倚的影響；最后，有些方法后續分析要求訪問電子病歷系統，但為了研究目的訪問這些數據可能較困難，促進醫院臨床數據移入研究的方法將加速藥物流行病學的評價方法和提高檢測的有效性。
4 結語
由于聯合用藥引起的不良反應越來越受重視，準確和早期識別藥物相互作用是一個極具挑戰且有巨大潛在影響的領域。在藥物安全性信號檢測過程中，應根據不同目的選擇合適的數據整理和有效的信號檢測方法，這不僅有利于及時增加藥品說明書相互作用注意事項，避免有療效的單藥下市，減少醫療資源浪費與經濟損失，同時對于安全的聯合用藥也起到預防作用。不論從公共衛生角度還是患者個人而言，科學監測聯合用藥引起的不良反應都具有重要的現實意義。