引用本文： 肖雄, 李姝, 吳偵偵, 李廷謙. 參附注射液用于減輕腫瘤化學療法不良反應的系統評價. 華西醫學, 2014, 29(9): 1659-1669. doi: 10.7507/1002-0179.20140509 復制
化學療法（化療）是治療惡性腫瘤的主要手段之一，但惡性腫瘤細胞與正常細胞之間缺乏根本性代謝差異，因而大多數抗癌藥物在殺滅腫瘤細胞過程中也不可避免地對人體正常細胞造成損害。骨髓干細胞受損可出現造血功能障礙（血白細胞、血小板、紅細胞下降），免疫細胞受損可出現免疫功能低下，心肌細胞受損可出現心臟功能不全、心律紊亂、心肌缺血，胃腸道反應等不適癥狀也經常出現，上述改變嚴重者甚至難以耐受化療以至影響治療療效。目前參附注射液已廣泛應用于陽氣暴脫的厥脫證（感染性、失血性、失液性休克等）、陽虛（氣虛）所致的驚悸、怔忡，臨床應用于腫瘤患者化療增效減毒已很常見，其用于減少化療不良反應的臨床隨機對照試驗（RCT）的報道也不斷增多，但療效和優越性并未得到系統評價。現就近20年來參附注射液減輕腫瘤患者化療不良反應的RCT進行系統評價，為臨床使用參附注射液減輕化療不良反應提供證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究設計：納入國內外期刊發表的所有關于參附注射液治療腫瘤的RCT。② 研究對象：納入患者均為成人，腫瘤的診斷均有病理證據支持。③ 干預措施：采用參附注射液+化療（參附組）與單純化療（單純化療組）相對照。④ 結局指標：白細胞計數、血紅蛋白、血小板計數、惡心嘔吐癥狀、生活質量評分標準Karnofsky（Kps）評分。
1.1.2 排除標準
排除非隨機對照試驗、實驗室研究、動物實驗、綜述、系統評價、摘要、述評、會議論文及重復發表的文獻，以及Jadad評分＜1分的文獻。
1.2 檢索策略
以“shenfu injection [Title/Abstract] AND chemotherapy [Title/Abstract] AND humans [MeSH Terms] ”為檢索策略檢索Medline、PubMed、Embase；以“參附注射液”、“腫瘤”、“化療”為關鍵詞檢索維普數據庫、中文科技期刊全文數據庫、中國期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫。檢索時間均為1994年1月－2013年5月。
1.3 文獻篩選與資料提取
2名評價員用Jadad評分表獨立評價并選擇試驗，并按預先確定的表格提取資料，內容包括基本信息（作者、發表年份、樣本量）、受試者臨床特征（年齡、性別、病種）、干預措施（試驗組與對照組方案、療程）以及結局指標。如遇意見不一致可由雙方討論或第三方協調解決，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。
1.4 方法學質量評價
RCT的質量按照Jadad評分標準進行評價：① 研究的隨機方法是否正確；② 是否做到分配隱藏、方法是否正確；③ 是否采用盲法；④ 有無失訪或退出，如有失訪或退出時是否采用意向性治療分析（ITT）。如果4條質量評價標準均滿足，則該研究存在偏倚的可能性為最小；如果其中任一條或多條質量評價標準完全不滿足，則該研究存在相應偏倚的為高度可能性。RCT分為1～7分。其中1～3分視為低質量研究，4～7分視為高質量研究。只納入Jadad評分≥1分的RCT文獻進行分析。
1.5 統計學方法
采用RevMan 5.2軟件進行數據處理。分類變量采用相對危險度（RR）、連續變量采用加權均數差（WMD）為效應尺度，并計算95%置信區間（CI）。當試驗結果同質性較好時（P≥0.10，I2≤50%），用固定效應模型進行Meta分析；當試驗結果存在異質性時（P＜0.10，I2＞50%），尋找異質性原因如病理類型、不同分期、性別、年齡等，采用亞組分析，若未找到異質性原因，則用隨機效應模型進行Meta分析。檢驗水準α=0.05。潛在的發表偏倚采用“倒漏斗圖”分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
最初根據檢索詞電子檢索和手工檢索共檢出文獻214篇，其中12篇英文文獻只有2篇符合納入標準，且均與中文文獻相同。剔除重復文獻64篇，通過閱讀文題、摘要后剔除僅觀察治療作用的文獻67篇，再閱讀全文，剔除動物實驗、參附注射液穴位注射、體外試驗43篇，剔除非隨機對照試驗10篇，最終納入30篇文獻[1-30]。其中入選有5個隨機自身前后交叉對照試驗[11, 13-15, 17]，僅納入其化療第1周期的兩組RCT數據，無相關數據的則剔除。
2.2 納入研究基本情況和方法學質量評價
30篇文獻共計2 039例患者，所有研究均未報道病死率、中位生存時間、經濟收益比等。30篇文獻中只有1篇高質量文獻，Jadad評分為2分的有7篇，1分的有22篇。多數試驗納入的樣本含量偏低，均無樣本量的估算；只有9篇文獻描述了具體的隨機方法，只有1篇文獻采用分配隱藏，無文獻提及盲法的應用；30篇文獻均未提及退出、失訪情況，均未采用ITT分析；所納入文獻中無多中心RCT。納入研究基本情況見表 1。納入研究方法學質量評價見表 2。
表1
納入研究基本情況
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 臨床療效Meta分析結果
不同的腫瘤類型和不同的化療方案導致研究間存在異質性，故按照腫瘤類型進行亞組分析，其中有9篇文獻[1, 4, 5, 7-9, 16, 22, 24]未對腫瘤類型進行區分，故將這9篇歸入“惡性腫瘤未分類”亞組。
2.3.1 外周血白細胞減少情況
29篇文獻[1-6, 8-30]對白細胞進行了比較。其中有23篇[1, 3-6, 8-15, 17, 19-27]為計數資料，均按照WHO抗癌藥物急性和亞急性毒副反應分級標準對化療后白細胞減少情況進行分級，白細胞正常為0度（≥4.0×109/L），所納入研究有統計學異質性（P=0.003，I2=51%），采用隨機效應模型進行合成。結果顯示參附組化療后白細胞正常率較單純化療組高，差異有統計學意義[RR=1.54，95%CI（1.28，1.84），P＜0.000 01]。亞組分析中，13個觀察肺癌患者化療后白細胞減少的RCT[3, 6, 11-15, 17, 19-21, 26, 27]，所納入研究無統計學異質性（P=0.12，I2=33%），結果顯示參附組化療后白細胞正常率較單純化療組高，差異有統計學意義[RR=1.34，95%CI（1.08，1.67），P=0.007]；未分類惡性腫瘤亞組中有7個RCT[1, 4, 5, 8, 9, 22, 24]，所納入研究有統計學異質性（P=0.009，I2=65%），結果顯示兩組化療后白細胞正常率差異有統計學意義[RR=1.82，95%CI（1.23，2.68），P=0.002]；胃癌亞組有1個RCT[10]，參附組化療后白細胞正常率較單純化療組高，差異無統計學意義[RR=1.24，95%CI（0.78，1.97），P=0.37]；腸癌亞組有2個RCT[23, 25]，所納入研究有統計學異質性（P=0.015，I2=53%），結果顯示參附組化療后白細胞正常率較單純化療組高，差異有統計學意義[RR=2.11，95%CI （1.11，4.01），P=0.02]。見圖 1。
圖1
參附組和單純化療組化療后白細胞計數正常率比較的森林圖
6篇[2, 18, 21, 28, 29, 30]為連續變量資料，比較了治療后白細胞計數，肺癌組[2, 18, 28, 29]存在統計學異質性（P=0.003，I2=79%），采用隨機效應模型，結果顯示參附組化療后白細胞計數較單純化療組高，差異有統計學意義[WMD=1.54×109/L，95%CI（1.05，2.04）×109/L，P＜0.000 01]；消化道腫瘤組[24, 30]所納入的研究同質性較好（P=0.50，I2=0%），其結果顯示參附組化療后的白細胞計數較單純化療組高，差異有統計學意義[WMD=1.88×109/L，95%CI（1.55，2.21）×109/L，P＜0.000 01]。見圖 2。
圖2
參附組和單純化療組化療后白細胞計數比較的森林圖
2.3.2 外周血血紅蛋白減少情況
共有15篇文獻[5, 6, 10, 12-15, 17, 19-23, 25, 26]對血紅蛋白進行了比較，均按照WHO抗癌藥物急性和亞急性毒副反應分級標準對化療后血紅蛋白情況進行分級，血紅蛋白正常為0度（≥110 g/L），所納入研究有統計學異質性（P=0.004，I2=56%），采用隨機效應模型。結果顯示參附組化療后血紅蛋白正常率較單純化療組高，差異有統計學意義[RR=1.30，95%CI （1.14，1.48），P＜0.000 1]。亞組分析中，有10篇[6, 12-15, 17, 19, 20, 21, 26]觀察肺癌患者化療后血紅蛋白的RCT，所納入研究有統計學異質性（P=0.06，I2=44%），結果顯示參附組化療后血紅蛋白正常率較單純化療組高，差異有統計學意義[RR=1.27，95%CI（1.06，1.52），P=0.009]；未分類惡性腫瘤亞組[5, 22]、胃癌亞組[10]、腸癌亞組[23, 25]結果顯示參附組化療后血紅蛋白正常率與單純化療組差異無統計學意義。見圖 3。
圖3
參附組和單純化療組化療后血紅蛋白正常率比較的森林圖
2.3.3 外周血血小板減少情況
所納入的文獻中，有21篇文獻[1, 3-6, 8, 10-15, 17, 19-24, 26, 27]對血小板進行了比較，均按照WHO抗癌藥物急性和亞急性毒副反應分級標準對化療后血小板計數情況進行分級，血小板正常為0度（≥100×109/L），所納入研究有統計學異質性（P＜0.000 01，I2=83%），結果顯示參附組化療后血小板計數正常率較單純化療組高，差異有統計學意義[RR=1.39，95%CI（1.19，1.62），P＜0.000 1]。亞組分析中，有13篇[3, 6, 11-15, 17, 19-21, 26, 27]觀察肺癌患者化療后血小板計數的RCT，結果顯示參附組化療后血小板計數正常率較單純化療組高，差異有統計學意義[RR=1.27，95%CI（1.06，1.54），P=0.01]；未分類惡性腫瘤亞組中有6個RCT[1, 4, 5, 8, 22, 24]，所納入的研究同質性較好（P=0.94，I2=0%），結果顯示參附組化療后血小板計數正常的比例較單純化療組高，差異有統計學意義[RR=1.85，95%CI（1.56，2.19），P＜0.000 01]；胃癌亞組[10]、腸癌亞組[23]結果顯示參附組化療后血小板計數正常率與單純化療組差異無統計學意義。見圖 4。
圖4
參附組和單純化療組化療后血小板計數正常率比較的森林圖
2.3.4 化療后惡心嘔吐癥狀的比較
有12篇文獻[1, 4, 7, 10, 13, 14, 19, 21, 24-27]按照WHO抗癌藥物急性和亞急性毒副反應分級標準對惡心嘔吐癥狀進行分級，惡心嘔吐0度（無惡心嘔吐）所納入的研究同質性較好（P=0.28，I2=17%），采用固定效應模型。結果表明化療后參附組無惡心嘔吐的患者比例高于單純化療組，差異有統計學意義[RR=1.54，95%CI（1.30，1.81），P＜0.000 01]。亞組分析中，有6篇[13, 14, 19, 21, 26, 27]觀察肺癌患者化療后惡性嘔吐癥狀的RCT，結果表明化療后參附組無惡心嘔吐的患者比例高于單純化療組，差異有統計學意義[RR=1.98，95%CI（1.49，2.64），P＜0.000 01]；未分類惡性腫瘤亞組[1, 4, 7, 24]、胃癌亞組[10]化療后參附組無惡心嘔吐的患者比例與單純化療組差異無統計學意義；腸癌亞組[25]化療后參附組無惡心嘔吐的患者比例高于單純化療組，差異有統計學意義[RR=2.23，95%CI（1.26，3.96），P=0.006]。見圖 5。
圖5
參附組和單純化療組化療后無惡性嘔吐癥狀者比例比較的森林圖
2.3.5 生活質量
7篇文獻[1, 4, 7, 8, 16, 19, 26]報告了Kps評分的比較，分為＞70分、50～70分和＜50分3級，比較兩組的差別。① 按Kps評分是否＞70分：所納入研究無統計學異質性（P=0.13，I2=39%），采用固定效應模型，結果顯示，參附組Kps評分＞70分的比例高于單純化療組，差異有統計學意義[RR=1.72，95%CI（1.48，2.00），P＜0.000 01]，見圖 6。② 按Kps評分是否＜50分：所納入研究無統計學異質性（P=0.99，I2=0%），采用固定效應模型，結果顯示參附組Kps評分＜50分的比例低于單純化療組，差異有統計學意義[RR=0.21，95%CI （0.09，0.48），P＜0.000 3]，見圖 7。
圖6
參附組和單純化療組化療后Kps＞70分比例比較的森林圖
圖7
參附組和單純化療組化療后Kps＜50分比例比較的森林圖
2.4 發表偏倚評價
以按WHO抗癌藥物急性亞急性毒副反應分級標準分級白細胞0度的各研究作倒漏斗圖分析，倒漏斗圖基本對稱，發表偏倚的可能性較小。見圖 8。
圖8
倒漏斗圖
3 討論
參附注射液由紅參、黑附片提取物加工而成，含人參皂苷和烏頭類生物堿，能改善循環再灌注，縮短骨髓抑制期，有促進骨髓造血干細胞分化增殖和改善骨髓造血微循環的作用[31]，同時還有抗休克、保護心肌、增強免疫力的作用，并能延長動物耐缺氧時間。方中紅參大補元氣、益脾補肺，黑附片回陽救逆、振奮脾腎之陽，兩藥并補人先天之元和后天之元，適用腫瘤化療后出現的腫瘤標實受挫而正氣愈虛之狀況。
本系統評價共納入30篇文獻，結果顯示參附注射液可減輕化療造成的包括白細胞、血紅蛋白、血小板在內的血細胞減少，對骨髓抑制發生可有保護作用；還可減輕化療導致的惡心、嘔吐癥狀，減少或避免生活質量評分下降，提高患者生活質量，減少不能耐受化療的情況發生。惡性腫瘤患者確診時，多已屬中晚期，根治可能性極小。因此治療目的不僅要縮小腫瘤病灶，還要注意提高和改善患者生活質量，延長生存時間，對其生理、社會、角色等功能也有所改善，經濟與收益比也應納入考慮范圍。本系統評價納入的研究均無相關終點指標報道及隨訪，因此無法判斷兩者在死亡率、中位生存時間等方面上是否存在差異。
本系統評價納入的文獻質量普遍較低。多數試驗納入的樣本含量偏低，均無樣本量估算；只有9篇文獻描述具體的隨機方法，1篇文獻采用分配隱藏，無文獻提及盲法的應用；30篇文獻均未提及退出、失訪情況和采用ITT分析，并均無多中心RCT。鑒于此，今后的研究應盡量避免低水平重復，要多開展設計合理的大樣本的多中心隨機對照臨床雙盲試驗。
綜上，參附注射液配合化療可減輕化療造成的血細胞減少，減少化療造成的不良癥狀，改善腫瘤患者生活質量。但由于納入文獻質量不高，不同腫瘤的化療方案不同，缺乏終點指標等，這降低了結論的可靠性。因此在今后的臨床研究工作中應選擇進行設計合理、嚴格執行的多中心隨機雙盲大樣本的臨床試驗，以及國際認可的評價量表、公認的終點指標和結局指標評價療效，為腫瘤治療提供更科學的證據。
化學療法（化療）是治療惡性腫瘤的主要手段之一，但惡性腫瘤細胞與正常細胞之間缺乏根本性代謝差異，因而大多數抗癌藥物在殺滅腫瘤細胞過程中也不可避免地對人體正常細胞造成損害。骨髓干細胞受損可出現造血功能障礙（血白細胞、血小板、紅細胞下降），免疫細胞受損可出現免疫功能低下，心肌細胞受損可出現心臟功能不全、心律紊亂、心肌缺血，胃腸道反應等不適癥狀也經常出現，上述改變嚴重者甚至難以耐受化療以至影響治療療效。目前參附注射液已廣泛應用于陽氣暴脫的厥脫證（感染性、失血性、失液性休克等）、陽虛（氣虛）所致的驚悸、怔忡，臨床應用于腫瘤患者化療增效減毒已很常見，其用于減少化療不良反應的臨床隨機對照試驗（RCT）的報道也不斷增多，但療效和優越性并未得到系統評價。現就近20年來參附注射液減輕腫瘤患者化療不良反應的RCT進行系統評價，為臨床使用參附注射液減輕化療不良反應提供證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究設計：納入國內外期刊發表的所有關于參附注射液治療腫瘤的RCT。② 研究對象：納入患者均為成人，腫瘤的診斷均有病理證據支持。③ 干預措施：采用參附注射液+化療（參附組）與單純化療（單純化療組）相對照。④ 結局指標：白細胞計數、血紅蛋白、血小板計數、惡心嘔吐癥狀、生活質量評分標準Karnofsky（Kps）評分。
1.1.2 排除標準
排除非隨機對照試驗、實驗室研究、動物實驗、綜述、系統評價、摘要、述評、會議論文及重復發表的文獻，以及Jadad評分＜1分的文獻。
1.2 檢索策略
以“shenfu injection [Title/Abstract] AND chemotherapy [Title/Abstract] AND humans [MeSH Terms] ”為檢索策略檢索Medline、PubMed、Embase；以“參附注射液”、“腫瘤”、“化療”為關鍵詞檢索維普數據庫、中文科技期刊全文數據庫、中國期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫。檢索時間均為1994年1月－2013年5月。
1.3 文獻篩選與資料提取
2名評價員用Jadad評分表獨立評價并選擇試驗，并按預先確定的表格提取資料，內容包括基本信息（作者、發表年份、樣本量）、受試者臨床特征（年齡、性別、病種）、干預措施（試驗組與對照組方案、療程）以及結局指標。如遇意見不一致可由雙方討論或第三方協調解決，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。
1.4 方法學質量評價
RCT的質量按照Jadad評分標準進行評價：① 研究的隨機方法是否正確；② 是否做到分配隱藏、方法是否正確；③ 是否采用盲法；④ 有無失訪或退出，如有失訪或退出時是否采用意向性治療分析（ITT）。如果4條質量評價標準均滿足，則該研究存在偏倚的可能性為最小；如果其中任一條或多條質量評價標準完全不滿足，則該研究存在相應偏倚的為高度可能性。RCT分為1～7分。其中1～3分視為低質量研究，4～7分視為高質量研究。只納入Jadad評分≥1分的RCT文獻進行分析。
1.5 統計學方法
采用RevMan 5.2軟件進行數據處理。分類變量采用相對危險度（RR）、連續變量采用加權均數差（WMD）為效應尺度，并計算95%置信區間（CI）。當試驗結果同質性較好時（P≥0.10，I2≤50%），用固定效應模型進行Meta分析；當試驗結果存在異質性時（P＜0.10，I2＞50%），尋找異質性原因如病理類型、不同分期、性別、年齡等，采用亞組分析，若未找到異質性原因，則用隨機效應模型進行Meta分析。檢驗水準α=0.05。潛在的發表偏倚采用“倒漏斗圖”分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
最初根據檢索詞電子檢索和手工檢索共檢出文獻214篇，其中12篇英文文獻只有2篇符合納入標準，且均與中文文獻相同。剔除重復文獻64篇，通過閱讀文題、摘要后剔除僅觀察治療作用的文獻67篇，再閱讀全文，剔除動物實驗、參附注射液穴位注射、體外試驗43篇，剔除非隨機對照試驗10篇，最終納入30篇文獻[1-30]。其中入選有5個隨機自身前后交叉對照試驗[11, 13-15, 17]，僅納入其化療第1周期的兩組RCT數據，無相關數據的則剔除。
2.2 納入研究基本情況和方法學質量評價
30篇文獻共計2 039例患者，所有研究均未報道病死率、中位生存時間、經濟收益比等。30篇文獻中只有1篇高質量文獻，Jadad評分為2分的有7篇，1分的有22篇。多數試驗納入的樣本含量偏低，均無樣本量的估算；只有9篇文獻描述了具體的隨機方法，只有1篇文獻采用分配隱藏，無文獻提及盲法的應用；30篇文獻均未提及退出、失訪情況，均未采用ITT分析；所納入文獻中無多中心RCT。納入研究基本情況見表 1。納入研究方法學質量評價見表 2。
表1
納入研究基本情況
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 臨床療效Meta分析結果
不同的腫瘤類型和不同的化療方案導致研究間存在異質性，故按照腫瘤類型進行亞組分析，其中有9篇文獻[1, 4, 5, 7-9, 16, 22, 24]未對腫瘤類型進行區分，故將這9篇歸入“惡性腫瘤未分類”亞組。
2.3.1 外周血白細胞減少情況
29篇文獻[1-6, 8-30]對白細胞進行了比較。其中有23篇[1, 3-6, 8-15, 17, 19-27]為計數資料，均按照WHO抗癌藥物急性和亞急性毒副反應分級標準對化療后白細胞減少情況進行分級，白細胞正常為0度（≥4.0×109/L），所納入研究有統計學異質性（P=0.003，I2=51%），采用隨機效應模型進行合成。結果顯示參附組化療后白細胞正常率較單純化療組高，差異有統計學意義[RR=1.54，95%CI（1.28，1.84），P＜0.000 01]。亞組分析中，13個觀察肺癌患者化療后白細胞減少的RCT[3, 6, 11-15, 17, 19-21, 26, 27]，所納入研究無統計學異質性（P=0.12，I2=33%），結果顯示參附組化療后白細胞正常率較單純化療組高，差異有統計學意義[RR=1.34，95%CI（1.08，1.67），P=0.007]；未分類惡性腫瘤亞組中有7個RCT[1, 4, 5, 8, 9, 22, 24]，所納入研究有統計學異質性（P=0.009，I2=65%），結果顯示兩組化療后白細胞正常率差異有統計學意義[RR=1.82，95%CI（1.23，2.68），P=0.002]；胃癌亞組有1個RCT[10]，參附組化療后白細胞正常率較單純化療組高，差異無統計學意義[RR=1.24，95%CI（0.78，1.97），P=0.37]；腸癌亞組有2個RCT[23, 25]，所納入研究有統計學異質性（P=0.015，I2=53%），結果顯示參附組化療后白細胞正常率較單純化療組高，差異有統計學意義[RR=2.11，95%CI （1.11，4.01），P=0.02]。見圖 1。
圖1
參附組和單純化療組化療后白細胞計數正常率比較的森林圖
6篇[2, 18, 21, 28, 29, 30]為連續變量資料，比較了治療后白細胞計數，肺癌組[2, 18, 28, 29]存在統計學異質性（P=0.003，I2=79%），采用隨機效應模型，結果顯示參附組化療后白細胞計數較單純化療組高，差異有統計學意義[WMD=1.54×109/L，95%CI（1.05，2.04）×109/L，P＜0.000 01]；消化道腫瘤組[24, 30]所納入的研究同質性較好（P=0.50，I2=0%），其結果顯示參附組化療后的白細胞計數較單純化療組高，差異有統計學意義[WMD=1.88×109/L，95%CI（1.55，2.21）×109/L，P＜0.000 01]。見圖 2。
圖2
參附組和單純化療組化療后白細胞計數比較的森林圖
2.3.2 外周血血紅蛋白減少情況
共有15篇文獻[5, 6, 10, 12-15, 17, 19-23, 25, 26]對血紅蛋白進行了比較，均按照WHO抗癌藥物急性和亞急性毒副反應分級標準對化療后血紅蛋白情況進行分級，血紅蛋白正常為0度（≥110 g/L），所納入研究有統計學異質性（P=0.004，I2=56%），采用隨機效應模型。結果顯示參附組化療后血紅蛋白正常率較單純化療組高，差異有統計學意義[RR=1.30，95%CI （1.14，1.48），P＜0.000 1]。亞組分析中，有10篇[6, 12-15, 17, 19, 20, 21, 26]觀察肺癌患者化療后血紅蛋白的RCT，所納入研究有統計學異質性（P=0.06，I2=44%），結果顯示參附組化療后血紅蛋白正常率較單純化療組高，差異有統計學意義[RR=1.27，95%CI（1.06，1.52），P=0.009]；未分類惡性腫瘤亞組[5, 22]、胃癌亞組[10]、腸癌亞組[23, 25]結果顯示參附組化療后血紅蛋白正常率與單純化療組差異無統計學意義。見圖 3。
圖3
參附組和單純化療組化療后血紅蛋白正常率比較的森林圖
2.3.3 外周血血小板減少情況
所納入的文獻中，有21篇文獻[1, 3-6, 8, 10-15, 17, 19-24, 26, 27]對血小板進行了比較，均按照WHO抗癌藥物急性和亞急性毒副反應分級標準對化療后血小板計數情況進行分級，血小板正常為0度（≥100×109/L），所納入研究有統計學異質性（P＜0.000 01，I2=83%），結果顯示參附組化療后血小板計數正常率較單純化療組高，差異有統計學意義[RR=1.39，95%CI（1.19，1.62），P＜0.000 1]。亞組分析中，有13篇[3, 6, 11-15, 17, 19-21, 26, 27]觀察肺癌患者化療后血小板計數的RCT，結果顯示參附組化療后血小板計數正常率較單純化療組高，差異有統計學意義[RR=1.27，95%CI（1.06，1.54），P=0.01]；未分類惡性腫瘤亞組中有6個RCT[1, 4, 5, 8, 22, 24]，所納入的研究同質性較好（P=0.94，I2=0%），結果顯示參附組化療后血小板計數正常的比例較單純化療組高，差異有統計學意義[RR=1.85，95%CI（1.56，2.19），P＜0.000 01]；胃癌亞組[10]、腸癌亞組[23]結果顯示參附組化療后血小板計數正常率與單純化療組差異無統計學意義。見圖 4。
圖4
參附組和單純化療組化療后血小板計數正常率比較的森林圖
2.3.4 化療后惡心嘔吐癥狀的比較
有12篇文獻[1, 4, 7, 10, 13, 14, 19, 21, 24-27]按照WHO抗癌藥物急性和亞急性毒副反應分級標準對惡心嘔吐癥狀進行分級，惡心嘔吐0度（無惡心嘔吐）所納入的研究同質性較好（P=0.28，I2=17%），采用固定效應模型。結果表明化療后參附組無惡心嘔吐的患者比例高于單純化療組，差異有統計學意義[RR=1.54，95%CI（1.30，1.81），P＜0.000 01]。亞組分析中，有6篇[13, 14, 19, 21, 26, 27]觀察肺癌患者化療后惡性嘔吐癥狀的RCT，結果表明化療后參附組無惡心嘔吐的患者比例高于單純化療組，差異有統計學意義[RR=1.98，95%CI（1.49，2.64），P＜0.000 01]；未分類惡性腫瘤亞組[1, 4, 7, 24]、胃癌亞組[10]化療后參附組無惡心嘔吐的患者比例與單純化療組差異無統計學意義；腸癌亞組[25]化療后參附組無惡心嘔吐的患者比例高于單純化療組，差異有統計學意義[RR=2.23，95%CI（1.26，3.96），P=0.006]。見圖 5。
圖5
參附組和單純化療組化療后無惡性嘔吐癥狀者比例比較的森林圖
2.3.5 生活質量
7篇文獻[1, 4, 7, 8, 16, 19, 26]報告了Kps評分的比較，分為＞70分、50～70分和＜50分3級，比較兩組的差別。① 按Kps評分是否＞70分：所納入研究無統計學異質性（P=0.13，I2=39%），采用固定效應模型，結果顯示，參附組Kps評分＞70分的比例高于單純化療組，差異有統計學意義[RR=1.72，95%CI（1.48，2.00），P＜0.000 01]，見圖 6。② 按Kps評分是否＜50分：所納入研究無統計學異質性（P=0.99，I2=0%），采用固定效應模型，結果顯示參附組Kps評分＜50分的比例低于單純化療組，差異有統計學意義[RR=0.21，95%CI （0.09，0.48），P＜0.000 3]，見圖 7。
圖6
參附組和單純化療組化療后Kps＞70分比例比較的森林圖
圖7
參附組和單純化療組化療后Kps＜50分比例比較的森林圖
2.4 發表偏倚評價
以按WHO抗癌藥物急性亞急性毒副反應分級標準分級白細胞0度的各研究作倒漏斗圖分析，倒漏斗圖基本對稱，發表偏倚的可能性較小。見圖 8。
圖8
倒漏斗圖
3 討論
參附注射液由紅參、黑附片提取物加工而成，含人參皂苷和烏頭類生物堿，能改善循環再灌注，縮短骨髓抑制期，有促進骨髓造血干細胞分化增殖和改善骨髓造血微循環的作用[31]，同時還有抗休克、保護心肌、增強免疫力的作用，并能延長動物耐缺氧時間。方中紅參大補元氣、益脾補肺，黑附片回陽救逆、振奮脾腎之陽，兩藥并補人先天之元和后天之元，適用腫瘤化療后出現的腫瘤標實受挫而正氣愈虛之狀況。
本系統評價共納入30篇文獻，結果顯示參附注射液可減輕化療造成的包括白細胞、血紅蛋白、血小板在內的血細胞減少，對骨髓抑制發生可有保護作用；還可減輕化療導致的惡心、嘔吐癥狀，減少或避免生活質量評分下降，提高患者生活質量，減少不能耐受化療的情況發生。惡性腫瘤患者確診時，多已屬中晚期，根治可能性極小。因此治療目的不僅要縮小腫瘤病灶，還要注意提高和改善患者生活質量，延長生存時間，對其生理、社會、角色等功能也有所改善，經濟與收益比也應納入考慮范圍。本系統評價納入的研究均無相關終點指標報道及隨訪，因此無法判斷兩者在死亡率、中位生存時間等方面上是否存在差異。
本系統評價納入的文獻質量普遍較低。多數試驗納入的樣本含量偏低，均無樣本量估算；只有9篇文獻描述具體的隨機方法，1篇文獻采用分配隱藏，無文獻提及盲法的應用；30篇文獻均未提及退出、失訪情況和采用ITT分析，并均無多中心RCT。鑒于此，今后的研究應盡量避免低水平重復，要多開展設計合理的大樣本的多中心隨機對照臨床雙盲試驗。
綜上，參附注射液配合化療可減輕化療造成的血細胞減少，減少化療造成的不良癥狀，改善腫瘤患者生活質量。但由于納入文獻質量不高，不同腫瘤的化療方案不同，缺乏終點指標等，這降低了結論的可靠性。因此在今后的臨床研究工作中應選擇進行設計合理、嚴格執行的多中心隨機雙盲大樣本的臨床試驗，以及國際認可的評價量表、公認的終點指標和結局指標評價療效，為腫瘤治療提供更科學的證據。
