引用本文： 劉俊峰, 譚朝暉, 李星智, 遲寧, 李三祥. 經尿道電切術后早期與延期開始膀胱灌注治療腺性膀胱炎的療效比較. 華西醫學, 2014, 29(10): 1841-1844. doi: 10.7507/1002-0179.20140561 復制
目前對于有癥狀腺性膀胱炎的處理，主要包括單純膀胱腔內灌藥、單純膀胱腔內手術及腔內手術后灌藥3種治療方法。而多數學者認為，對于有癥狀的患者，單純膀胱腔內灌藥或單純經尿道電灼治療的方法不可取，而經尿道電切術（TUR）后膀胱灌注治療效果最好[1]。但現行的術后膀胱灌注治療方案尚無統一標準，而初次灌注的開始時間是否會對治療產生影響，目前尚無結論。本研究對2007年2月－2012年4月期間在我院住院治療的96例有癥狀腺性膀胱炎患者的臨床資料進行回顧性分析，以評價TUR術后膀胱灌注開始時間不同對療效及不良反應發生率的影響。
1 資料與方法
1.1 一般資料
本組共95例患者，男16例，女79例，年齡（45.46 ± 14.99）歲。臨床癥狀表現為不同程度的尿路刺激癥狀，且常規抗感染治療無明顯效果者75例，血尿者27例（其中肉眼血尿18 例，鏡下血尿9例），伴有不同程度的會陰部、下腹部脹痛不適者21例，排尿困難者6例。膀胱鏡檢查病變位于三角區者56例，位于膀胱頸部及后尿道者31例，病變同時存在于三角、膀胱頸部及后尿道者或超出以上部位而波及輸尿管口者9例。所有患者均行膀胱鏡檢查及活體組織檢查（活檢），證實為腺性膀胱炎，術后病理診斷亦均為腺性膀胱炎。根據TUR術后灌注開始時間分為2組，A組術后24 h內開始灌注，B組和1周開始灌注。A組37例，男6例，女31例，年齡（42.22 ± 14.44）歲；B組58例，男10例，女48例，年齡（46.24 ± 15.66）歲。兩組性別、年齡差異無統計學意義（P＞0.05）。
1.2 治療及隨訪
所有患者均行經TUR，手術切除的范圍包括：病變黏膜及固有層，深度達正常的肌層，范圍包括周圍正常黏膜約1 cm。對合并前列腺增生者及女性尿道外口畸形或其他病變，常引起尿流不暢或易患尿路感染者，在手術過程中一并處理。
A組術后24 h內開始灌注，B組術后1周開始灌注，首次灌注后繼續灌注方案為：1次/周，共8次后改為1次/月，持續時間5～10個月；灌注藥物為吡柔比星粉針30 mg，以5%葡萄糖溶液40 mL稀釋，排空膀胱后行藥物灌注并保留30 min后排出。
患者術后隨訪時間均達12個月以上，每3～6個月行1次膀胱鏡檢查，隨訪期間至少有1次血、尿常規和肝腎功能、心肌酶檢查。對比分析兩組灌藥后隨訪情況。
1.3 療效判斷
將膀胱鏡檢查、組織活檢、尿常規和臨床癥狀的改善作為療效判斷標準。膀胱鏡檢查及組織活檢、尿常規均正常、臨床癥狀完全消失者為治愈；膀胱鏡檢查可見膀胱三角區或頸部黏膜有輕度充血、少許濾泡，組織活檢正常、尿常規檢查偶有鏡下血尿、癥狀基本消失或偶有尿路刺激癥狀者為好轉；膀胱鏡檢查可見異常黏膜，組織活檢報告腺性膀胱炎、癥狀未明顯改善或改善后癥狀復發為無效。本研究中將治愈或好轉后再次膀胱鏡檢查時組織活檢報告腺性膀胱炎者視為復發，治愈與好轉之和為總有效。
1.4 統計學方法
采用SPSS 16.0軟件進行統計學分析，組間比較采用χ2檢驗，以P值＜0.05為有統計學意義。
2 結果
所有患者手術均獲成功，術后隨訪12～16個月。A、B兩組組間比較，兩組治愈率、好轉率及局部不良反應發生率間的差異均無統計學意義（P＞0.05）；兩組總有效率間的差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組復發率間比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 1。復發者再行TUR手術治療，術后依原法膀胱灌注。
表1
兩組灌注治療后情況比較[例（%）]
灌注期間，所有患者無嚴重不良反應出現，用藥前后患者血常規、肝腎功能及心電圖無顯著性變化。局部不良反應主要為膀胱刺激征、血尿和膀胱區疼痛不適。隨訪期間，兩組患者均未出現尿道狹窄、繼發性出血及頑固性膀胱痙攣。
3 討論
腺性膀胱炎是一種特殊類型的膀胱移行上皮化生和（或）增殖性病變，由von Limbeck于1887年首次報道[2]，其臨床表現無特征性，主要表現為尿頻、尿痛、下腹及會陰痛、排尿困難及血尿，治療后易復發。目前對腺性膀胱炎的發病機制仍未明了，多數學者認為其與膀胱的反復感染、結石、梗阻疾病相關，也可能與內分泌改變、毒性代謝產物、變態反應、化生等有關[3]。近年來國內外腺性膀胱炎的發病率呈明顯上升的趨勢[4]，使得該病已經成為泌尿外科的常見疾病。而對于腺性膀胱炎的治療，目前尚無特效方法，爭議較多[5]。單純用抗生素治療已被證實對此病完全無效[6]。現行對于有癥狀腺性膀胱炎的治療方法，主要包括單純膀胱腔內灌藥、單純膀胱腔內手術及腔內手術后灌藥3種。
單純膀胱腔內灌藥治療，未切除已形成的病灶，且無法同時去除感染、結石、梗阻等病因，所以不能達到理想的治療效果，復發率較高。外科治療后復發率也較高[7]，原因是手術切除范圍雖然超過病變邊緣1 cm，深度達黏膜下層[8]，并可以同時去除感染、結石、梗阻等病因，但因其只能切除肉眼可見病變，容易遺漏肉眼看不到的微小病變。由于腺性膀胱炎具有多中心性的特點，TUR只能切除肉眼觀察到的部分病變組織[9]，極易有殘留微小病灶，成為日后復發的隱患，并且腺性膀胱炎被認為是一種潛在的癌前病變[10]，而術后膀胱灌注抗腫瘤藥物可使高濃度的藥物直接與病變細胞接觸，既可清除殘存病灶，又可預防復發及惡變[11]。故而多數學者認為，腺性膀胱炎術后聯合膀胱藥物灌注具有良好的效果[12-14]。
現行術后膀胱灌注方案尚無統一標準，目前多數學者傾向于采用淺表膀胱癌治療方案：經TUR切除病變組織，聯合術后長期多次化學療法（化療）藥物膀胱灌注，定期膀胱經鏡復查[15]。腺性膀胱炎是一種黏膜增殖性病變，而增殖性病變的形成與腫瘤的轉化發展過程可能存在相同的基因調控機制，這可能是膀胱腫瘤術后膀胱內灌注化療藥物同樣對腺性膀胱炎有效的原因[16]。而術后灌注的開始時間亦無統一標準。多數報道為術后1周開始灌注，效果滿意。有報道采用術中即刻膀胱灌注化療，并且按非肌層浸潤性膀胱癌電切術后標準膀胱灌注化療方案，為期1年，定期行膀胱鏡檢查，療效較為滿意[17]。也有報道術后24 h內即開始灌注治療，取得滿意療效[18]。本研究兩組均采用長期多次灌注方法，A 組于術后24 h內即開始膀胱灌注，B組術后1周開始灌注。兩者比較，前者在總有效率及復發率方面均優于后者。分析其原因可能是由于吡柔比星通過抑制DNA的復制和轉錄，終止細胞周期，進而殺滅化生的尿路上皮細胞。而TUR術后異形細胞增生活躍，術后即刻灌注可使高濃度的藥物直接與術區殘留病變細胞接觸，可提升吡柔比星對異形細胞的殺傷能力，更有效清除殘存病灶，從而提升效果降低復發率。
TUR被認為是目前治療腺性膀胱炎較理想的手術治療方法。術中應盡可能均勻、徹底地切除病變組織，包括病變組織周圍2 cm的正常膀胱黏膜組織，深達肌層。并同時去除感染、結石、梗阻等病因，但需注意避免損傷輸尿管開口并且確切止血。在本研究中，對合并前列腺增生及女性尿道外口畸形或其他病變，而易引起尿流不暢或易患尿路感染者，在手術過程中一并處理，從而消除病因，提高療效，降低復發率。
理想的膀胱灌注藥物應該對膀胱內異常增生的細胞敏感性高，而全身吸收量少，不良反應少。本研究使用細胞毒藥物吡柔比星作為灌注藥物，吡柔比星是新一代半合成蒽環類抗腫瘤藥物，體內試驗發現吡柔比星膀胱內灌注能迅速被膀胱黏膜吸收，在上皮內達到有效藥物濃度，10 min后藥物可達到黏膜固有層深層，而全身吸收量小，不良反應輕[19]。其膀胱灌注的局部不良反應主要為化學性膀胱炎，表現為膀胱刺激征、血尿和膀胱區疼痛不適，而尿道狹窄及頑固性膀胱痙攣發生率較低。因其相對分子質量大，經膀胱灌注吸收入血量少，全身性不良反應如心臟毒性、肝腎功能損害及白細胞降低等發生率較低。本研究兩組患者灌注期間，兩組局部不良反應發生率相近，未出現上述全身不良反應，亦無嚴重局部不良反應出現。對于出現化學性膀胱炎的部分患者，經短期對癥處理后緩解，患者均可耐受，從而未影響治療。
由于腺性膀胱炎易復發，影響患者的生活質量，患者常伴有焦慮、抑郁失眠等癥狀。所以在對腺性膀胱炎的患者治療過程中，應對其進行個體化的心理疏導，幫助其樹立信心，必要時給予藥物抗焦慮治療，這些措施會對治療效果起到促進作用。本研究中有5例患者伴有焦慮、抑郁癥狀，均較輕，對其進行針對性心理疏導后癥狀緩解，未進行藥物抗焦慮治療。
腺性膀胱炎有膀胱內多中心性發病的特點，容易復發，且有惡變傾向，所以隨訪、復查就顯得格外重要。應定期隨訪，其中行膀胱鏡檢查最為重要，但關于腺性膀胱炎術后隨訪方案，目前尚無統一標準，多數學者認為應每3～6個月行1次膀胱鏡檢查，隨訪期間至少有1次血、尿常規和肝腎功能、心肌酶檢查。本研究納入的患者均參照此隨訪方案完成隨訪。
綜上，術后早期（24 h內）行膀胱灌注治療可提高療效，降低復發率，而不良反應不增加。因本研究為回顧性研究，且病例數較少，隨訪時間短，故仍需大量多中心、大樣本、長時間隨訪的隨機對照試驗進一步論證。
目前對于有癥狀腺性膀胱炎的處理，主要包括單純膀胱腔內灌藥、單純膀胱腔內手術及腔內手術后灌藥3種治療方法。而多數學者認為，對于有癥狀的患者，單純膀胱腔內灌藥或單純經尿道電灼治療的方法不可取，而經尿道電切術（TUR）后膀胱灌注治療效果最好[1]。但現行的術后膀胱灌注治療方案尚無統一標準，而初次灌注的開始時間是否會對治療產生影響，目前尚無結論。本研究對2007年2月－2012年4月期間在我院住院治療的96例有癥狀腺性膀胱炎患者的臨床資料進行回顧性分析，以評價TUR術后膀胱灌注開始時間不同對療效及不良反應發生率的影響。
1 資料與方法
1.1 一般資料
本組共95例患者，男16例，女79例，年齡（45.46 ± 14.99）歲。臨床癥狀表現為不同程度的尿路刺激癥狀，且常規抗感染治療無明顯效果者75例，血尿者27例（其中肉眼血尿18 例，鏡下血尿9例），伴有不同程度的會陰部、下腹部脹痛不適者21例，排尿困難者6例。膀胱鏡檢查病變位于三角區者56例，位于膀胱頸部及后尿道者31例，病變同時存在于三角、膀胱頸部及后尿道者或超出以上部位而波及輸尿管口者9例。所有患者均行膀胱鏡檢查及活體組織檢查（活檢），證實為腺性膀胱炎，術后病理診斷亦均為腺性膀胱炎。根據TUR術后灌注開始時間分為2組，A組術后24 h內開始灌注，B組和1周開始灌注。A組37例，男6例，女31例，年齡（42.22 ± 14.44）歲；B組58例，男10例，女48例，年齡（46.24 ± 15.66）歲。兩組性別、年齡差異無統計學意義（P＞0.05）。
1.2 治療及隨訪
所有患者均行經TUR，手術切除的范圍包括：病變黏膜及固有層，深度達正常的肌層，范圍包括周圍正常黏膜約1 cm。對合并前列腺增生者及女性尿道外口畸形或其他病變，常引起尿流不暢或易患尿路感染者，在手術過程中一并處理。
A組術后24 h內開始灌注，B組術后1周開始灌注，首次灌注后繼續灌注方案為：1次/周，共8次后改為1次/月，持續時間5～10個月；灌注藥物為吡柔比星粉針30 mg，以5%葡萄糖溶液40 mL稀釋，排空膀胱后行藥物灌注并保留30 min后排出。
患者術后隨訪時間均達12個月以上，每3～6個月行1次膀胱鏡檢查，隨訪期間至少有1次血、尿常規和肝腎功能、心肌酶檢查。對比分析兩組灌藥后隨訪情況。
1.3 療效判斷
將膀胱鏡檢查、組織活檢、尿常規和臨床癥狀的改善作為療效判斷標準。膀胱鏡檢查及組織活檢、尿常規均正常、臨床癥狀完全消失者為治愈；膀胱鏡檢查可見膀胱三角區或頸部黏膜有輕度充血、少許濾泡，組織活檢正常、尿常規檢查偶有鏡下血尿、癥狀基本消失或偶有尿路刺激癥狀者為好轉；膀胱鏡檢查可見異常黏膜，組織活檢報告腺性膀胱炎、癥狀未明顯改善或改善后癥狀復發為無效。本研究中將治愈或好轉后再次膀胱鏡檢查時組織活檢報告腺性膀胱炎者視為復發，治愈與好轉之和為總有效。
1.4 統計學方法
采用SPSS 16.0軟件進行統計學分析，組間比較采用χ2檢驗，以P值＜0.05為有統計學意義。
2 結果
所有患者手術均獲成功，術后隨訪12～16個月。A、B兩組組間比較，兩組治愈率、好轉率及局部不良反應發生率間的差異均無統計學意義（P＞0.05）；兩組總有效率間的差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組復發率間比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 1。復發者再行TUR手術治療，術后依原法膀胱灌注。
表1
兩組灌注治療后情況比較[例（%）]
灌注期間，所有患者無嚴重不良反應出現，用藥前后患者血常規、肝腎功能及心電圖無顯著性變化。局部不良反應主要為膀胱刺激征、血尿和膀胱區疼痛不適。隨訪期間，兩組患者均未出現尿道狹窄、繼發性出血及頑固性膀胱痙攣。
3 討論
腺性膀胱炎是一種特殊類型的膀胱移行上皮化生和（或）增殖性病變，由von Limbeck于1887年首次報道[2]，其臨床表現無特征性，主要表現為尿頻、尿痛、下腹及會陰痛、排尿困難及血尿，治療后易復發。目前對腺性膀胱炎的發病機制仍未明了，多數學者認為其與膀胱的反復感染、結石、梗阻疾病相關，也可能與內分泌改變、毒性代謝產物、變態反應、化生等有關[3]。近年來國內外腺性膀胱炎的發病率呈明顯上升的趨勢[4]，使得該病已經成為泌尿外科的常見疾病。而對于腺性膀胱炎的治療，目前尚無特效方法，爭議較多[5]。單純用抗生素治療已被證實對此病完全無效[6]。現行對于有癥狀腺性膀胱炎的治療方法，主要包括單純膀胱腔內灌藥、單純膀胱腔內手術及腔內手術后灌藥3種。
單純膀胱腔內灌藥治療，未切除已形成的病灶，且無法同時去除感染、結石、梗阻等病因，所以不能達到理想的治療效果，復發率較高。外科治療后復發率也較高[7]，原因是手術切除范圍雖然超過病變邊緣1 cm，深度達黏膜下層[8]，并可以同時去除感染、結石、梗阻等病因，但因其只能切除肉眼可見病變，容易遺漏肉眼看不到的微小病變。由于腺性膀胱炎具有多中心性的特點，TUR只能切除肉眼觀察到的部分病變組織[9]，極易有殘留微小病灶，成為日后復發的隱患，并且腺性膀胱炎被認為是一種潛在的癌前病變[10]，而術后膀胱灌注抗腫瘤藥物可使高濃度的藥物直接與病變細胞接觸，既可清除殘存病灶，又可預防復發及惡變[11]。故而多數學者認為，腺性膀胱炎術后聯合膀胱藥物灌注具有良好的效果[12-14]。
現行術后膀胱灌注方案尚無統一標準，目前多數學者傾向于采用淺表膀胱癌治療方案：經TUR切除病變組織，聯合術后長期多次化學療法（化療）藥物膀胱灌注，定期膀胱經鏡復查[15]。腺性膀胱炎是一種黏膜增殖性病變，而增殖性病變的形成與腫瘤的轉化發展過程可能存在相同的基因調控機制，這可能是膀胱腫瘤術后膀胱內灌注化療藥物同樣對腺性膀胱炎有效的原因[16]。而術后灌注的開始時間亦無統一標準。多數報道為術后1周開始灌注，效果滿意。有報道采用術中即刻膀胱灌注化療，并且按非肌層浸潤性膀胱癌電切術后標準膀胱灌注化療方案，為期1年，定期行膀胱鏡檢查，療效較為滿意[17]。也有報道術后24 h內即開始灌注治療，取得滿意療效[18]。本研究兩組均采用長期多次灌注方法，A 組于術后24 h內即開始膀胱灌注，B組術后1周開始灌注。兩者比較，前者在總有效率及復發率方面均優于后者。分析其原因可能是由于吡柔比星通過抑制DNA的復制和轉錄，終止細胞周期，進而殺滅化生的尿路上皮細胞。而TUR術后異形細胞增生活躍，術后即刻灌注可使高濃度的藥物直接與術區殘留病變細胞接觸，可提升吡柔比星對異形細胞的殺傷能力，更有效清除殘存病灶，從而提升效果降低復發率。
TUR被認為是目前治療腺性膀胱炎較理想的手術治療方法。術中應盡可能均勻、徹底地切除病變組織，包括病變組織周圍2 cm的正常膀胱黏膜組織，深達肌層。并同時去除感染、結石、梗阻等病因，但需注意避免損傷輸尿管開口并且確切止血。在本研究中，對合并前列腺增生及女性尿道外口畸形或其他病變，而易引起尿流不暢或易患尿路感染者，在手術過程中一并處理，從而消除病因，提高療效，降低復發率。
理想的膀胱灌注藥物應該對膀胱內異常增生的細胞敏感性高，而全身吸收量少，不良反應少。本研究使用細胞毒藥物吡柔比星作為灌注藥物，吡柔比星是新一代半合成蒽環類抗腫瘤藥物，體內試驗發現吡柔比星膀胱內灌注能迅速被膀胱黏膜吸收，在上皮內達到有效藥物濃度，10 min后藥物可達到黏膜固有層深層，而全身吸收量小，不良反應輕[19]。其膀胱灌注的局部不良反應主要為化學性膀胱炎，表現為膀胱刺激征、血尿和膀胱區疼痛不適，而尿道狹窄及頑固性膀胱痙攣發生率較低。因其相對分子質量大，經膀胱灌注吸收入血量少，全身性不良反應如心臟毒性、肝腎功能損害及白細胞降低等發生率較低。本研究兩組患者灌注期間，兩組局部不良反應發生率相近，未出現上述全身不良反應，亦無嚴重局部不良反應出現。對于出現化學性膀胱炎的部分患者，經短期對癥處理后緩解，患者均可耐受，從而未影響治療。
由于腺性膀胱炎易復發，影響患者的生活質量，患者常伴有焦慮、抑郁失眠等癥狀。所以在對腺性膀胱炎的患者治療過程中，應對其進行個體化的心理疏導，幫助其樹立信心，必要時給予藥物抗焦慮治療，這些措施會對治療效果起到促進作用。本研究中有5例患者伴有焦慮、抑郁癥狀，均較輕，對其進行針對性心理疏導后癥狀緩解，未進行藥物抗焦慮治療。
腺性膀胱炎有膀胱內多中心性發病的特點，容易復發，且有惡變傾向，所以隨訪、復查就顯得格外重要。應定期隨訪，其中行膀胱鏡檢查最為重要，但關于腺性膀胱炎術后隨訪方案，目前尚無統一標準，多數學者認為應每3～6個月行1次膀胱鏡檢查，隨訪期間至少有1次血、尿常規和肝腎功能、心肌酶檢查。本研究納入的患者均參照此隨訪方案完成隨訪。
綜上，術后早期（24 h內）行膀胱灌注治療可提高療效，降低復發率，而不良反應不增加。因本研究為回顧性研究，且病例數較少，隨訪時間短，故仍需大量多中心、大樣本、長時間隨訪的隨機對照試驗進一步論證。
