引用本文： 陳伏香, 龔亞男, 張海飛. 白細胞介素-12對結核性胸膜炎診斷價值的Meta分析. 華西醫學, 2014, 29(9): 1653-1657. doi: 10.7507/1002-0179.20140507 復制
結核性胸膜炎是臨床上常見的肺外結核病，是指結核分枝桿菌及其代謝產物進入處于高敏狀態的胸膜腔引起的胸膜炎癥[1]。結核性胸膜炎常表現為結核性胸腔積液，早期明確結核性胸腔積液的性質有助于早期制定治療方案，對于改善結核性胸膜炎患者的臨床預后具有非常重要的臨床意義[1]。當前結核性胸膜炎的診斷仍是臨床工作中的難點，胸腔積液涂片抗酸染色、結核桿菌培養的陽性率低，并且其培養條件較高、培養周期較長；胸膜活體組織檢查（活檢）術雖然陽性率相對較高，但是為侵入性操作，且技術難度大，難以在各級醫院普及，并且其操作容易增加臨床并發癥的發生率和患者病死率[2, 3]。因此，臨床上急需尋找一種對結核性胸膜炎診斷效能更高的診斷方法。
關于結核性胸膜炎的發病機制尚未完全明確，目前已經認識到結核性胸膜炎與機體免疫活動異常有關。白細胞介素-12（IL-12）是已知對細胞免疫活性誘導和調節作用最強的多功能細胞因子，具有廣泛的免疫效應。研究發現檢測結核性胸腔積液患者胸腔積液中的IL-12的表達明顯升高，有望成為結核性胸膜炎重要診斷標志物[4]。目前已有不少研究探索了IL-12對結核性胸膜炎的診斷價值，但是其得出的結論尚不盡一致，為臨床客觀評價IL-12對結核性胸膜炎的診斷價值帶來了困惑，本研究擬利用Meta分析綜合評價IL-12對結核性胸膜炎的診斷價值。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究類型為探索IL-12對結核性胸膜炎診斷價值的診斷性研究；② 能從全文或摘要中獲得完整的四格表數據以計算靈敏度和特異度；③ 以人為研究對象，檢測樣本為胸腔積液。
1.1.2 排除標準
① 非診斷性研究；② 會議摘要，病案報道及綜述。數據重疊的文獻討論后選用較優者。
1.2 文獻檢索
檢索國內外發表的通過IL-12檢測來診斷結核胸膜炎的文獻，檢索期限截止到2014年2月。英文檢索詞為“ IL-12或interleukin-12 ”和“ Tuberculosis，pleural effusions或tuberculous pleural effusions或tuberculous pleurisy或tuberculous pleuritis ”，檢索數據庫包括PubMed、Embase、Web of Science。中文檢索詞為“ IL-12或白細胞介素12 ”和“結核性胸膜炎或結核性胸腔積液”，檢索數據庫包括中國知網、維普及萬方，并輔以手工檢索。檢索語言限定為中、英文。Pubmed數據庫檢索策略如下：
#1 “ IL-12 ” or “ interleukin-12 ”
#2 “ Tuberculosis，pleural effusions ”or“ tuberculous pleural effusions ” or “ tuberculous pleurisy”or “ tuberculous pleuritis ”
#3 #1 and #2
1.3 質量評價及數據提取
由2名作者獨立進行質量評價、數據提取并交叉核對。采用診斷性試驗準確性質量評價工具（QUADAS）評價文獻質量，分別對14個條目按“是”、“否”、“不清楚”3個判斷標準進行評價[5]。納入研究信息包括：研究文獻發表時間、研究國家；患者數量等臨床背景資料；并直接獲取或計算四格表數據。如遇重復發表的文獻，則采用信息最完整的文獻。若有不一致則通過協商解決或向專家咨詢解決。
1.4 統計學方法
使用Metadisc 1.4軟件進行數據分析。提取各獨立研究的靈敏度與特異度，繪制綜合受試者工作特征曲線（SROC）以估計試驗的總準確精度。異質性是評價統計合并不同診斷性研究的精確估計是否合適的重要步驟，本研究采用P值和I2值以評估異質性。P值＞0.1，無統計學異質性，采用固定效應模型合并數據；P值＜0.1，存在異質性；則采用隨機效應模型合并數據。計算納入研究的平均靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比、診斷優勢比及SROC曲線下面積等指標，以評估試驗的總診斷精度[6]。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
按照設定的納入標準，排除重復發表的文獻，經2名研究者分別獨立評價，共有8篇文獻[7-14]共計648例患者納入本次Meta分析，其中結核性胸膜炎352例，非結核性胸腔積液296例，發表時間為2002年－2012年，具體文獻選擇流程見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖
2.2 納入文獻特點及質量評價
文獻評價根據QUADAS評價標準，本次納入的文獻，研究中包含了易混淆的病例，均給出了明確的診斷“金標準”，包括結核分枝桿菌培養、涂片等病原學檢查，病理活檢證實，其他輔助檢查及臨床表現等，納入研究對象均經診斷標準實驗判斷是否為結核性胸膜炎。非結核性胸腔積液對照組包括腫瘤性胸腔積液255例、肺炎旁胸腔積液26例，漏出液10例，其他5例。納入文獻中有6篇文獻QUADAS評分≥9分，提示本次Meta分析得出的結果比較可靠。納入文獻基本特征及QUADAS評分征見表 1。
表1
納入研究的基礎資料
2.3 Meta分析的異質性檢驗
首先對閾值效應導致的異質性進行檢驗，計算靈敏度對數與（1-特異度）對數的Spearman相關系數=0.24，P=0.568，提示無閾值效應。靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比、診斷優勢比的χ2檢驗值為22.89（P=0.002），23.32（P=0.002），15.87（P=0.026），22.97（P=0.002），18.48（P=0.010），表明各個研究之間存在統計學異質性。
2.4 Meta分析
將納入的8個研究的診斷四格表數據進行合并，根據上述計算的異質性檢驗結果，選用隨機效應模型，合并靈敏度為0.80 [95%CI（0.76，0.84）]，合并特異度為0.76 [95%CI（0.71，0.81）]，合并陽性似然比為3.23 [95%CI（2.26，4.60）]，合并陰性似然比為0.30 [95%CI（0.20，0.45）]，合并診斷優勢比為13.57 [95%CI （6.66，27.64）]。SROC曲線下面積（AUC）為0.86，Q=0.79。見圖 2～7。
圖2
合并靈敏度的森林圖
圖3
合并特異度的森林圖
圖4
合并陽性似然比的森林圖
圖5
合并陰性似然比的森林圖
圖6
合并診斷優勢比的森林圖
圖7
SROC曲線
3 討論
結核性胸膜炎、結核性胸腔積液的鑒別診斷仍然是臨床工作中的難題[15]，本次Meta分析通過全面檢索文獻，對多項利用IL-12診斷結核性胸膜炎的研究作了綜合評價。Meta分析結果顯示合并靈敏度為0.80，特異度為0.76，SROC曲線的AUC為0.86，提示IL-12對于診斷結核性胸膜炎具有一定的臨床應用價值，可以作為一種輔助診斷方法。
圖 4的SROC曲線中每個點表示納入的每個研究，顯示了靈敏度與特異度之間的關系[16]，在SROC曲線中從左上角到右下角作一對角線，其與曲線相交之點即為Q值，靈敏度與特異度在該點具有同一最大值，Q值代表Meta分析對所有研究診斷指標的判別能力，本次Meta分析顯示Q值為0.79，表示IL-12診斷結核性胸膜炎的最大聯合靈敏度和特異度為0.79。SROC曲線AUC是衡量某一診斷方法整體準確性的指標，其值越接近1，說明診斷效果越佳，本研究SROC曲線AUC為0.86，提示IL-12具有較好的診斷效率。診斷優勢比為反映診斷性試驗精度的可靠指標，表示病例組中檢測結果陽性率與對照組中檢測結果陽性率之比，其取值范圍為0到∞，其值越大表明診斷辨別能力越強[17]，本研究的診斷優勢比為13.57，表明IL-12的整體診斷效率相對較高。陽性似然比、陰性似然比也是診斷效率的測量指標，其中陽性似然比為3.23，提示結核性胸膜炎IL-12檢查的陽性率為非結核性胸膜炎患者的3.23倍，對于IL-12陽性發現的胸腔積液患者應進一步積極檢查以明確診斷；陰性似然比為0.30，提示IL-12檢查結果若為陰性，其罹患結核性胸膜炎的概率為30%，尚沒有低到排除結核性胸膜炎診斷的程度。總體而言，IL-12可作為診斷結核性胸膜炎的有效指標，在充分考慮患者臨床癥狀的基礎上，聯合檢測IL-12和其他實驗室指標有助于早期明確結核性胸膜炎的診斷，進而早期治療[18]。
本研究納入文獻具有較大的異質性，其可能的因素包括：① 結核性胸膜炎的診斷“金標準”不同，致使納入的患者存在偏倚；② IL-12的檢測閾值相差較大，其對檢驗結果的靈敏度和特異度均存在較大影響；③ 由于陽性結果的研究更容易發表的原因，不能排除潛在的發表偏倚，在應用研究結果時應當加以考慮；④ 檢索文獻的語種限于中文和英文，可能會造成語種偏倚。目前關于結核性胸膜炎的發病率各個國家還無權威的流行病學數據，不同的發病率對診斷效率亦有一定的影響。此外，我們還注意到，各研究的IL-12的診斷閾值相差較大，可能與不同人種，采用的試劑盒不一致，研究年度不同相關。今后還需要進一步開展大規模高質量的臨床研究驗證IL-12對結核性胸膜炎的診斷價值。
綜上所述，本次Meta分析結果顯示IL-12的檢測對于結核性胸膜炎具有一定的診斷價值，其檢測結果的解讀應綜合分析患者的臨床癥狀并參考其他檢測指標。
結核性胸膜炎是臨床上常見的肺外結核病，是指結核分枝桿菌及其代謝產物進入處于高敏狀態的胸膜腔引起的胸膜炎癥[1]。結核性胸膜炎常表現為結核性胸腔積液，早期明確結核性胸腔積液的性質有助于早期制定治療方案，對于改善結核性胸膜炎患者的臨床預后具有非常重要的臨床意義[1]。當前結核性胸膜炎的診斷仍是臨床工作中的難點，胸腔積液涂片抗酸染色、結核桿菌培養的陽性率低，并且其培養條件較高、培養周期較長；胸膜活體組織檢查（活檢）術雖然陽性率相對較高，但是為侵入性操作，且技術難度大，難以在各級醫院普及，并且其操作容易增加臨床并發癥的發生率和患者病死率[2, 3]。因此，臨床上急需尋找一種對結核性胸膜炎診斷效能更高的診斷方法。
關于結核性胸膜炎的發病機制尚未完全明確，目前已經認識到結核性胸膜炎與機體免疫活動異常有關。白細胞介素-12（IL-12）是已知對細胞免疫活性誘導和調節作用最強的多功能細胞因子，具有廣泛的免疫效應。研究發現檢測結核性胸腔積液患者胸腔積液中的IL-12的表達明顯升高，有望成為結核性胸膜炎重要診斷標志物[4]。目前已有不少研究探索了IL-12對結核性胸膜炎的診斷價值，但是其得出的結論尚不盡一致，為臨床客觀評價IL-12對結核性胸膜炎的診斷價值帶來了困惑，本研究擬利用Meta分析綜合評價IL-12對結核性胸膜炎的診斷價值。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究類型為探索IL-12對結核性胸膜炎診斷價值的診斷性研究；② 能從全文或摘要中獲得完整的四格表數據以計算靈敏度和特異度；③ 以人為研究對象，檢測樣本為胸腔積液。
1.1.2 排除標準
① 非診斷性研究；② 會議摘要，病案報道及綜述。數據重疊的文獻討論后選用較優者。
1.2 文獻檢索
檢索國內外發表的通過IL-12檢測來診斷結核胸膜炎的文獻，檢索期限截止到2014年2月。英文檢索詞為“ IL-12或interleukin-12 ”和“ Tuberculosis，pleural effusions或tuberculous pleural effusions或tuberculous pleurisy或tuberculous pleuritis ”，檢索數據庫包括PubMed、Embase、Web of Science。中文檢索詞為“ IL-12或白細胞介素12 ”和“結核性胸膜炎或結核性胸腔積液”，檢索數據庫包括中國知網、維普及萬方，并輔以手工檢索。檢索語言限定為中、英文。Pubmed數據庫檢索策略如下：
#1 “ IL-12 ” or “ interleukin-12 ”
#2 “ Tuberculosis，pleural effusions ”or“ tuberculous pleural effusions ” or “ tuberculous pleurisy”or “ tuberculous pleuritis ”
#3 #1 and #2
1.3 質量評價及數據提取
由2名作者獨立進行質量評價、數據提取并交叉核對。采用診斷性試驗準確性質量評價工具（QUADAS）評價文獻質量，分別對14個條目按“是”、“否”、“不清楚”3個判斷標準進行評價[5]。納入研究信息包括：研究文獻發表時間、研究國家；患者數量等臨床背景資料；并直接獲取或計算四格表數據。如遇重復發表的文獻，則采用信息最完整的文獻。若有不一致則通過協商解決或向專家咨詢解決。
1.4 統計學方法
使用Metadisc 1.4軟件進行數據分析。提取各獨立研究的靈敏度與特異度，繪制綜合受試者工作特征曲線（SROC）以估計試驗的總準確精度。異質性是評價統計合并不同診斷性研究的精確估計是否合適的重要步驟，本研究采用P值和I2值以評估異質性。P值＞0.1，無統計學異質性，采用固定效應模型合并數據；P值＜0.1，存在異質性；則采用隨機效應模型合并數據。計算納入研究的平均靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比、診斷優勢比及SROC曲線下面積等指標，以評估試驗的總診斷精度[6]。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
按照設定的納入標準，排除重復發表的文獻，經2名研究者分別獨立評價，共有8篇文獻[7-14]共計648例患者納入本次Meta分析，其中結核性胸膜炎352例，非結核性胸腔積液296例，發表時間為2002年－2012年，具體文獻選擇流程見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖
2.2 納入文獻特點及質量評價
文獻評價根據QUADAS評價標準，本次納入的文獻，研究中包含了易混淆的病例，均給出了明確的診斷“金標準”，包括結核分枝桿菌培養、涂片等病原學檢查，病理活檢證實，其他輔助檢查及臨床表現等，納入研究對象均經診斷標準實驗判斷是否為結核性胸膜炎。非結核性胸腔積液對照組包括腫瘤性胸腔積液255例、肺炎旁胸腔積液26例，漏出液10例，其他5例。納入文獻中有6篇文獻QUADAS評分≥9分，提示本次Meta分析得出的結果比較可靠。納入文獻基本特征及QUADAS評分征見表 1。
表1
納入研究的基礎資料
2.3 Meta分析的異質性檢驗
首先對閾值效應導致的異質性進行檢驗，計算靈敏度對數與（1-特異度）對數的Spearman相關系數=0.24，P=0.568，提示無閾值效應。靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比、診斷優勢比的χ2檢驗值為22.89（P=0.002），23.32（P=0.002），15.87（P=0.026），22.97（P=0.002），18.48（P=0.010），表明各個研究之間存在統計學異質性。
2.4 Meta分析
將納入的8個研究的診斷四格表數據進行合并，根據上述計算的異質性檢驗結果，選用隨機效應模型，合并靈敏度為0.80 [95%CI（0.76，0.84）]，合并特異度為0.76 [95%CI（0.71，0.81）]，合并陽性似然比為3.23 [95%CI（2.26，4.60）]，合并陰性似然比為0.30 [95%CI（0.20，0.45）]，合并診斷優勢比為13.57 [95%CI （6.66，27.64）]。SROC曲線下面積（AUC）為0.86，Q=0.79。見圖 2～7。
圖2
合并靈敏度的森林圖
圖3
合并特異度的森林圖
圖4
合并陽性似然比的森林圖
圖5
合并陰性似然比的森林圖
圖6
合并診斷優勢比的森林圖
圖7
SROC曲線
3 討論
結核性胸膜炎、結核性胸腔積液的鑒別診斷仍然是臨床工作中的難題[15]，本次Meta分析通過全面檢索文獻，對多項利用IL-12診斷結核性胸膜炎的研究作了綜合評價。Meta分析結果顯示合并靈敏度為0.80，特異度為0.76，SROC曲線的AUC為0.86，提示IL-12對于診斷結核性胸膜炎具有一定的臨床應用價值，可以作為一種輔助診斷方法。
圖 4的SROC曲線中每個點表示納入的每個研究，顯示了靈敏度與特異度之間的關系[16]，在SROC曲線中從左上角到右下角作一對角線，其與曲線相交之點即為Q值，靈敏度與特異度在該點具有同一最大值，Q值代表Meta分析對所有研究診斷指標的判別能力，本次Meta分析顯示Q值為0.79，表示IL-12診斷結核性胸膜炎的最大聯合靈敏度和特異度為0.79。SROC曲線AUC是衡量某一診斷方法整體準確性的指標，其值越接近1，說明診斷效果越佳，本研究SROC曲線AUC為0.86，提示IL-12具有較好的診斷效率。診斷優勢比為反映診斷性試驗精度的可靠指標，表示病例組中檢測結果陽性率與對照組中檢測結果陽性率之比，其取值范圍為0到∞，其值越大表明診斷辨別能力越強[17]，本研究的診斷優勢比為13.57，表明IL-12的整體診斷效率相對較高。陽性似然比、陰性似然比也是診斷效率的測量指標，其中陽性似然比為3.23，提示結核性胸膜炎IL-12檢查的陽性率為非結核性胸膜炎患者的3.23倍，對于IL-12陽性發現的胸腔積液患者應進一步積極檢查以明確診斷；陰性似然比為0.30，提示IL-12檢查結果若為陰性，其罹患結核性胸膜炎的概率為30%，尚沒有低到排除結核性胸膜炎診斷的程度。總體而言，IL-12可作為診斷結核性胸膜炎的有效指標，在充分考慮患者臨床癥狀的基礎上，聯合檢測IL-12和其他實驗室指標有助于早期明確結核性胸膜炎的診斷，進而早期治療[18]。
本研究納入文獻具有較大的異質性，其可能的因素包括：① 結核性胸膜炎的診斷“金標準”不同，致使納入的患者存在偏倚；② IL-12的檢測閾值相差較大，其對檢驗結果的靈敏度和特異度均存在較大影響；③ 由于陽性結果的研究更容易發表的原因，不能排除潛在的發表偏倚，在應用研究結果時應當加以考慮；④ 檢索文獻的語種限于中文和英文，可能會造成語種偏倚。目前關于結核性胸膜炎的發病率各個國家還無權威的流行病學數據，不同的發病率對診斷效率亦有一定的影響。此外，我們還注意到，各研究的IL-12的診斷閾值相差較大，可能與不同人種，采用的試劑盒不一致，研究年度不同相關。今后還需要進一步開展大規模高質量的臨床研究驗證IL-12對結核性胸膜炎的診斷價值。
綜上所述，本次Meta分析結果顯示IL-12的檢測對于結核性胸膜炎具有一定的診斷價值，其檢測結果的解讀應綜合分析患者的臨床癥狀并參考其他檢測指標。
