引用本文： 蔡高軍, 翁偉進, 師干偉, 薛社亮, 馬春燕, 宋艷斌, 楊麗萍, 俞磊, 李峰. 中國人群妊娠相關血漿蛋白-A與不同類型冠心病關系的Meta分析. 華西醫學, 2015, 30(1): 6-11. doi: 10.7507/1002-0179.20150002 復制
妊娠相關血漿蛋白-A（PAPP-A）是一種與胰島素樣生長因子相關的金屬螯合蛋白酶，屬于基質金屬蛋白酶鋅指多肽超家族成員[1]。近年來國內外研究表明，PAPP-A是冠心病發病獨立危險因素，與冠狀動脈粥樣硬化斑塊的不穩定有關，同時與冠心病類型及冠狀動脈病變支數明顯相關[2]。但至今結論尚不一致[2-45]。本研究采用Meta分析方法，評價PAPP-A與中國人群冠心病類型及與冠狀動脈病變支數的關系，為臨床判斷冠心病嚴重程度提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
①必須為公開發表的中國人群PAPP-A水平與冠心病關系的病例對照研究；②文中有明確的穩定性心絞痛（SAP）和（或）不穩定性心絞痛（UAP）和（或）急性心肌梗死（AMI）等亞組數據資料可提取；③研究內容包括冠心病及亞其組與PAPP-A水平的關系；④如有重復發表或分開發表的資料，取數據最全的文獻。
1.1.2 排除標準
①非病例對照研究；②文獻中無明確的數據可以提取；③重復發表的數據。
1.2 檢索策略
以“妊娠相關血漿蛋白-A OR妊娠相關蛋白-A”AND“冠心病OR心絞痛OR心肌梗死OR急性冠狀動脈綜合征”為中文檢索式，檢索中國知網、萬方數據庫和維普數據庫。以“pregnancy associated plasma protein-A OR PAPP-A”AND“coronary heart disease OR coronary artery disease OR angina pectoris OR myocardial infarction OR acute coronary syndrome”等為英文檢索式檢索PubMed、Cochrane圖書館和EMbase數據庫。檢索時間為建庫至2013年12月。同時輔以文獻追溯法查找相關文獻。
如PubMed數據庫檢索方案：
1#?pregnancy associated plasma protein-A OR PAPP-A
2#?coronary heart disease OR coronary artery disease OR angina pectoris OR myocardial infarction OR acute coronary syndrome
3#?1#?AND?2#
1.3 文獻篩選和質量評價
采用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）評分系統評價納入文獻的質量，＞6分的文獻視為高質量文獻[46]。
1.4 統計學方法
采用Stata 12.0統計軟件進行數據分析。合并效應量采用標準化均數差（SMD）及95%置信區間（CI）。如果文獻間存在明顯異質性（P＜0.10，I2＞50%），合并效應量采用隨機效應模型，否則（P≥0.10，I2≤50%）采用固定效應模型。采用Begg漏斗圖及Egger檢驗法檢驗文獻的發表偏倚。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 納入研究基本情況
共檢索獲得416篇文獻，通過仔細閱讀摘要及全文，排除372篇文獻，其中304篇研究內容明顯不相關，15篇為動物實驗，12篇為綜述，6篇為重復發表的文獻，21篇為非病例對照研究，14篇無法獲得明確的數據資料，最終納入44篇文獻[2-45]（圖 1）。共有冠心病患者3 628例，其中SAP組1 137例，UAP組1 368例，AMI組1 123例，對照組1 177例。共有11篇文獻中涉及冠狀動脈病變支數間PAPP-A水平的比較[2, 6, 8-9, 19, 22-33, 37, 41-42, 44]。有17項研究明確病例組及對照組診斷均行冠狀動脈造影檢查[9, 13, 20, 22-23, 25, 27-30, 33, 36-37, 41-42, 44-45]。NOS評分＞6分的文獻1篇[8]。各研究的基本資料及NOS評分見表 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
表1
納入研究的一般資料及NOS評分
2.2 Meta分析結果
2.2.1 不同冠心病類型間PAPP-A水平比較
異質性檢驗結果表明，各組間比較存在明顯異質性，合并效應量采用隨機效應模型（表 2）。AMI、UAP、SAP組PAPP-A水平明顯高于對照組[SMD=3.31，95%CI（2.78，3.85），P＜0.001；SMD=2.84，95%CI（2.36，3.32），P＜0.001；SMD=0.38，95%CI（0.25，0.50），P＜0.001]；AMI、UAP組PAPP-A水平明顯高于SAP組[SMD=3.32，95%CI（2.65，3.81），P＜0.001；SMD=2.64，95%CI（2.15，3.13），P＜0.001]；AMI組PAPP-A水平高于UAP組[SMD=0.56，95%CI（0.33，0.80），P＜0.001]。
表2
PAPP-A濃度與不同冠心病類型及病變支數之間的關系
2.2.2 不同冠狀動脈病變支數間PAPP-A水平比較
異質性檢驗結果表明，各組間比較存在明顯異質性，合并效應量采用隨機效應模型（表 2）。1、2、3支病變組PAPP-A水平明顯高于對照組[SMD=2.40，95%CI（1.49，3.31），P＜0.001；SMD=2.27，95%CI（1.44，3.09），P＜0.001；SMD=2.30，95%CI（1.35，3.24），P＜0.001]；2支病變組PAPP-A水平大于1支病變組[SMD=0.29，95%CI（0.01，0.58），P=0.042）；3支病變組PAPP-A水平與1、2支病變組比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。
2.3 發表偏倚
經Begg漏斗圖及Egger檢驗法檢驗，SAP組與對照組、AMI組與UAP組、2支病變組與1支病變組、3支病變組與1支病變組組間比較時，不存在明顯的發表偏倚（P＞0.05），其他各組間比較均存在明顯發表偏倚。見表 2。
3 討論
冠心病的發病與多種因素有關，近年來研究表明，PAPP-A是冠心病獨立的危險因素[1]。PAPP-A編碼基因位于9號染色體，相對分子質量約為（750～820）×103，其在冠狀動脈不穩定斑塊組織中表達增加。陳學軍等[25]研究表明，血漿PAPP-A水平在AMI、UAP組＞SAP組＞對照組，于海俠等[2]研究表明血漿PAPP-A水平與冠狀動脈病變的血管支數明顯正相關，3支病變組＞2支病變組＞1支病變組＞0支病變組（正常對照組）。Hájek等[47]研究卻表明，SAP與對照組間PAPP-A濃度無明顯差異，而且與冠狀動脈病變支數也無明顯相關性。
本Meta分析研究結果表明，血漿PAPP-A水平與中國人群冠心病的發病及其嚴重程度有關。血漿PAPP-A水平AMI組＞UAP組＞SAP組＞對照組；AMI組和UAP組患者的病理基礎為冠狀動脈病變的不穩定，所以在這兩組PAPP-A水平明顯高于SAP組和對照組，這可能也反映了PAPP-A與粥樣硬化斑塊不穩定有關。1、2、3支冠狀動脈病變組血漿PAPP-A水平均高于對照組，而且2支病變組血漿PAPP-A水平明顯高于1支病變組，但是3支病變組血漿PAPP-A水平并不高于1支或2支病變組。說明并非冠狀動脈病變支數越多，PAPP-A水平越高，但也可能與相關研究數量少、樣本量小（11個研究，總共樣本量935例）有關。
本Meta分析本身也具有一定的局限性。首先，我們雖然充分檢索數據庫，但研究中仍存在明顯的發表偏倚，可能與一些陰性研究結果未能發表有關，也可能與各研究采集血樣時間不同有關。其次，納入的各研究樣本數量偏小，故以后的研究應加大納入研究的樣本量。同時，本研究納入研究的質量普遍偏低，所以對結果的分析應持審慎的態度。
綜上所述，本研究表明血漿PAPP-A水平與中國人群冠心病的發病及其嚴重程度有關，但這一結論仍需嚴格設計的大樣本研究證實。
妊娠相關血漿蛋白-A（PAPP-A）是一種與胰島素樣生長因子相關的金屬螯合蛋白酶，屬于基質金屬蛋白酶鋅指多肽超家族成員[1]。近年來國內外研究表明，PAPP-A是冠心病發病獨立危險因素，與冠狀動脈粥樣硬化斑塊的不穩定有關，同時與冠心病類型及冠狀動脈病變支數明顯相關[2]。但至今結論尚不一致[2-45]。本研究采用Meta分析方法，評價PAPP-A與中國人群冠心病類型及與冠狀動脈病變支數的關系，為臨床判斷冠心病嚴重程度提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
①必須為公開發表的中國人群PAPP-A水平與冠心病關系的病例對照研究；②文中有明確的穩定性心絞痛（SAP）和（或）不穩定性心絞痛（UAP）和（或）急性心肌梗死（AMI）等亞組數據資料可提取；③研究內容包括冠心病及亞其組與PAPP-A水平的關系；④如有重復發表或分開發表的資料，取數據最全的文獻。
1.1.2 排除標準
①非病例對照研究；②文獻中無明確的數據可以提取；③重復發表的數據。
1.2 檢索策略
以“妊娠相關血漿蛋白-A OR妊娠相關蛋白-A”AND“冠心病OR心絞痛OR心肌梗死OR急性冠狀動脈綜合征”為中文檢索式，檢索中國知網、萬方數據庫和維普數據庫。以“pregnancy associated plasma protein-A OR PAPP-A”AND“coronary heart disease OR coronary artery disease OR angina pectoris OR myocardial infarction OR acute coronary syndrome”等為英文檢索式檢索PubMed、Cochrane圖書館和EMbase數據庫。檢索時間為建庫至2013年12月。同時輔以文獻追溯法查找相關文獻。
如PubMed數據庫檢索方案：
1#?pregnancy associated plasma protein-A OR PAPP-A
2#?coronary heart disease OR coronary artery disease OR angina pectoris OR myocardial infarction OR acute coronary syndrome
3#?1#?AND?2#
1.3 文獻篩選和質量評價
采用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）評分系統評價納入文獻的質量，＞6分的文獻視為高質量文獻[46]。
1.4 統計學方法
采用Stata 12.0統計軟件進行數據分析。合并效應量采用標準化均數差（SMD）及95%置信區間（CI）。如果文獻間存在明顯異質性（P＜0.10，I2＞50%），合并效應量采用隨機效應模型，否則（P≥0.10，I2≤50%）采用固定效應模型。采用Begg漏斗圖及Egger檢驗法檢驗文獻的發表偏倚。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 納入研究基本情況
共檢索獲得416篇文獻，通過仔細閱讀摘要及全文，排除372篇文獻，其中304篇研究內容明顯不相關，15篇為動物實驗，12篇為綜述，6篇為重復發表的文獻，21篇為非病例對照研究，14篇無法獲得明確的數據資料，最終納入44篇文獻[2-45]（圖 1）。共有冠心病患者3 628例，其中SAP組1 137例，UAP組1 368例，AMI組1 123例，對照組1 177例。共有11篇文獻中涉及冠狀動脈病變支數間PAPP-A水平的比較[2, 6, 8-9, 19, 22-33, 37, 41-42, 44]。有17項研究明確病例組及對照組診斷均行冠狀動脈造影檢查[9, 13, 20, 22-23, 25, 27-30, 33, 36-37, 41-42, 44-45]。NOS評分＞6分的文獻1篇[8]。各研究的基本資料及NOS評分見表 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
表1
納入研究的一般資料及NOS評分
2.2 Meta分析結果
2.2.1 不同冠心病類型間PAPP-A水平比較
異質性檢驗結果表明，各組間比較存在明顯異質性，合并效應量采用隨機效應模型（表 2）。AMI、UAP、SAP組PAPP-A水平明顯高于對照組[SMD=3.31，95%CI（2.78，3.85），P＜0.001；SMD=2.84，95%CI（2.36，3.32），P＜0.001；SMD=0.38，95%CI（0.25，0.50），P＜0.001]；AMI、UAP組PAPP-A水平明顯高于SAP組[SMD=3.32，95%CI（2.65，3.81），P＜0.001；SMD=2.64，95%CI（2.15，3.13），P＜0.001]；AMI組PAPP-A水平高于UAP組[SMD=0.56，95%CI（0.33，0.80），P＜0.001]。
表2
PAPP-A濃度與不同冠心病類型及病變支數之間的關系
2.2.2 不同冠狀動脈病變支數間PAPP-A水平比較
異質性檢驗結果表明，各組間比較存在明顯異質性，合并效應量采用隨機效應模型（表 2）。1、2、3支病變組PAPP-A水平明顯高于對照組[SMD=2.40，95%CI（1.49，3.31），P＜0.001；SMD=2.27，95%CI（1.44，3.09），P＜0.001；SMD=2.30，95%CI（1.35，3.24），P＜0.001]；2支病變組PAPP-A水平大于1支病變組[SMD=0.29，95%CI（0.01，0.58），P=0.042）；3支病變組PAPP-A水平與1、2支病變組比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。
2.3 發表偏倚
經Begg漏斗圖及Egger檢驗法檢驗，SAP組與對照組、AMI組與UAP組、2支病變組與1支病變組、3支病變組與1支病變組組間比較時，不存在明顯的發表偏倚（P＞0.05），其他各組間比較均存在明顯發表偏倚。見表 2。
3 討論
冠心病的發病與多種因素有關，近年來研究表明，PAPP-A是冠心病獨立的危險因素[1]。PAPP-A編碼基因位于9號染色體，相對分子質量約為（750～820）×103，其在冠狀動脈不穩定斑塊組織中表達增加。陳學軍等[25]研究表明，血漿PAPP-A水平在AMI、UAP組＞SAP組＞對照組，于海俠等[2]研究表明血漿PAPP-A水平與冠狀動脈病變的血管支數明顯正相關，3支病變組＞2支病變組＞1支病變組＞0支病變組（正常對照組）。Hájek等[47]研究卻表明，SAP與對照組間PAPP-A濃度無明顯差異，而且與冠狀動脈病變支數也無明顯相關性。
本Meta分析研究結果表明，血漿PAPP-A水平與中國人群冠心病的發病及其嚴重程度有關。血漿PAPP-A水平AMI組＞UAP組＞SAP組＞對照組；AMI組和UAP組患者的病理基礎為冠狀動脈病變的不穩定，所以在這兩組PAPP-A水平明顯高于SAP組和對照組，這可能也反映了PAPP-A與粥樣硬化斑塊不穩定有關。1、2、3支冠狀動脈病變組血漿PAPP-A水平均高于對照組，而且2支病變組血漿PAPP-A水平明顯高于1支病變組，但是3支病變組血漿PAPP-A水平并不高于1支或2支病變組。說明并非冠狀動脈病變支數越多，PAPP-A水平越高，但也可能與相關研究數量少、樣本量小（11個研究，總共樣本量935例）有關。
本Meta分析本身也具有一定的局限性。首先，我們雖然充分檢索數據庫，但研究中仍存在明顯的發表偏倚，可能與一些陰性研究結果未能發表有關，也可能與各研究采集血樣時間不同有關。其次，納入的各研究樣本數量偏小，故以后的研究應加大納入研究的樣本量。同時，本研究納入研究的質量普遍偏低，所以對結果的分析應持審慎的態度。
綜上所述，本研究表明血漿PAPP-A水平與中國人群冠心病的發病及其嚴重程度有關，但這一結論仍需嚴格設計的大樣本研究證實。
