彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）作為非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常見的一種亞型，在過去的10年里，其發病率明顯增加，越來越成為人們關注的重點。作為一組在形態學、生物學行為和臨床上具有顯著異質性的惡性腫瘤，DLBCL的病因學及發病機制復雜。多年來，病毒感染與DLBCL的關系一直成為人們關注的焦點之一。現主要討論Epstein-Barr病毒、人類獲得性免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒及人類T淋巴細胞/白血病病毒1型-1感染相關性DLBCL的臨床及免疫學特點。
引用本文： 吳修進, 徐才剛. 病毒相關性彌漫大B細胞淋巴瘤的臨床及免疫學特點. 華西醫學, 2015, 30(3): 569-572. doi: 10.7507/1002-0179.20150164 復制
彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是一組包含大細胞或轉化B細胞的異質性、侵襲性淋巴瘤，是成人淋巴瘤中最常見的一種類型。在歐美國家，DLBCL的發病率約占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的30%～40%，而在亞洲國家其發病率略高于40%[1]。根據形態學、生物學和臨床表現可分為多個亞型，按照免疫組織化學法可分為生發中心B細胞樣（GCB）和非GCB亞型。其病因學及發病機制復雜，目前尚未完全闡明。上世紀80年代以來，Epstein-Barr病毒（EBV）與惡性淋巴瘤相關性研究成為熱點，近年來丙型肝炎病毒（HCV）、乙型肝炎病毒（HBV）與B細胞淋巴瘤（B-NHL）的相關性研究也引起了人們的注意。目前病毒感染導致DLBCL的機制尚未完全明了，可能涉及多種因素[2-3]：① 病毒可使被感染的B細胞獲得永生化；② 被感染后的B細胞出現繼發性基因突變或染色體易位等異常；③ 病毒感染后表達一些生長因子、轉錄因子及細胞凋亡因子類似物，破壞機體內環境的穩態；④ 病毒的長期慢性刺激，增強B淋巴細胞的增殖，誘導DNA破壞并向淋巴瘤方向增殖；⑤ 對于人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者而言，容易合并EBV、人類皰疹病毒8型及卡波濟肉瘤病毒感染從而加重免疫抑制和免疫紊亂，是導致腫瘤的另一機制。本文主要討論EBV、HIV、HBV、HCV及人類T淋巴細胞/白血病病毒1型（HTLV-1）感染與DLBCL相關性及其臨床與免疫學特點。
1 EBV與DLBCL
1.1 EBV感染與DLBCL的發病情況
EBV是一種B淋巴細胞的雙鏈γ-DNA皰疹病毒，人群普遍易感，全世界有90%以上的人伴有EBV的潛伏感染。1964年Epstein和Bar首次從非洲兒童Burkitt淋巴瘤的細胞株中分離出EBV，此后研究發現它與人類多種淋巴增殖性腫瘤相關[4]。在隨后的研究中，人們發現在EBV感染相關性DLBCL中，又以年齡＞50歲、且不伴有自身免疫缺陷或其他類型淋巴組織腫瘤者多見[5]。2003年Oyama等[6]首次提出老年人EBV感染陽性DLBCL的概念，并被2008年的世界衛生組織造血與淋巴組織腫瘤分類收入其中，作為一個新的DLBCL亞型（以下簡稱“老年EBV-DLBCL”）。
1.2 EBV感染相關性DLBCL的特點
老年EBV-DLBCL中，其中位發病年齡為71歲（50～91歲），發病人群主要分布在東亞地區，發病率約為9%～12%，男性略高于女性（1.4︰1）[7]。在西方人群中，尤其是在歐洲，其發病率較低（≤5%）[8]。
對EBV-DLBCL的組織病理學研究顯示：無論是以Hans法還是Choi法進行分類，EBV-DLBCL者主要表達非GCB/ABC亞型[7, 9-10]。其B細胞抗原CD19、CD20、CD22、CD79a及PAX5、BCL2的表達不受EBV感染的影響，但EBV-DLBCL者卻有一些特異的免疫表型：常表達MUM1/IRF4（+）、BCL2（+）、CD30（+），幾乎不表達CD10、BCL6、CD15及C-MYC、無IgH基因的重排，70%以上的腫瘤細胞高表達Ki-67。對于西方人群而言，除了CD30的高表達（＞30%）外，目前并沒有發現其特殊的形態學及免疫表型改變。所有患者均伴有EBV相關的潛伏膜蛋白、EBV編碼的RNA的高度表達，這也是診斷EBV感染的主要依據。
老年EBV-DLBCL者中70%以上主要表現為多個淋巴結受累，伴或不伴結外受累。與EBV感染陰性的DLBCL相比，EBV-DLBCL顯示較高的年齡分布和侵襲性更高的臨床特征。在亞洲人群中年齡還是EBV-DLBCL的高危因素，有判斷預后的價值。治療方面，利妥昔單抗聯合環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松（R-CHOP）仍然是一線治療方案。大量研究表明EBV-DLBCL者對治療的效果更差，疾病總體生存期和無進展生存期更低、且復發率更高[11]在前面的敘述中我們已經提到EBV-DLBCL者多為非GCB/ABC亞型，且核因子（NF）-κB信號通路異常活躍，因而蛋白酶體抑制劑（如硼替佐米）在治療中有獨特的作用。一項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究使用硼替佐米+R-CHOP方案的治療結果表明：硼替佐米可以明顯地提高非GCB/ABC型DLBCL的療效，甚至與GCB型的生存率相似[7, 12]。其他一些新型的治療方案，包括針對EBV特異的免疫治療，以EBV編碼的miRNA為主的靶向治療等，其治療效果還有待于大量臨床研究證實。
2 HIV與DLBCL
2.1 HIV感染與DLBCL的發病情況
HIV是一種感染人類免疫細胞的病毒，屬反轉錄病毒的一種，主要通過破壞人類的免疫系統，使腫瘤細胞逃逸機體的免疫監視，進而促進腫瘤的發展。HIV感染陽性者發生淋巴瘤的風險增加30～100倍，并將這種淋巴瘤歸類為獲得性免疫缺陷綜合征相關淋巴瘤（ARL），其中又以DLBCL為最主要的類型（31%～80%）[13]，以下稱為HIV-DLBCL。
2.2 HIV感染相關性DLBCL的特點
HIV-DLBCL主要發生于HIV感染高發地區，以年輕人居多，男性多見。但近20年來，隨著HIV的早期診斷及預防性抗病毒治療，ARL發生率有所下降。
目前HIV-DLBCL免疫亞型研究尚不明確，有研究認為可能與是否合并EBV感染有關。研究表明HIV-DLBCL合并EBV感染率約為30%～60%[14]，而這一比例在歐洲及美國甚至高達50%～70%[15]。當合并EBV感染時，幾乎所有HIV-DLBCL患者均為非GCB/ABC型；未合并EBV感染時，則GCB與非GCB/ABC亞型的比例與HIV感染陰性者相當。大約20%的HIV-DLBCL伴有MYC基因的易位。HIV-DLBCL又分為中心母細胞型和免疫母細胞型，前者通常表達CD10、BCL6及CD20，大約20%伴有BCL-6的突變；后者通常合并EBV感染，不表達CD10、CD20、BCL-6、LMO2，而BLIMP1、MUM1/IRF4、CD138、CD30、CD38、CD71通常陽性，高表達Ki-67。
HIV-DLBCL常伴有結外淋巴組織受累，其中胃腸道淋巴結最常見，大約75%的患者累及胃和十二指腸，且淋巴瘤國際預后指數（IPI）評分更高，疾病分期更晚、進展更快。高的病毒負荷、低的CD4細胞水平（尤其＜100/μL）、同時合并EBV感染、非GCB/ABC亞型是預后不良的因素。在治療上，回顧性研究及前瞻性研究結果均表明，高效抗逆轉錄病毒治療可提高HIV-DLBCL的中位生存期及預后[16]。許多研究認為利妥昔單抗聯合依托泊苷+潑尼松+多柔比星+環磷酰胺+長春新堿（R-EPOCH）方案的治療效果明顯優于R-CHOP方案[17]。而Kaplan[18]的研究卻認為，在IPI評分較低（0，1）、GCB亞型、Ki-67＜80%等風險較低的HIV-DLBCL患者建議使用R-CHOP+抗病毒治療方案，其他患者則使用調整劑量的R-EPOCH+抗病毒治療方案可明顯提高應答率和生存期。也有研究認為，在HIV-DLBCL中，非GCB/ABC亞型者也可通過使用硼替佐米阻斷NF-κB途徑而提高療效[12]。
3 肝炎病毒與DLBCL
3.1 HBV、HCV感染與DLBCL的發病情況
全球大約有3.5億人伴有HBV的慢性感染；2億以上的人曾感染過HCV，其中70%～80%為HCV的慢性攜帶者。HBV、HCV作為最常見的噬肝細胞病毒，也因其噬淋巴細胞性而致淋巴系統的感染，近年來越來越多的研究表明HBV及HCV感染可增加B-NHL風險。一些Meta分析及多中心研究結果均表明：HBV感染可增加DLBCL的發生率約2倍，HCV感染可增加B-NHL發生率約2～3倍[19-21]。HBV及HCV感染相關性DLBCL的發病率與地域、種族相關，在高流行區發病率更高，男女發病率相當。對于HCV-DLBCL而言年齡＞55歲人群發病率更高。
3.2 HBV、HCV感染相關性DLBCL的特點
近年來，HBV及HCV感染與DLBCL的關系越來越受到人們的關注。但目前國內外尚未見HBV感染與DLBCL免疫亞型的相關性研究報道，少部分關于HCV感染與DLBCL免疫亞型的研究認為：HCV-DLBCL者中非GCB/ABC和GCB亞型二者的發病率相當，病理組織通常表達BCL-2、BCL-6、CD10以及MUM-1/IRF4，部分表達CD25，極少患者甚至表達CD5[22]。
國內外研究表明，與HBV感染陰性的DLBCL相比，HBV感染陽性者發病年齡更早、IPI評分更低、總生存期更短，尤其是HBV-DNA負荷＞103 copies/mL 者預后更差[23]。與HCV感染陰性的DLBCL相比，HCV感染陽性DLBCL一般年齡較大、更多表現為結外受累（其中以脾臟受累最常見）、血清乳酸脫氫酶更高。無論是HBV或是HCV感染相關性DLBCL，在治療過程中均容易出現肝功能受損。而治療過程中出現肝功受損也是該疾病預后的獨立危險因素。
在治療上，R-CHOP仍是主要方案。對于HBV-DLBCL而言，既往利妥昔單抗在治療中誘發HBV復發，及其所導致的爆發性免疫治療相關肝衰竭是治療的最大矛盾。然而，近年來許多研究均表明，在拉米夫定預防性抗病毒治療的前提下（尤其是HBV-DNA負荷＞103 copies/mL者），利妥昔單抗并不增加HBV復發的風險[23-24]。對于短期使用利妥昔單抗治療者，預防性使用拉米夫定抗病毒治療可明確的降低HBV復發率；而對于長期使用利妥昔單抗維持治療的患者而言，則建議使用恩替卡韋抗病毒治療，但治療時間目前沒有定論。對于HCV-DLBCL而言，Ennishi等[25]、Nishikawa等[26]及Nooka等[27]的研究結果均表明，HCV感染并非是DLBCL預后的危險因素，但HCV感染陽性DLBCL者化學治療中更容易出現嚴重的肝功能損害。因此在化學治療過程中，尤其是使用利妥昔單抗時密切監測HCV-RNA及肝功能是預防嚴重肝功能損害的一個重要方法。而抗病毒治療在HCV感染相關性DLBCL中的效果目前還沒有明確的定論。
4 HTLV-1
HTLV-1為一種逆轉錄病毒，是引起成人T淋巴細胞/白血病的病原體。在日本、美拉尼西亞群島、加勒比海、南美洲、中東部及部分非洲地區比較流行，而在歐洲及北美國家其發病率＜1%。一項對7例HTLV-1陽性的DLBCL（HTLV-1-DLBCL）患者分析研究發現，HTLV-1感染者伴隨EBV感染風險高（43%[28]）。HTLV-1-DLBCL患者病變組織中均表達CD20，部分表達MUM1/IRF4、CD10，BCL6均陰性。但目前對HTLV-1相關B-NHL的報道較少，其具體的發病機制、治療及預后還有待進一步的研究。
5 結語
病毒感染與DLBCL發病密切相關。不同病毒感染相關性DLBCL的發病機制、免疫學及臨床特征各具特點。因此，明確病毒感染與DLBCL的發病機制及免疫學特征，對推動病毒感染相關性DLBCL的個體化治療具有重要臨床及現實意義。
彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是一組包含大細胞或轉化B細胞的異質性、侵襲性淋巴瘤，是成人淋巴瘤中最常見的一種類型。在歐美國家，DLBCL的發病率約占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的30%～40%，而在亞洲國家其發病率略高于40%[1]。根據形態學、生物學和臨床表現可分為多個亞型，按照免疫組織化學法可分為生發中心B細胞樣（GCB）和非GCB亞型。其病因學及發病機制復雜，目前尚未完全闡明。上世紀80年代以來，Epstein-Barr病毒（EBV）與惡性淋巴瘤相關性研究成為熱點，近年來丙型肝炎病毒（HCV）、乙型肝炎病毒（HBV）與B細胞淋巴瘤（B-NHL）的相關性研究也引起了人們的注意。目前病毒感染導致DLBCL的機制尚未完全明了，可能涉及多種因素[2-3]：① 病毒可使被感染的B細胞獲得永生化；② 被感染后的B細胞出現繼發性基因突變或染色體易位等異常；③ 病毒感染后表達一些生長因子、轉錄因子及細胞凋亡因子類似物，破壞機體內環境的穩態；④ 病毒的長期慢性刺激，增強B淋巴細胞的增殖，誘導DNA破壞并向淋巴瘤方向增殖；⑤ 對于人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者而言，容易合并EBV、人類皰疹病毒8型及卡波濟肉瘤病毒感染從而加重免疫抑制和免疫紊亂，是導致腫瘤的另一機制。本文主要討論EBV、HIV、HBV、HCV及人類T淋巴細胞/白血病病毒1型（HTLV-1）感染與DLBCL相關性及其臨床與免疫學特點。
1 EBV與DLBCL
1.1 EBV感染與DLBCL的發病情況
EBV是一種B淋巴細胞的雙鏈γ-DNA皰疹病毒，人群普遍易感，全世界有90%以上的人伴有EBV的潛伏感染。1964年Epstein和Bar首次從非洲兒童Burkitt淋巴瘤的細胞株中分離出EBV，此后研究發現它與人類多種淋巴增殖性腫瘤相關[4]。在隨后的研究中，人們發現在EBV感染相關性DLBCL中，又以年齡＞50歲、且不伴有自身免疫缺陷或其他類型淋巴組織腫瘤者多見[5]。2003年Oyama等[6]首次提出老年人EBV感染陽性DLBCL的概念，并被2008年的世界衛生組織造血與淋巴組織腫瘤分類收入其中，作為一個新的DLBCL亞型（以下簡稱“老年EBV-DLBCL”）。
1.2 EBV感染相關性DLBCL的特點
老年EBV-DLBCL中，其中位發病年齡為71歲（50～91歲），發病人群主要分布在東亞地區，發病率約為9%～12%，男性略高于女性（1.4︰1）[7]。在西方人群中，尤其是在歐洲，其發病率較低（≤5%）[8]。
對EBV-DLBCL的組織病理學研究顯示：無論是以Hans法還是Choi法進行分類，EBV-DLBCL者主要表達非GCB/ABC亞型[7, 9-10]。其B細胞抗原CD19、CD20、CD22、CD79a及PAX5、BCL2的表達不受EBV感染的影響，但EBV-DLBCL者卻有一些特異的免疫表型：常表達MUM1/IRF4（+）、BCL2（+）、CD30（+），幾乎不表達CD10、BCL6、CD15及C-MYC、無IgH基因的重排，70%以上的腫瘤細胞高表達Ki-67。對于西方人群而言，除了CD30的高表達（＞30%）外，目前并沒有發現其特殊的形態學及免疫表型改變。所有患者均伴有EBV相關的潛伏膜蛋白、EBV編碼的RNA的高度表達，這也是診斷EBV感染的主要依據。
老年EBV-DLBCL者中70%以上主要表現為多個淋巴結受累，伴或不伴結外受累。與EBV感染陰性的DLBCL相比，EBV-DLBCL顯示較高的年齡分布和侵襲性更高的臨床特征。在亞洲人群中年齡還是EBV-DLBCL的高危因素，有判斷預后的價值。治療方面，利妥昔單抗聯合環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松（R-CHOP）仍然是一線治療方案。大量研究表明EBV-DLBCL者對治療的效果更差，疾病總體生存期和無進展生存期更低、且復發率更高[11]在前面的敘述中我們已經提到EBV-DLBCL者多為非GCB/ABC亞型，且核因子（NF）-κB信號通路異常活躍，因而蛋白酶體抑制劑（如硼替佐米）在治療中有獨特的作用。一項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究使用硼替佐米+R-CHOP方案的治療結果表明：硼替佐米可以明顯地提高非GCB/ABC型DLBCL的療效，甚至與GCB型的生存率相似[7, 12]。其他一些新型的治療方案，包括針對EBV特異的免疫治療，以EBV編碼的miRNA為主的靶向治療等，其治療效果還有待于大量臨床研究證實。
2 HIV與DLBCL
2.1 HIV感染與DLBCL的發病情況
HIV是一種感染人類免疫細胞的病毒，屬反轉錄病毒的一種，主要通過破壞人類的免疫系統，使腫瘤細胞逃逸機體的免疫監視，進而促進腫瘤的發展。HIV感染陽性者發生淋巴瘤的風險增加30～100倍，并將這種淋巴瘤歸類為獲得性免疫缺陷綜合征相關淋巴瘤（ARL），其中又以DLBCL為最主要的類型（31%～80%）[13]，以下稱為HIV-DLBCL。
2.2 HIV感染相關性DLBCL的特點
HIV-DLBCL主要發生于HIV感染高發地區，以年輕人居多，男性多見。但近20年來，隨著HIV的早期診斷及預防性抗病毒治療，ARL發生率有所下降。
目前HIV-DLBCL免疫亞型研究尚不明確，有研究認為可能與是否合并EBV感染有關。研究表明HIV-DLBCL合并EBV感染率約為30%～60%[14]，而這一比例在歐洲及美國甚至高達50%～70%[15]。當合并EBV感染時，幾乎所有HIV-DLBCL患者均為非GCB/ABC型；未合并EBV感染時，則GCB與非GCB/ABC亞型的比例與HIV感染陰性者相當。大約20%的HIV-DLBCL伴有MYC基因的易位。HIV-DLBCL又分為中心母細胞型和免疫母細胞型，前者通常表達CD10、BCL6及CD20，大約20%伴有BCL-6的突變；后者通常合并EBV感染，不表達CD10、CD20、BCL-6、LMO2，而BLIMP1、MUM1/IRF4、CD138、CD30、CD38、CD71通常陽性，高表達Ki-67。
HIV-DLBCL常伴有結外淋巴組織受累，其中胃腸道淋巴結最常見，大約75%的患者累及胃和十二指腸，且淋巴瘤國際預后指數（IPI）評分更高，疾病分期更晚、進展更快。高的病毒負荷、低的CD4細胞水平（尤其＜100/μL）、同時合并EBV感染、非GCB/ABC亞型是預后不良的因素。在治療上，回顧性研究及前瞻性研究結果均表明，高效抗逆轉錄病毒治療可提高HIV-DLBCL的中位生存期及預后[16]。許多研究認為利妥昔單抗聯合依托泊苷+潑尼松+多柔比星+環磷酰胺+長春新堿（R-EPOCH）方案的治療效果明顯優于R-CHOP方案[17]。而Kaplan[18]的研究卻認為，在IPI評分較低（0，1）、GCB亞型、Ki-67＜80%等風險較低的HIV-DLBCL患者建議使用R-CHOP+抗病毒治療方案，其他患者則使用調整劑量的R-EPOCH+抗病毒治療方案可明顯提高應答率和生存期。也有研究認為，在HIV-DLBCL中，非GCB/ABC亞型者也可通過使用硼替佐米阻斷NF-κB途徑而提高療效[12]。
3 肝炎病毒與DLBCL
3.1 HBV、HCV感染與DLBCL的發病情況
全球大約有3.5億人伴有HBV的慢性感染；2億以上的人曾感染過HCV，其中70%～80%為HCV的慢性攜帶者。HBV、HCV作為最常見的噬肝細胞病毒，也因其噬淋巴細胞性而致淋巴系統的感染，近年來越來越多的研究表明HBV及HCV感染可增加B-NHL風險。一些Meta分析及多中心研究結果均表明：HBV感染可增加DLBCL的發生率約2倍，HCV感染可增加B-NHL發生率約2～3倍[19-21]。HBV及HCV感染相關性DLBCL的發病率與地域、種族相關，在高流行區發病率更高，男女發病率相當。對于HCV-DLBCL而言年齡＞55歲人群發病率更高。
3.2 HBV、HCV感染相關性DLBCL的特點
近年來，HBV及HCV感染與DLBCL的關系越來越受到人們的關注。但目前國內外尚未見HBV感染與DLBCL免疫亞型的相關性研究報道，少部分關于HCV感染與DLBCL免疫亞型的研究認為：HCV-DLBCL者中非GCB/ABC和GCB亞型二者的發病率相當，病理組織通常表達BCL-2、BCL-6、CD10以及MUM-1/IRF4，部分表達CD25，極少患者甚至表達CD5[22]。
國內外研究表明，與HBV感染陰性的DLBCL相比，HBV感染陽性者發病年齡更早、IPI評分更低、總生存期更短，尤其是HBV-DNA負荷＞103 copies/mL 者預后更差[23]。與HCV感染陰性的DLBCL相比，HCV感染陽性DLBCL一般年齡較大、更多表現為結外受累（其中以脾臟受累最常見）、血清乳酸脫氫酶更高。無論是HBV或是HCV感染相關性DLBCL，在治療過程中均容易出現肝功能受損。而治療過程中出現肝功受損也是該疾病預后的獨立危險因素。
在治療上，R-CHOP仍是主要方案。對于HBV-DLBCL而言，既往利妥昔單抗在治療中誘發HBV復發，及其所導致的爆發性免疫治療相關肝衰竭是治療的最大矛盾。然而，近年來許多研究均表明，在拉米夫定預防性抗病毒治療的前提下（尤其是HBV-DNA負荷＞103 copies/mL者），利妥昔單抗并不增加HBV復發的風險[23-24]。對于短期使用利妥昔單抗治療者，預防性使用拉米夫定抗病毒治療可明確的降低HBV復發率；而對于長期使用利妥昔單抗維持治療的患者而言，則建議使用恩替卡韋抗病毒治療，但治療時間目前沒有定論。對于HCV-DLBCL而言，Ennishi等[25]、Nishikawa等[26]及Nooka等[27]的研究結果均表明，HCV感染并非是DLBCL預后的危險因素，但HCV感染陽性DLBCL者化學治療中更容易出現嚴重的肝功能損害。因此在化學治療過程中，尤其是使用利妥昔單抗時密切監測HCV-RNA及肝功能是預防嚴重肝功能損害的一個重要方法。而抗病毒治療在HCV感染相關性DLBCL中的效果目前還沒有明確的定論。
4 HTLV-1
HTLV-1為一種逆轉錄病毒，是引起成人T淋巴細胞/白血病的病原體。在日本、美拉尼西亞群島、加勒比海、南美洲、中東部及部分非洲地區比較流行，而在歐洲及北美國家其發病率＜1%。一項對7例HTLV-1陽性的DLBCL（HTLV-1-DLBCL）患者分析研究發現，HTLV-1感染者伴隨EBV感染風險高（43%[28]）。HTLV-1-DLBCL患者病變組織中均表達CD20，部分表達MUM1/IRF4、CD10，BCL6均陰性。但目前對HTLV-1相關B-NHL的報道較少，其具體的發病機制、治療及預后還有待進一步的研究。
5 結語
病毒感染與DLBCL發病密切相關。不同病毒感染相關性DLBCL的發病機制、免疫學及臨床特征各具特點。因此，明確病毒感染與DLBCL的發病機制及免疫學特征，對推動病毒感染相關性DLBCL的個體化治療具有重要臨床及現實意義。