全身麻醉（全麻）下超快速阿片類脫毒是一種新的脫毒方法，即在全麻患者無意識時運用大劑量的阿片類藥物拮抗劑激發戒斷癥狀的發生，使患者安全地渡過脫毒期。與傳統的利用美沙酮等脫毒方法相比，它具有近期脫毒成功率高、時間短、患者痛苦少等特點。現就全麻下超快速脫毒的研究進展作一綜述。
引用本文： 歐夢嬋, 李羽. 全身麻醉下超快速脫毒的研究進展. 華西醫學, 2014, 29(8): 1586-1588. doi: 10.7507/1002-0179.20140485 復制
藥物成癮被認為是一種以強迫性覓藥和用藥為特征的反復發作的慢性腦部疾病[1]。成癮性藥物包括阿片類、大麻、乙醇、可卡因等。長期持續性服用這些藥物除引起軀體及精神上的依賴、造成患者自身免疫力下降和感染率增高外，還會導致肝炎、結核、艾滋病等系列傳染性疾病的傳播，造成嚴重的社會、經濟、公共衛生等問題。阿片類藥物依賴是一個復雜和難以治療的疾病，也是醫生和其他衛生專業人員關注的一個問題。
1 藥物依賴的機制
長期應用阿片類藥物導致相應神經元敏感化及適應性改變，是藥物成癮形成和發展的主要機制之一。中腦邊緣多巴胺系統被認為與藥物成癮引起的動機行為和學習、記憶有著重要的聯系。此環路的多巴胺能神經元起源于中腦腹側被蓋區（VTA），其纖維通過前腦內側束投射到邊緣系統，終止于伏核和前額葉皮層等腦區[2]。VTA區的多巴胺能神經元被γ-氨基丁酸（GABA）能神經元、乙酰膽堿能神經元緊張性抑制。當阿片類藥物通過激活GABA神經元上的μ受體后，消除了對多巴胺神經元的緊張性抑制，使伏核內多巴胺的釋放增加，產生一系列生物效應[3]。
阿片類藥物通過多巴胺受體影響細胞內信號傳導通路，從而影響基因的表達。阿片類藥物刺激皮質和紋狀體的多巴胺D1受體，激活腺苷酸環化酶，促進腺苷-3’，5’-環化一磷酸（cAMP）、依賴cAMP的蛋白激酶A、cAMP反應元件結合蛋白（CREB）的形成。CREB進一步促進一些與成癮相關基因的轉錄，如即刻早期基因cfos和長時間持續表達的Fos轉錄因子家族成員之一的ΔFosB等。cfos基因是一種即刻早期基因，在長期、重復的接觸阿片類藥物后消失，但長期的藥物刺激可誘導ΔFosB在皮質和紋狀體的不斷積聚，從而在學習機制和動機行為上起重要作用[4]。有研究表明，早期CREB活性增強，持續性的CREB水平上調使強啡肽的表達增加，抑制了精神興奮性藥物的獎賞效應，導致機體對毒品的反應性降低；而晚期ΔFosB表達增強，抑制強啡肽的表達，出現戒斷癥狀[5]。但在研究過程中發現了另一個現象，就算是晚期表達才增強的ΔFosB，在戒斷期的6～8周內也可恢復至正常水平。其中一個原因可能是：這些最初的分子事件可引發染色質結構上的長期改變，因而在基因表達、突觸結構及最后的行為方面發生更持久的變化。雖然ΔFos的自身表達調控作用是短暫的，但神經元可塑性在戒斷過程中的改變卻是持續性的，而這種可持續性的神經元可塑性變化可造成患者自動復吸[6]。
2 脫毒治療的傳統方法
脫毒是指逐漸清除體內毒品，減輕主觀難受，減輕可觀察或可測量的戒斷癥狀，預防突然中止體內毒品后產生健康風險的治療過程[7]。脫毒治療的傳統方法主要有丁丙諾啡替代療法和美沙酮替代療法。
2.1 丁丙諾啡替代療法
丁丙諾啡為半合成阿片類藥物。它是一個對μ受體有高親和性的部分激動劑，同時對κ受體具有拮抗作用[8]。丁丙諾啡一旦與受體結合就不容易解離而保持較長時間的藥效作用，在它占據了阿片受體之后，其他阿片激動劑就難于與受體結合發揮效應，由此發揮脫毒作用。但由于丁丙諾啡對μ受體有很高的親和力，是阿片受體部分激動劑，故若在維持治療過程中出現欣快感或者幻覺，提示有藥物濫用的可能。
2.2 美沙酮替代療法
據估計在美國只有12%～15%的阿片成癮患者參與了美沙酮的脫毒治療[9]。美沙酮是一種合成的阿片受體激動劑，對阿片類藥物成癮患者，可應用美沙酮作為嗎啡的替代品。旨在減輕脫毒過程中出現的戒斷癥狀，等待機體內環境中因阿片類依賴導致的低水平的內源性阿片肽（主要是β2內啡肽）水平逐漸恢復正常，全身神經內分泌新的平衡的建立。但是參與美沙酮正式維持治療的患者，因為體內對阿片類藥物的長期耐受，變得痛覺過敏或者對疼痛的耐受增強，因此圍手術期的管理會面對更大的挑戰。
2.3 傳統脫毒治療方法的局限性
長期阿片依賴者脫毒療效不理想，一般認為與脫毒周期長（數周至數月） 和脫毒過程中出現使患者難以忍受甚至是致命的戒斷癥狀等問題有關，因此導致有些患者終止脫毒治療[10] 。
此外，有很多成癮患者對現行的脫毒治療存在恐懼心理，或既往多次嘗試卻未獲得成功，使脫毒的成功率低。而全身麻醉（全麻）下超快速脫毒則能解決目前阿片脫毒治療中存在的問題。
3 全麻下超快速脫毒
全麻下超快速脫毒，也稱快速阿片類脫毒或超快速阿片類脫毒（UROD），主要是在全麻或者深度鎮靜的狀態下，用超大劑量的阿片類藥物的拮抗劑將患者的戒斷癥狀激發出來，迅速越過高峰期，6～8 h治療結束后成癮者即能迅速進入納曲酮維持治療，從而將脫毒時間縮短至24 h。在全麻狀態下，患者對于由阿片類藥物拮抗劑所誘發的戒斷癥狀無主觀感知，可以大大減輕戒斷過程中患者的痛苦，提高脫毒治療的依從性。有報道指出，UROD的一次性脫毒成功率為100%，而其他方法為30%～91%[10]。
3.1 全麻下脫毒的適宜人群
Bryson等[8]提出，只有經血、尿或者頭發樣檢結果為陽性并且有藥物濫用史，證明是阿片類藥物依賴的患者才適合接受UROD治療。若患者存在多種藥物依賴，如同時濫用可卡因或者苯丙胺，將使此過程中發生心腦血管等并發癥的風險增高，故應該避免使用該方法進行脫毒治療。另外，患者必須表達出想要脫毒的渴望并且能夠清楚地意識到此過程的利弊。
3.2 麻醉用藥及方法
由于不同醫院的環境不一樣，患者的自身情況不一樣，選擇的麻醉方法也因人而異。一般選擇快速誘導法，行氣管插管后控制氣道。維持一般用丙泊酚靜脈泵注[11]，也可選用咪達唑侖或復合吸入麻醉藥[12]。Gutiérrez[13]對1例42歲的女性患者做了一次UROD，采用靜脈復合的方法，持續泵注咪達唑侖、丙泊酚、利多卡因，同樣完成了脫毒過程。為了預防應激性潰瘍和感染，羅俊等[14]在患者實施UROD時，分別于脫毒開始前后使用法莫替丁20 mg，青霉素400萬U。因為需要觀察一些戒斷反應的出現，在整個過程中，患者可不常規給予肌松藥，并通過以下戒斷癥狀來評定其興奮狀態，如立毛、流汗、不協調的四肢運動、咳嗽、臉紅、流汗、流涕、呼吸急促（呼吸頻率＞20次/min）、心動過速（心率＞90次/min）、高溫（體溫＞37.5℃）、高血壓[收縮壓＞140 mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa）]等，并由此來調整麻醉的深度[15]。但如果條件允許的情況下，為了更好地控制氣道，可使用長效的非去極化肌松藥。
由于在全麻過程中運用大劑量的阿片受體拮抗劑，患者出現的短暫急性戒斷綜合征比傳統的戒斷綜合征更嚴重。為了減輕這些癥狀，可先囑患者服用α受體阻斷劑（可樂定、右美托咪定），Nasr等[16]指出在UROD的過程中使用右美托咪定，能顯著減輕戒斷癥狀，使患者更加舒適地完成整個過程。
3.3 戒斷過程麻醉管理
誘導戒斷癥狀最常用的是給予納洛酮（最高劑量20 mg）、納曲酮（最高劑量50 mg）或者納美芬（最多8 mg）[8]。輸入乳酸林格液，維持液體平衡[17]。整個過程應嚴密監測患者生命體征變化，如血流動力學、體溫、尿量等。調整合適的麻醉深度，觀察戒斷癥狀出現的情況。麻醉維持到患者對阿片受體拮抗劑產生的戒斷癥狀逐漸減少，通常是6～8 h，但在美沙酮維持患者的情況下時間可能會更長[15]。
3.4 脫毒效果的臨床評估
脫毒過程結束，等患者清醒，呼叫能應答，保護性反射恢復時拔出氣管導管。當患者穩定，定向力恢復時，便可進行客觀阿片戒斷評分（OOWS）和主觀阿片戒斷評分（SOWS）。OOWS評分分值范圍為0～13分，由單獨的工作人員觀察并記錄患者出現的戒斷癥狀，內容有：打呵欠、流涕、立毛、流汗、流淚、瞳孔放大、坐立不安、嘔吐、震顫、焦慮、肌肉抽搐、腹部絞痛、冷熱交替等13項。SOWS評分分值范圍為0～64分，由16個部分組成，患者根據自身的主觀感受程度打分，每個部分從0分（一點也不）到4分（非常），包括骨骼痛、惡心、坐立不安、對阿片藥物的渴望等。SOWS分值在20分以下，說明脫毒是足夠的，但患者仍需每天服用納洛酮，至少持續6個月[15, 18]。
Safari等[19]在對173例成癮患者進行OOWS評分時發現，在行UROD開始前最普遍的戒斷癥狀是焦慮；坐立不安主要出現在完成UROD后1、3、6 h；12 h 后觀察到有39例患者出現的最普遍的癥狀是打呵欠等；24 h后，61例患者出現的焦慮狀被認為是最普遍的表現。另外，接受UROD的阿片成癮依賴的患者在麻醉1 h后表現出最多的戒斷癥狀，并且大多數癥狀在24 h后減弱消退。Hensel等[15]曾對72例患者實施了UROD，整個脫毒過程平穩，無麻醉相關并發癥發生，只在20例患者身上觀察到輕微的副作用，如心動過緩或低血壓。之后2個月隨訪結果顯示，有49例（68%）沒有復吸，只有17例患者在隨訪期間重新吸食了阿片類藥物，6例患者失訪。同樣，Nasseri等[20]對60例患者實施UROD后也指出，在規范操作的情況下，UROD不失為一個安全、有效、并發癥少的脫毒方法。在麻醉中和麻醉后，戒斷癥狀出現的頻率也較低，該研究結果還表明，適當地縮短麻醉時間，對戒斷癥狀的嚴重程度也無影響，提示合理地縮短麻醉時間，可能會降低麻醉風險和治療費用。但是，Streel等[21]也提出，這項新技術不只是對成癮患者單純地脫毒治療，它還是一個需要長期服用納曲酮持續治療的過程，是一個快速的拮抗劑介導的過程。
該方法特別適用于那些由于過去傳統的脫毒過程中產生恐懼經歷而不接受治療的患者。患者不再受到傳統脫毒方法的痛苦和折磨，脫毒過程變得更加人性化。從另一方面來講，舒適醫療即讓患者緩解疼痛或者使痛苦最小化，也應該是醫療的內涵和醫生的目標。
4 展望
UROD是一種新型的安全、快速、人道的脫毒方法。它雖然不是絕對的治療措施，但它卻是開始脫毒過程重要的一步。UROD試圖在回答怎樣達到阿片類藥物依賴患者的需求中，增加了可用的治療方案。經臨床證明，在整個UROD過程中運用阿片類藥物拮抗劑和α2腎上腺素受體激動劑，被認為是可行的。全麻下脫毒這個過程的藥理學基礎還需進一步研究，全麻下的管理仍需要再實踐摸索，進一步細化，以盡量減少在手術過程中使用的藥物的戒斷癥狀和引起的相關聯副作用。此外，需要完善全麻下脫毒的準則方針，使從業人員和機構規范使用此戒毒方法，以防止任何不道德及類似的做法發生，最大限度地提高患者的利益。
藥物成癮被認為是一種以強迫性覓藥和用藥為特征的反復發作的慢性腦部疾病[1]。成癮性藥物包括阿片類、大麻、乙醇、可卡因等。長期持續性服用這些藥物除引起軀體及精神上的依賴、造成患者自身免疫力下降和感染率增高外，還會導致肝炎、結核、艾滋病等系列傳染性疾病的傳播，造成嚴重的社會、經濟、公共衛生等問題。阿片類藥物依賴是一個復雜和難以治療的疾病，也是醫生和其他衛生專業人員關注的一個問題。
1 藥物依賴的機制
長期應用阿片類藥物導致相應神經元敏感化及適應性改變，是藥物成癮形成和發展的主要機制之一。中腦邊緣多巴胺系統被認為與藥物成癮引起的動機行為和學習、記憶有著重要的聯系。此環路的多巴胺能神經元起源于中腦腹側被蓋區（VTA），其纖維通過前腦內側束投射到邊緣系統，終止于伏核和前額葉皮層等腦區[2]。VTA區的多巴胺能神經元被γ-氨基丁酸（GABA）能神經元、乙酰膽堿能神經元緊張性抑制。當阿片類藥物通過激活GABA神經元上的μ受體后，消除了對多巴胺神經元的緊張性抑制，使伏核內多巴胺的釋放增加，產生一系列生物效應[3]。
阿片類藥物通過多巴胺受體影響細胞內信號傳導通路，從而影響基因的表達。阿片類藥物刺激皮質和紋狀體的多巴胺D1受體，激活腺苷酸環化酶，促進腺苷-3’，5’-環化一磷酸（cAMP）、依賴cAMP的蛋白激酶A、cAMP反應元件結合蛋白（CREB）的形成。CREB進一步促進一些與成癮相關基因的轉錄，如即刻早期基因cfos和長時間持續表達的Fos轉錄因子家族成員之一的ΔFosB等。cfos基因是一種即刻早期基因，在長期、重復的接觸阿片類藥物后消失，但長期的藥物刺激可誘導ΔFosB在皮質和紋狀體的不斷積聚，從而在學習機制和動機行為上起重要作用[4]。有研究表明，早期CREB活性增強，持續性的CREB水平上調使強啡肽的表達增加，抑制了精神興奮性藥物的獎賞效應，導致機體對毒品的反應性降低；而晚期ΔFosB表達增強，抑制強啡肽的表達，出現戒斷癥狀[5]。但在研究過程中發現了另一個現象，就算是晚期表達才增強的ΔFosB，在戒斷期的6～8周內也可恢復至正常水平。其中一個原因可能是：這些最初的分子事件可引發染色質結構上的長期改變，因而在基因表達、突觸結構及最后的行為方面發生更持久的變化。雖然ΔFos的自身表達調控作用是短暫的，但神經元可塑性在戒斷過程中的改變卻是持續性的，而這種可持續性的神經元可塑性變化可造成患者自動復吸[6]。
2 脫毒治療的傳統方法
脫毒是指逐漸清除體內毒品，減輕主觀難受，減輕可觀察或可測量的戒斷癥狀，預防突然中止體內毒品后產生健康風險的治療過程[7]。脫毒治療的傳統方法主要有丁丙諾啡替代療法和美沙酮替代療法。
2.1 丁丙諾啡替代療法
丁丙諾啡為半合成阿片類藥物。它是一個對μ受體有高親和性的部分激動劑，同時對κ受體具有拮抗作用[8]。丁丙諾啡一旦與受體結合就不容易解離而保持較長時間的藥效作用，在它占據了阿片受體之后，其他阿片激動劑就難于與受體結合發揮效應，由此發揮脫毒作用。但由于丁丙諾啡對μ受體有很高的親和力，是阿片受體部分激動劑，故若在維持治療過程中出現欣快感或者幻覺，提示有藥物濫用的可能。
2.2 美沙酮替代療法
據估計在美國只有12%～15%的阿片成癮患者參與了美沙酮的脫毒治療[9]。美沙酮是一種合成的阿片受體激動劑，對阿片類藥物成癮患者，可應用美沙酮作為嗎啡的替代品。旨在減輕脫毒過程中出現的戒斷癥狀，等待機體內環境中因阿片類依賴導致的低水平的內源性阿片肽（主要是β2內啡肽）水平逐漸恢復正常，全身神經內分泌新的平衡的建立。但是參與美沙酮正式維持治療的患者，因為體內對阿片類藥物的長期耐受，變得痛覺過敏或者對疼痛的耐受增強，因此圍手術期的管理會面對更大的挑戰。
2.3 傳統脫毒治療方法的局限性
長期阿片依賴者脫毒療效不理想，一般認為與脫毒周期長（數周至數月） 和脫毒過程中出現使患者難以忍受甚至是致命的戒斷癥狀等問題有關，因此導致有些患者終止脫毒治療[10] 。
此外，有很多成癮患者對現行的脫毒治療存在恐懼心理，或既往多次嘗試卻未獲得成功，使脫毒的成功率低。而全身麻醉（全麻）下超快速脫毒則能解決目前阿片脫毒治療中存在的問題。
3 全麻下超快速脫毒
全麻下超快速脫毒，也稱快速阿片類脫毒或超快速阿片類脫毒（UROD），主要是在全麻或者深度鎮靜的狀態下，用超大劑量的阿片類藥物的拮抗劑將患者的戒斷癥狀激發出來，迅速越過高峰期，6～8 h治療結束后成癮者即能迅速進入納曲酮維持治療，從而將脫毒時間縮短至24 h。在全麻狀態下，患者對于由阿片類藥物拮抗劑所誘發的戒斷癥狀無主觀感知，可以大大減輕戒斷過程中患者的痛苦，提高脫毒治療的依從性。有報道指出，UROD的一次性脫毒成功率為100%，而其他方法為30%～91%[10]。
3.1 全麻下脫毒的適宜人群
Bryson等[8]提出，只有經血、尿或者頭發樣檢結果為陽性并且有藥物濫用史，證明是阿片類藥物依賴的患者才適合接受UROD治療。若患者存在多種藥物依賴，如同時濫用可卡因或者苯丙胺，將使此過程中發生心腦血管等并發癥的風險增高，故應該避免使用該方法進行脫毒治療。另外，患者必須表達出想要脫毒的渴望并且能夠清楚地意識到此過程的利弊。
3.2 麻醉用藥及方法
由于不同醫院的環境不一樣，患者的自身情況不一樣，選擇的麻醉方法也因人而異。一般選擇快速誘導法，行氣管插管后控制氣道。維持一般用丙泊酚靜脈泵注[11]，也可選用咪達唑侖或復合吸入麻醉藥[12]。Gutiérrez[13]對1例42歲的女性患者做了一次UROD，采用靜脈復合的方法，持續泵注咪達唑侖、丙泊酚、利多卡因，同樣完成了脫毒過程。為了預防應激性潰瘍和感染，羅俊等[14]在患者實施UROD時，分別于脫毒開始前后使用法莫替丁20 mg，青霉素400萬U。因為需要觀察一些戒斷反應的出現，在整個過程中，患者可不常規給予肌松藥，并通過以下戒斷癥狀來評定其興奮狀態，如立毛、流汗、不協調的四肢運動、咳嗽、臉紅、流汗、流涕、呼吸急促（呼吸頻率＞20次/min）、心動過速（心率＞90次/min）、高溫（體溫＞37.5℃）、高血壓[收縮壓＞140 mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa）]等，并由此來調整麻醉的深度[15]。但如果條件允許的情況下，為了更好地控制氣道，可使用長效的非去極化肌松藥。
由于在全麻過程中運用大劑量的阿片受體拮抗劑，患者出現的短暫急性戒斷綜合征比傳統的戒斷綜合征更嚴重。為了減輕這些癥狀，可先囑患者服用α受體阻斷劑（可樂定、右美托咪定），Nasr等[16]指出在UROD的過程中使用右美托咪定，能顯著減輕戒斷癥狀，使患者更加舒適地完成整個過程。
3.3 戒斷過程麻醉管理
誘導戒斷癥狀最常用的是給予納洛酮（最高劑量20 mg）、納曲酮（最高劑量50 mg）或者納美芬（最多8 mg）[8]。輸入乳酸林格液，維持液體平衡[17]。整個過程應嚴密監測患者生命體征變化，如血流動力學、體溫、尿量等。調整合適的麻醉深度，觀察戒斷癥狀出現的情況。麻醉維持到患者對阿片受體拮抗劑產生的戒斷癥狀逐漸減少，通常是6～8 h，但在美沙酮維持患者的情況下時間可能會更長[15]。
3.4 脫毒效果的臨床評估
脫毒過程結束，等患者清醒，呼叫能應答，保護性反射恢復時拔出氣管導管。當患者穩定，定向力恢復時，便可進行客觀阿片戒斷評分（OOWS）和主觀阿片戒斷評分（SOWS）。OOWS評分分值范圍為0～13分，由單獨的工作人員觀察并記錄患者出現的戒斷癥狀，內容有：打呵欠、流涕、立毛、流汗、流淚、瞳孔放大、坐立不安、嘔吐、震顫、焦慮、肌肉抽搐、腹部絞痛、冷熱交替等13項。SOWS評分分值范圍為0～64分，由16個部分組成，患者根據自身的主觀感受程度打分，每個部分從0分（一點也不）到4分（非常），包括骨骼痛、惡心、坐立不安、對阿片藥物的渴望等。SOWS分值在20分以下，說明脫毒是足夠的，但患者仍需每天服用納洛酮，至少持續6個月[15, 18]。
Safari等[19]在對173例成癮患者進行OOWS評分時發現，在行UROD開始前最普遍的戒斷癥狀是焦慮；坐立不安主要出現在完成UROD后1、3、6 h；12 h 后觀察到有39例患者出現的最普遍的癥狀是打呵欠等；24 h后，61例患者出現的焦慮狀被認為是最普遍的表現。另外，接受UROD的阿片成癮依賴的患者在麻醉1 h后表現出最多的戒斷癥狀，并且大多數癥狀在24 h后減弱消退。Hensel等[15]曾對72例患者實施了UROD，整個脫毒過程平穩，無麻醉相關并發癥發生，只在20例患者身上觀察到輕微的副作用，如心動過緩或低血壓。之后2個月隨訪結果顯示，有49例（68%）沒有復吸，只有17例患者在隨訪期間重新吸食了阿片類藥物，6例患者失訪。同樣，Nasseri等[20]對60例患者實施UROD后也指出，在規范操作的情況下，UROD不失為一個安全、有效、并發癥少的脫毒方法。在麻醉中和麻醉后，戒斷癥狀出現的頻率也較低，該研究結果還表明，適當地縮短麻醉時間，對戒斷癥狀的嚴重程度也無影響，提示合理地縮短麻醉時間，可能會降低麻醉風險和治療費用。但是，Streel等[21]也提出，這項新技術不只是對成癮患者單純地脫毒治療，它還是一個需要長期服用納曲酮持續治療的過程，是一個快速的拮抗劑介導的過程。
該方法特別適用于那些由于過去傳統的脫毒過程中產生恐懼經歷而不接受治療的患者。患者不再受到傳統脫毒方法的痛苦和折磨，脫毒過程變得更加人性化。從另一方面來講，舒適醫療即讓患者緩解疼痛或者使痛苦最小化，也應該是醫療的內涵和醫生的目標。
4 展望
UROD是一種新型的安全、快速、人道的脫毒方法。它雖然不是絕對的治療措施，但它卻是開始脫毒過程重要的一步。UROD試圖在回答怎樣達到阿片類藥物依賴患者的需求中，增加了可用的治療方案。經臨床證明，在整個UROD過程中運用阿片類藥物拮抗劑和α2腎上腺素受體激動劑，被認為是可行的。全麻下脫毒這個過程的藥理學基礎還需進一步研究，全麻下的管理仍需要再實踐摸索，進一步細化，以盡量減少在手術過程中使用的藥物的戒斷癥狀和引起的相關聯副作用。此外，需要完善全麻下脫毒的準則方針，使從業人員和機構規范使用此戒毒方法，以防止任何不道德及類似的做法發生，最大限度地提高患者的利益。