引用本文： 金驪珠, 陳澤君, 龔蓉, 楊斌, 舒英, 全大勇, 童玉娜. 蛋白尿對腹膜透析患者殘余腎功能的影響探討. 華西醫學, 2014, 29(12): 2205-2208. doi: 10.7507/1002-0179.20140667 復制
隨著慢性疾病發病率逐年上升，慢性腎臟病（CKD）因治療的高成本和不良預后，在世界范圍內威脅著公眾健康。最新的一項中國多中心橫斷面調查顯示，中國CKD的患病率為10.8%[1]。腹膜透析（腹透）是終末期腎衰竭患者的主要替代治療之一，具有居家、安全、有效、簡便的特點，能幫助患者回歸社會。對于腹透患者來說，殘余腎功能（RRF）與其生存質量和生存率密切相關[2, 3]。近年來，越來越多的研究關注于終末期腎臟病患者的RRF保護。引起RRF下降的因素很多，包括透析模式、透析液的生物相容性、各種炎癥、腎毒性藥物的使用、高血壓、貧血、營養不良、電解質平衡紊亂等[4]。而蛋白尿作為腎小球損傷的獨立危險因素，同時也參與了腎小管炎癥狀態及腎間質纖維化的進程，會導致非透析的CKD患者腎功能持續惡化[5]。目前國外已有研究關注到蛋白尿與腹透患者RRF關系[6]，而國內鮮有報道，因此，對于亞洲人群、我國腹透患者來說，蛋白尿水平與RRF之間有怎樣的聯系值得我們關注。
1 資料與方法
1.1 一般資料
收集我院2011年1月－2013年1月因終末期腎臟病行腹透治療的患者資料，納入標準：終末期腎病病情相對穩定患者，尿量均≥400 mL/d；排除標準：惡性腫瘤，急性心力衰竭，重癥感染。共收集47例患者資料，隨訪中有1例轉為血液透析，1例轉為腎移植，共納入45例患者進入研究。其中男28例（62.2%），女17例（37.8%）；年齡（48.7 ± 13.4）歲。所有患者均簽署知情同意書并定期于我院腹透門診隨訪。根據患者腹透開始時（穩定腹透1個月）的初始蛋白尿水平，將患者分為2組：A組（n=20）為大量蛋白尿組（24 h尿蛋白定量≥3 500 mg），B組（n=25）為非大量蛋白尿組（24 h 尿蛋白定量＜3 500 mg）。
1.2 觀察項目
對納入患者穩定腹透1個月時進行全面評估，包括身高、體質量、原發病（糖尿病腎病）、24 h尿蛋白定量、尿量、腎功能（包括血肌酐、血尿素氮）、血漿白蛋白、尿腎功（包括尿肌酐、尿液尿素氮）及是否使用血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）類藥物。以殘余腎小球濾過率（rGFR）作為評估患者RRF指標，應用PD Adequest軟件（美國Baxter Healthcare公司）測定包括rGFR、每周總尿素氮清除率、每周總肌酐清除率等指標。每3個月隨訪1次，隨訪時重復對以上指標的評估。
1.3 統計學方法
采用SPSS 12.0軟件進行統計學分析。連續變量以均數 ± 標準差表示，組間比較采用t檢驗；分類變量組間比較采用χ2檢驗。運用Cox比例風險模型估計各研究因素對終點事件（RRF下降≥基線50%）的風險比（HR）與95%置信區間（95%CI）。多因素分析納入因素包括年齡、性別、腹透相關性腹膜炎、基礎rGFR、初始蛋白尿水平等進行分析，變量賦值情況見表 1。檢驗水準α=0.05。
表1
變量賦值表
2 結果
2.1 兩組臨床情況
在納入的45例患者中，A組20例，男13例，女7例，年齡（48.3 ± 14.7）歲；B組25例，男15例，女10例，年齡（49.2 ± 12.4）歲。兩組在腹透初期（開始穩定腹透1個月）的初始尿量、血漿白蛋白、超濾量、血肌酐、每周總尿素氮清除率、每周肌酐總清除率、rGFR等數據見表 2，除尿量、血漿白蛋白水平差異有統計學意義（P＜0.05）外，其余指標兩組差異均無統計學意義（P＞0.05）。
表2
穩定腹透1個月時患者臨床情況
隨訪觀察12個月以后，B組患者尿量、每周尿素氮清除率、每周肌酐總清除率、血肌酐、血漿白蛋白、rGFR較A組患者差異均有統計學意義（P＜0.05），而超濾量、尿蛋白、腹透相關腹膜炎發生率方面組間差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 3。
表3
隨訪12個月后患者臨床情況
2.2 影響RRF因素
在隨訪12個月后，RRF＞基線50%的患者在A、B兩組分別為13例（65%）和20例（80%），差異有統計學意義（P＜0.05），見圖 1。為了確定與RRF下降≥50%的相關因素，我們進行單因素及多因素分析。結果提示大量蛋白尿、較低基礎rGFR與RRF下降≥基線50%相關，見表 4。
圖1
隨訪12個月中，A、B兩組患者RRF＞基線50%的百分比
表4
RRF下降≥基線50%的單因素及多因素分析
3 討論
腹膜透析是終末期腎衰竭患者的主要替代治療之一，目前全球10%～20%的尿毒癥患者采用腹透進行治療[7, 8]。而RRF不僅能有效清除機體各種代謝產物，還有利于機體容量狀態穩定、平衡鈣磷代謝、減輕機體炎癥反應，同時還具有重要的內分泌功能，因而RRF的存在能改善腹透患者的生活質量、減少病死率[9]。目前研究顯示非臥床腹透比血液透析更能有效保護RRF，從而有利于提高腹透患者的透析效能并改善其生存率。大規模前瞻性多中心研究CANUSA研究發現腹透患者病死率取決于其RRF而非腹膜清除率或超濾量[10]；另外，ADEMEX研究則顯示，不管是整個腹透組還是無尿腹透組，提高腹膜小分子溶質清除率對患者生存均無顯著作用[9]。
探討引起RRF下降的相關因素有利于延緩RRF進一步惡化并以期改善腹透患者的生存質量。CKD未透析患者RRF下降的主要影響因素有原發腎臟疾病的進展、高血壓、蛋白尿、高血脂、炎癥及腎毒性藥物的應用等；而對于血透患者來說，血流動力學、透析模式、生物相容性也對RRF產生影響；另外，女性、非白種人、糖尿病、慢性心力衰竭也預示著RRF的下降[3, 11]。但根據本研究結果，年齡、性別并非RRF下降的影響因素，這可能與本腹透中心患者年紀相對較年輕、女性患者相對更少等原因有關，大樣本的臨床研究也許會得到明確的結果。另一方面，蛋白尿是已被證實的CKD未透析患者腎功能惡化加劇的危險因素，而蛋白尿在透析患者RRF下降方面的作用尚未十分明確。在本研究中，大量蛋白尿組初始尿量較低蛋白尿組更多，而尿量更多意味著漏出蛋白較多，從而低蛋白血癥更為嚴重。另外，基線rGFR兩組間并無差異，隨訪12個月后，比較兩組RRF下降水平，大量蛋白尿組更為明顯，同時，每周總尿素氮清除率、每周肌酐總清除率等透析效能指標也有明顯降低，這也從側面反映出RRF在維護透析充分性方面的重要性。而我們通過單因素及多因素分析也表明大量蛋白尿與腹透患者RRF的快速下降相關。國外也有研究得到類似結論，在Singhal等[6]的研究中，根據患者RRF下降程度分為2組，RRF下降快的一組24 h尿蛋白水平較另一組更高。另外，與以前研究結果相似[12, 13]，本研究結果同樣指出基礎rGFR也與RRF的下降相關，較低的基礎rGFR有著更高的無尿發生率。
關于ACEI/ARB對RRF的保護作用方面，目前還存在爭議，在近期研究中有學者認為ACEI/ARB的使用在延緩RRF下降方面沒有積極作用[14]，而本研究也得到的是陰性結果。但在Reyes-Marín等[15]研究中則顯示，對于保護RRF來說，ACEI組與ARB組雖無差異，但均較歷史對照組（未治療）有明顯優勢。因此，目前在ACEI/ARB保護RRF方面還無定論，還期待更大樣本的隨機對照試驗對此證實。不過已有Meta分析指出，現有的有限數據支持ACEI/ARB的應用能延緩腹透患者RRF的損傷，但在減少病死率及心血管事件方面無足夠的證據[16]。
綜上所述，RRF對于腹透患者的生存質量、生存率有積極影響[17]，保護RRF應當受到臨床醫生的充分重視。本研究認為大量蛋白尿與RRF的下降有關，而較高的基礎rGFR則利于RRF的保護。但受納入樣本量限制，還期待更大樣本的研究進一步證實，而在今后的臨床研究中，如何保護RRF、改善腹透患者的預后值得我們更深的探索。
隨著慢性疾病發病率逐年上升，慢性腎臟病（CKD）因治療的高成本和不良預后，在世界范圍內威脅著公眾健康。最新的一項中國多中心橫斷面調查顯示，中國CKD的患病率為10.8%[1]。腹膜透析（腹透）是終末期腎衰竭患者的主要替代治療之一，具有居家、安全、有效、簡便的特點，能幫助患者回歸社會。對于腹透患者來說，殘余腎功能（RRF）與其生存質量和生存率密切相關[2, 3]。近年來，越來越多的研究關注于終末期腎臟病患者的RRF保護。引起RRF下降的因素很多，包括透析模式、透析液的生物相容性、各種炎癥、腎毒性藥物的使用、高血壓、貧血、營養不良、電解質平衡紊亂等[4]。而蛋白尿作為腎小球損傷的獨立危險因素，同時也參與了腎小管炎癥狀態及腎間質纖維化的進程，會導致非透析的CKD患者腎功能持續惡化[5]。目前國外已有研究關注到蛋白尿與腹透患者RRF關系[6]，而國內鮮有報道，因此，對于亞洲人群、我國腹透患者來說，蛋白尿水平與RRF之間有怎樣的聯系值得我們關注。
1 資料與方法
1.1 一般資料
收集我院2011年1月－2013年1月因終末期腎臟病行腹透治療的患者資料，納入標準：終末期腎病病情相對穩定患者，尿量均≥400 mL/d；排除標準：惡性腫瘤，急性心力衰竭，重癥感染。共收集47例患者資料，隨訪中有1例轉為血液透析，1例轉為腎移植，共納入45例患者進入研究。其中男28例（62.2%），女17例（37.8%）；年齡（48.7 ± 13.4）歲。所有患者均簽署知情同意書并定期于我院腹透門診隨訪。根據患者腹透開始時（穩定腹透1個月）的初始蛋白尿水平，將患者分為2組：A組（n=20）為大量蛋白尿組（24 h尿蛋白定量≥3 500 mg），B組（n=25）為非大量蛋白尿組（24 h 尿蛋白定量＜3 500 mg）。
1.2 觀察項目
對納入患者穩定腹透1個月時進行全面評估，包括身高、體質量、原發病（糖尿病腎病）、24 h尿蛋白定量、尿量、腎功能（包括血肌酐、血尿素氮）、血漿白蛋白、尿腎功（包括尿肌酐、尿液尿素氮）及是否使用血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）類藥物。以殘余腎小球濾過率（rGFR）作為評估患者RRF指標，應用PD Adequest軟件（美國Baxter Healthcare公司）測定包括rGFR、每周總尿素氮清除率、每周總肌酐清除率等指標。每3個月隨訪1次，隨訪時重復對以上指標的評估。
1.3 統計學方法
采用SPSS 12.0軟件進行統計學分析。連續變量以均數 ± 標準差表示，組間比較采用t檢驗；分類變量組間比較采用χ2檢驗。運用Cox比例風險模型估計各研究因素對終點事件（RRF下降≥基線50%）的風險比（HR）與95%置信區間（95%CI）。多因素分析納入因素包括年齡、性別、腹透相關性腹膜炎、基礎rGFR、初始蛋白尿水平等進行分析，變量賦值情況見表 1。檢驗水準α=0.05。
表1
變量賦值表
2 結果
2.1 兩組臨床情況
在納入的45例患者中，A組20例，男13例，女7例，年齡（48.3 ± 14.7）歲；B組25例，男15例，女10例，年齡（49.2 ± 12.4）歲。兩組在腹透初期（開始穩定腹透1個月）的初始尿量、血漿白蛋白、超濾量、血肌酐、每周總尿素氮清除率、每周肌酐總清除率、rGFR等數據見表 2，除尿量、血漿白蛋白水平差異有統計學意義（P＜0.05）外，其余指標兩組差異均無統計學意義（P＞0.05）。
表2
穩定腹透1個月時患者臨床情況
隨訪觀察12個月以后，B組患者尿量、每周尿素氮清除率、每周肌酐總清除率、血肌酐、血漿白蛋白、rGFR較A組患者差異均有統計學意義（P＜0.05），而超濾量、尿蛋白、腹透相關腹膜炎發生率方面組間差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 3。
表3
隨訪12個月后患者臨床情況
2.2 影響RRF因素
在隨訪12個月后，RRF＞基線50%的患者在A、B兩組分別為13例（65%）和20例（80%），差異有統計學意義（P＜0.05），見圖 1。為了確定與RRF下降≥50%的相關因素，我們進行單因素及多因素分析。結果提示大量蛋白尿、較低基礎rGFR與RRF下降≥基線50%相關，見表 4。
圖1
隨訪12個月中，A、B兩組患者RRF＞基線50%的百分比
表4
RRF下降≥基線50%的單因素及多因素分析
3 討論
腹膜透析是終末期腎衰竭患者的主要替代治療之一，目前全球10%～20%的尿毒癥患者采用腹透進行治療[7, 8]。而RRF不僅能有效清除機體各種代謝產物，還有利于機體容量狀態穩定、平衡鈣磷代謝、減輕機體炎癥反應，同時還具有重要的內分泌功能，因而RRF的存在能改善腹透患者的生活質量、減少病死率[9]。目前研究顯示非臥床腹透比血液透析更能有效保護RRF，從而有利于提高腹透患者的透析效能并改善其生存率。大規模前瞻性多中心研究CANUSA研究發現腹透患者病死率取決于其RRF而非腹膜清除率或超濾量[10]；另外，ADEMEX研究則顯示，不管是整個腹透組還是無尿腹透組，提高腹膜小分子溶質清除率對患者生存均無顯著作用[9]。
探討引起RRF下降的相關因素有利于延緩RRF進一步惡化并以期改善腹透患者的生存質量。CKD未透析患者RRF下降的主要影響因素有原發腎臟疾病的進展、高血壓、蛋白尿、高血脂、炎癥及腎毒性藥物的應用等；而對于血透患者來說，血流動力學、透析模式、生物相容性也對RRF產生影響；另外，女性、非白種人、糖尿病、慢性心力衰竭也預示著RRF的下降[3, 11]。但根據本研究結果，年齡、性別并非RRF下降的影響因素，這可能與本腹透中心患者年紀相對較年輕、女性患者相對更少等原因有關，大樣本的臨床研究也許會得到明確的結果。另一方面，蛋白尿是已被證實的CKD未透析患者腎功能惡化加劇的危險因素，而蛋白尿在透析患者RRF下降方面的作用尚未十分明確。在本研究中，大量蛋白尿組初始尿量較低蛋白尿組更多，而尿量更多意味著漏出蛋白較多，從而低蛋白血癥更為嚴重。另外，基線rGFR兩組間并無差異，隨訪12個月后，比較兩組RRF下降水平，大量蛋白尿組更為明顯，同時，每周總尿素氮清除率、每周肌酐總清除率等透析效能指標也有明顯降低，這也從側面反映出RRF在維護透析充分性方面的重要性。而我們通過單因素及多因素分析也表明大量蛋白尿與腹透患者RRF的快速下降相關。國外也有研究得到類似結論，在Singhal等[6]的研究中，根據患者RRF下降程度分為2組，RRF下降快的一組24 h尿蛋白水平較另一組更高。另外，與以前研究結果相似[12, 13]，本研究結果同樣指出基礎rGFR也與RRF的下降相關，較低的基礎rGFR有著更高的無尿發生率。
關于ACEI/ARB對RRF的保護作用方面，目前還存在爭議，在近期研究中有學者認為ACEI/ARB的使用在延緩RRF下降方面沒有積極作用[14]，而本研究也得到的是陰性結果。但在Reyes-Marín等[15]研究中則顯示，對于保護RRF來說，ACEI組與ARB組雖無差異，但均較歷史對照組（未治療）有明顯優勢。因此，目前在ACEI/ARB保護RRF方面還無定論，還期待更大樣本的隨機對照試驗對此證實。不過已有Meta分析指出，現有的有限數據支持ACEI/ARB的應用能延緩腹透患者RRF的損傷，但在減少病死率及心血管事件方面無足夠的證據[16]。
綜上所述，RRF對于腹透患者的生存質量、生存率有積極影響[17]，保護RRF應當受到臨床醫生的充分重視。本研究認為大量蛋白尿與RRF的下降有關，而較高的基礎rGFR則利于RRF的保護。但受納入樣本量限制，還期待更大樣本的研究進一步證實，而在今后的臨床研究中，如何保護RRF、改善腹透患者的預后值得我們更深的探索。
