陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）是一種罕見的造血干細胞克隆性的溶血性疾病，目前治療困難。重組人源型抗補體蛋白C5單克隆抗體（eculizumab）的出現及臨床應用開啟了PNH靶向治療的新篇章。eculizumab通過與補體C5結合，防止C5裂解形成C5b及膜攻擊復合物，減少溶血，降低輸血需求，提高患者生活質量。2007年，eculizumab分別被美國食品和藥物管理局、歐盟委員會通過用于治療PNH血管內溶血。現對PNH患者使用eculizumab靶向治療作一綜述。
引用本文： 楊春麗, 朱煥玲. 陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥的靶向治療. 華西醫學, 2014, 29(7): 1365-1368. doi: 10.7507/1002-0179.20140418 復制
陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）是一種罕見的造血干細胞克隆性的溶血性疾病[1, 2]。其發病機制為后天獲得性Xp22.1的PIG-A基因突變[3]。PIG-A基因編碼的產物是糖化磷脂酰肌醇（GPI）合成第一步所需關鍵酶的亞基，其突變導致GPI合成受阻，引起細胞表面缺乏GPI錨鏈蛋白[4, 5]，如補體調節蛋白CD59、CD55等。紅細胞表面部分或完全缺乏CD55、CD59導致補體過度活化，膜攻擊復合物[MAC，C5b678（9）n]攻擊紅細胞造成Coomb試驗陰性的血管內溶血。自2002年起，重組人源型抗補體蛋白C5單克隆抗體（eculizumab）開始臨床應用于PNH患者，使得PNH患者血管內溶血癥狀得到顯著控制，提高了其生活質量。
1 eculizumab的產生及作用機制
1.1 eculizumab的產生
上世紀90年代初期，為治療補體相關疾病，C5被選擇作為靶點，不久鼠源性免疫球蛋白（Ig）G型C5單克隆抗體（單抗）產生。為了減少可能存在的免疫原性，對鼠源性C5單抗可變區的基因進行了克隆，并將其植入人源性IgG重鏈及輕鏈的可變區基因框架區中。而人源性的IgG抗體可以通過補體經典途徑激活補體，也可與效應細胞受體的Fc段相結合來破壞紅細胞。因此分別用IgG2（CH1）、IgG4（CH2、CH3）來取代人源性IgG單抗的恒定區，由此生成了eculizumab（IgGκ）[6, 7]。eculizumab與C5親和力高（KD=120 pmol/L），它是由2條分別含448個氨基酸的重鏈和2條分別含214個氨基酸的輕鏈組成，相對分子質量接近148×103 [8]。
1.2 eculizumab的作用機制
補體調節蛋白CD59可以阻止MAC組裝，限制MAC對自身細胞的溶解作用。部分或全部缺失CD59的紅細胞對補體敏感性增加，MAC通過破壞細胞膜局部磷脂雙分子層形成孔道，導致細胞崩解，出現血管內溶血。eculizumab通過與補體C5結合，阻斷C5裂解為C5b形成MAC，防止血管內溶血。
2 eculizumab藥物代謝動力學及藥物效應動力學
2.1 藥物代謝動力學
美國食品和藥物管理局（FDA）推薦的PNH患者eculizumab用藥方案：第1～4周：600 mg靜脈輸注，1次/周；第5周：900 mg靜脈輸注，1次/周；第6周及以后：900 mg靜脈輸注，每2周1次。每次輸注時間25～45 min，約1 h可達到血漿峰濃度，給藥49～56 d可達到血漿穩態濃度。上述用藥方案無確切停藥時間，中止用藥會導致溶血癥狀反彈。通過40例PNH患者接受上述FDA推薦的eculizumab用藥方案治療26周后得出統計的相關藥物代謝動力學數據：半衰期為（272 ± 83）h，清除率0.31 mL/（h·kg），分布容積為110.3 mL/kg，給藥第26周時峰濃度、谷濃度分別為（194 ± 76）、（97 ± 60）g/mL[9]。
2.2 藥物效應動力學
eculizumab血漿濃度＞35 g/mL時可以完全封閉補體C5，阻斷血管內溶血發生。10%的患者eculizumab血漿濃度＜35 g/mL時出現血紅蛋白尿[10]。TRIUMPH試驗[11]評估了輸血依賴的PNH患者使用eculizumab的有效性，其結果顯示試驗組血清乳酸脫氫酶（LDH）平均值由用藥前2 032 U/L降至用藥后239 U/L，安慰劑組由2 234 U/L降至2 167 U/L；不依賴輸血比例試驗組為51%，安慰劑組為0%；達到穩定血紅蛋白水平試驗組為49%，安慰劑組為0%。
3 eculizumab臨床試驗
3.1 eculizumab與血管內溶血
2002年5月，第1個關于eculizumab治療PNH的臨床試驗在英國開展[12]，11例輸血依賴的PNH患者接受了為期12周的eculizumab治療（參照上述用藥方案），使用1周后血漿LDH開始下降，第12周時血漿LDH由試驗前（3 111 ± 598）U/L降至（594 ±32）U/L；入組前1年輸注紅細胞12～55 U，用藥3個月中輸注紅細胞為0～8 U；用藥前后網織紅細胞相對穩定，血紅蛋白水平無顯著增加，估計與入組前輸血相關。該試驗說明eculizumab能降低溶血發生，減少輸血需求。
為了進一步確定eculizumab能否有效降低輸血需求及穩定血紅蛋白，Hillmen等[11]開展了全球多中心的TRIUMPH試驗。該試驗包含2周的篩選期、3個月的觀察期以及26周的治療期；納入87例PNH患者，設立eculizumab組（43例）和安慰劑組（44例）；用藥前2周接種腦膜炎雙球菌疫苗，試驗終點為穩定的血紅蛋白含量及紅細胞輸注數量。試驗結束時eculizumab組與安慰劑組達到穩定血紅蛋白含量比例分別為49%和0%；eculizumab組平均紅細胞輸注量由治療前9 U/例降至0 U/例，安慰劑組由8.5 U/例升至10 U/例；eculizumab組血漿LDH由（2 199.0 ± 157.7）U/L降至（327.3 ± 67.6）U/L（正常值103～223 U/L），安慰劑組由（2 258.0 ± 154.8）U/L升至（2 418.9 ± 140.0）U/L。說明eculizumab能顯著減少PNH患者溶血，改善貧血，降低輸血需求。
SHEPHERD試驗[13]是對TRIUMPH試驗的延伸及拓展。該試驗系單臂試驗，為了豐富納入人群的多樣性，納入來自全球33個試驗中心的97例患者，較TRIUMPH試驗放寬了納入標準，允許血小板減少（血小板計數，＜100×109/L且≥30×109/L）及輸血依賴少（過去2年至少輸血1次）的PNH患者進入試驗。eculizumab用藥方案：第1～4周：600 mg靜脈輸注，每（7 ± 2）天1次，連用4周；第5周：900 mg靜脈輸注；第6周及以后：900 mg靜脈輸注，每（14 ± 2）天1次；總療程52周；用藥前2周接種腦膜炎雙球菌疫苗。試驗包含52周治療期，有效性的主要終點為LDH曲線下面積、LDH變化、慢性病治療相關疲勞功能性評估量表；此外還包括生活質量量表EORTC-QLQ-C30、PNH Ⅲ型紅細胞比例、輸血需求、血漿血紅蛋白水平等。第52周時，LDH曲線下面積下降明顯；LDH由用藥前（2 201 ± 105）U/L降至（297 ± 21）U/L；PNH Ⅲ型紅細胞由治療前（38.70 ± 2.17）%升至（55.40 ± 2.85）%，而GPI-粒細胞比例變化不大；平均血紅蛋白含量由93 g/L升至102 g/L；平均紅細胞輸注由8 U/例降至0 U/例。此試驗在增加納入人群多樣性的情況下，說明了eculizumab能顯著減少PNH患者溶血，改善貧血，降低輸血需求。
Kanakura等[14]在日本進行了eculizumab治療PNH的臨床試驗（AEGIS）。試驗納入29例PNH患者，無對照組，eculizumab用藥方案同SHEPHERD試驗[13]；用藥前2周接種腦膜炎雙球菌疫苗，試驗終點為評價溶血的指標LDH在用藥前后變化、PNH Ⅲ型紅細胞所占比例變化、輸血數量改變、血漿中血紅蛋白含量變化。在用藥的第1周可觀察到LDH下降，第8周可觀察到血漿中血紅蛋白含量變化。用藥第12周時可觀察到：LDH由試驗前（1 845 ± 115）U/L降至（399 ± 100）U/L；PNH Ⅲ型紅細胞所占比例由39.2%升至56.7%，紅細胞輸注（5.2 ± 1.0）U/例降至（1.5 ± 0.7）U/例；血漿中平均血紅蛋白含量由76 g/L升至90 g/L。該試驗說明eculizumab對于日本PNH患者能減少溶血癥狀，提高血紅蛋白，改善貧血，減少輸血需求，并表現出良好的耐受。
3.2 eculizumab與血栓
血栓是PNH患者死亡的主要病因，大約有40%～67%的患者（亞洲患者除外）發生血栓事件，靜脈血栓（85%）較動脈血栓（15%）更為常見[15]。血栓形成病理機制目前尚不清楚，可能與PNH克隆大小、紅細胞被破壞釋放游離血紅蛋白降低一氧化氮含量及地域因素等相關[16-18]。為了解eculizumab治療能否減少PNH患者血栓事件的發生率，Hillmen等[19]納入了195例患者進行非盲研究，結果顯示血栓事件發生率由用藥前7.37事件/（100例患者·年），降至用藥后的1.07事件/（100例患者·年），下降比例達85%。日本AEGIS臨床試驗[14]將D-二聚體作為血栓形成風險的指標進行檢測，觀察到38%（11/29）的患者用藥前D-二聚體高于正常值上限，用藥后48% （5/11） D-二聚體降至正常，也說明日本患者使用eculizumab降低血栓形成風險是有利的。
3.3 eculizumab與骨髓功能不全
骨髓功能不全是PNH患者另一主要臨床表現，部分患者表現出骨髓衰竭，甚至發展為再生障礙性貧血。自2002年起，eculizumab開始用于PNH的臨床試驗，僅有SHEPHERD試驗[13]與AEGIS試驗[14]是將骨髓功能不全（血小板計數≥30×109/L且＜100×109/L）的患者納入，結果并未提示eculizumab對于骨髓功能不全的評估（治療前后血小板變化）。
3.4 eculizumab與腎功能不全
腎衰竭占PNH死亡原因的8%～18%[20, 21]。日本AEGIS試驗[14]納入的29例PNH患者中66% （19/29）有腎功能不全，并依據美國腎臟病與透析患者生存質量指導指南進行腎功能評估，其結果顯示，使用eculizumab治療12周后，41%（12/29）患者腎功能有好轉，3%（1/29）腎功能有惡化；55%（16/29）的患者慢性腎臟疾病（CKD）分期無變化，16例CKD 1～2期的患者中有11例（69%）腎功能有改善，3例CKD 4～5期的患者中有1例（33%）腎功能有改善。總的來講，CKD所占比例由用藥前的66%降至41%，這說明eculizumab對于用藥前已經存在的慢性腎功能不全是有顯著療效的，同時也提示如果能在更早使用eculizumab對于腎臟功能的改善效果可能會更明顯。
3.5 eculizumab與平滑肌功能障礙
部分PNH患者還伴有肺動脈高壓、吞咽困難、腹痛、頭痛、食管痙攣、勃起功能障礙等平滑肌功能障礙相關的癥狀，其發生病理機制可能與游離血紅蛋白清除一氧化氮導致后者含量減少，平滑肌舒張功能減弱相關[22]。eculizumab能夠減少血管內溶血，可能會對上述癥狀有所改善，但目前缺乏相關試驗證實。
4 eculizumab不良反應
在eculizumab使用過程中，大多數的不良反應為輕度至中度，包括頭痛、發熱、鼻咽炎、惡心、腹脹、病毒感染、焦慮、腎功能損害、腦膜炎奈瑟球菌感染等，以頭痛最常見，多發生首次輸注的24 h內，腦膜炎奈瑟球菌感染最危險，要求用藥前2周接種腦膜炎奈瑟球菌疫苗[8]。
5 eculizumab與血管外溶血
在部分使用eculizumab治療的PNH患者中仍可見LDH輕度升高，結合珠蛋白較低，這些實驗室結果都說明患者仍有溶血存在。有研究認為這可能是C3介導的網狀內皮系統清除PNH紅細胞所致[23, 24]。
6 eculizumab在孕婦中的應用
PNH患者妊娠期間母體及胎兒的死亡率均明顯增加[25]。eculizumab問世前主要治療措施為輸血、預防性抗凝等對癥支持治療。eculizumab被美國FDA認定為懷孕藥物C級。動物實驗顯示，使用2～8倍人體劑量的eculizumab可致實驗動物后代畸形和死亡率增加[8]。Kelly等[26]歸納7例PNH患者妊娠階段使用eculizumab情況認為，eculizumab可能在PNH患者妊娠中使用是安全及有效的，并不會通過胎盤屏障，母乳中也未被檢測到，但上述結論還需更大樣本量的試驗來驗證。
7 結語
綜合上述，靶向藥物eculizumab在治療PNH患者血管內溶血及溶血相關癥狀方面已表現出顯著的療效，但是由于PNH是一種良性造血干細胞克隆性疾病，eculizumab并不能從根本上治愈本病。目前eculizumab對于骨髓功能不全、腎功能不全、兒童、孕婦、老年患者等的安全性和有效性，尚待大樣本的臨床試驗證實。
陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）是一種罕見的造血干細胞克隆性的溶血性疾病[1, 2]。其發病機制為后天獲得性Xp22.1的PIG-A基因突變[3]。PIG-A基因編碼的產物是糖化磷脂酰肌醇（GPI）合成第一步所需關鍵酶的亞基，其突變導致GPI合成受阻，引起細胞表面缺乏GPI錨鏈蛋白[4, 5]，如補體調節蛋白CD59、CD55等。紅細胞表面部分或完全缺乏CD55、CD59導致補體過度活化，膜攻擊復合物[MAC，C5b678（9）n]攻擊紅細胞造成Coomb試驗陰性的血管內溶血。自2002年起，重組人源型抗補體蛋白C5單克隆抗體（eculizumab）開始臨床應用于PNH患者，使得PNH患者血管內溶血癥狀得到顯著控制，提高了其生活質量。
1 eculizumab的產生及作用機制
1.1 eculizumab的產生
上世紀90年代初期，為治療補體相關疾病，C5被選擇作為靶點，不久鼠源性免疫球蛋白（Ig）G型C5單克隆抗體（單抗）產生。為了減少可能存在的免疫原性，對鼠源性C5單抗可變區的基因進行了克隆，并將其植入人源性IgG重鏈及輕鏈的可變區基因框架區中。而人源性的IgG抗體可以通過補體經典途徑激活補體，也可與效應細胞受體的Fc段相結合來破壞紅細胞。因此分別用IgG2（CH1）、IgG4（CH2、CH3）來取代人源性IgG單抗的恒定區，由此生成了eculizumab（IgGκ）[6, 7]。eculizumab與C5親和力高（KD=120 pmol/L），它是由2條分別含448個氨基酸的重鏈和2條分別含214個氨基酸的輕鏈組成，相對分子質量接近148×103 [8]。
1.2 eculizumab的作用機制
補體調節蛋白CD59可以阻止MAC組裝，限制MAC對自身細胞的溶解作用。部分或全部缺失CD59的紅細胞對補體敏感性增加，MAC通過破壞細胞膜局部磷脂雙分子層形成孔道，導致細胞崩解，出現血管內溶血。eculizumab通過與補體C5結合，阻斷C5裂解為C5b形成MAC，防止血管內溶血。
2 eculizumab藥物代謝動力學及藥物效應動力學
2.1 藥物代謝動力學
美國食品和藥物管理局（FDA）推薦的PNH患者eculizumab用藥方案：第1～4周：600 mg靜脈輸注，1次/周；第5周：900 mg靜脈輸注，1次/周；第6周及以后：900 mg靜脈輸注，每2周1次。每次輸注時間25～45 min，約1 h可達到血漿峰濃度，給藥49～56 d可達到血漿穩態濃度。上述用藥方案無確切停藥時間，中止用藥會導致溶血癥狀反彈。通過40例PNH患者接受上述FDA推薦的eculizumab用藥方案治療26周后得出統計的相關藥物代謝動力學數據：半衰期為（272 ± 83）h，清除率0.31 mL/（h·kg），分布容積為110.3 mL/kg，給藥第26周時峰濃度、谷濃度分別為（194 ± 76）、（97 ± 60）g/mL[9]。
2.2 藥物效應動力學
eculizumab血漿濃度＞35 g/mL時可以完全封閉補體C5，阻斷血管內溶血發生。10%的患者eculizumab血漿濃度＜35 g/mL時出現血紅蛋白尿[10]。TRIUMPH試驗[11]評估了輸血依賴的PNH患者使用eculizumab的有效性，其結果顯示試驗組血清乳酸脫氫酶（LDH）平均值由用藥前2 032 U/L降至用藥后239 U/L，安慰劑組由2 234 U/L降至2 167 U/L；不依賴輸血比例試驗組為51%，安慰劑組為0%；達到穩定血紅蛋白水平試驗組為49%，安慰劑組為0%。
3 eculizumab臨床試驗
3.1 eculizumab與血管內溶血
2002年5月，第1個關于eculizumab治療PNH的臨床試驗在英國開展[12]，11例輸血依賴的PNH患者接受了為期12周的eculizumab治療（參照上述用藥方案），使用1周后血漿LDH開始下降，第12周時血漿LDH由試驗前（3 111 ± 598）U/L降至（594 ±32）U/L；入組前1年輸注紅細胞12～55 U，用藥3個月中輸注紅細胞為0～8 U；用藥前后網織紅細胞相對穩定，血紅蛋白水平無顯著增加，估計與入組前輸血相關。該試驗說明eculizumab能降低溶血發生，減少輸血需求。
為了進一步確定eculizumab能否有效降低輸血需求及穩定血紅蛋白，Hillmen等[11]開展了全球多中心的TRIUMPH試驗。該試驗包含2周的篩選期、3個月的觀察期以及26周的治療期；納入87例PNH患者，設立eculizumab組（43例）和安慰劑組（44例）；用藥前2周接種腦膜炎雙球菌疫苗，試驗終點為穩定的血紅蛋白含量及紅細胞輸注數量。試驗結束時eculizumab組與安慰劑組達到穩定血紅蛋白含量比例分別為49%和0%；eculizumab組平均紅細胞輸注量由治療前9 U/例降至0 U/例，安慰劑組由8.5 U/例升至10 U/例；eculizumab組血漿LDH由（2 199.0 ± 157.7）U/L降至（327.3 ± 67.6）U/L（正常值103～223 U/L），安慰劑組由（2 258.0 ± 154.8）U/L升至（2 418.9 ± 140.0）U/L。說明eculizumab能顯著減少PNH患者溶血，改善貧血，降低輸血需求。
SHEPHERD試驗[13]是對TRIUMPH試驗的延伸及拓展。該試驗系單臂試驗，為了豐富納入人群的多樣性，納入來自全球33個試驗中心的97例患者，較TRIUMPH試驗放寬了納入標準，允許血小板減少（血小板計數，＜100×109/L且≥30×109/L）及輸血依賴少（過去2年至少輸血1次）的PNH患者進入試驗。eculizumab用藥方案：第1～4周：600 mg靜脈輸注，每（7 ± 2）天1次，連用4周；第5周：900 mg靜脈輸注；第6周及以后：900 mg靜脈輸注，每（14 ± 2）天1次；總療程52周；用藥前2周接種腦膜炎雙球菌疫苗。試驗包含52周治療期，有效性的主要終點為LDH曲線下面積、LDH變化、慢性病治療相關疲勞功能性評估量表；此外還包括生活質量量表EORTC-QLQ-C30、PNH Ⅲ型紅細胞比例、輸血需求、血漿血紅蛋白水平等。第52周時，LDH曲線下面積下降明顯；LDH由用藥前（2 201 ± 105）U/L降至（297 ± 21）U/L；PNH Ⅲ型紅細胞由治療前（38.70 ± 2.17）%升至（55.40 ± 2.85）%，而GPI-粒細胞比例變化不大；平均血紅蛋白含量由93 g/L升至102 g/L；平均紅細胞輸注由8 U/例降至0 U/例。此試驗在增加納入人群多樣性的情況下，說明了eculizumab能顯著減少PNH患者溶血，改善貧血，降低輸血需求。
Kanakura等[14]在日本進行了eculizumab治療PNH的臨床試驗（AEGIS）。試驗納入29例PNH患者，無對照組，eculizumab用藥方案同SHEPHERD試驗[13]；用藥前2周接種腦膜炎雙球菌疫苗，試驗終點為評價溶血的指標LDH在用藥前后變化、PNH Ⅲ型紅細胞所占比例變化、輸血數量改變、血漿中血紅蛋白含量變化。在用藥的第1周可觀察到LDH下降，第8周可觀察到血漿中血紅蛋白含量變化。用藥第12周時可觀察到：LDH由試驗前（1 845 ± 115）U/L降至（399 ± 100）U/L；PNH Ⅲ型紅細胞所占比例由39.2%升至56.7%，紅細胞輸注（5.2 ± 1.0）U/例降至（1.5 ± 0.7）U/例；血漿中平均血紅蛋白含量由76 g/L升至90 g/L。該試驗說明eculizumab對于日本PNH患者能減少溶血癥狀，提高血紅蛋白，改善貧血，減少輸血需求，并表現出良好的耐受。
3.2 eculizumab與血栓
血栓是PNH患者死亡的主要病因，大約有40%～67%的患者（亞洲患者除外）發生血栓事件，靜脈血栓（85%）較動脈血栓（15%）更為常見[15]。血栓形成病理機制目前尚不清楚，可能與PNH克隆大小、紅細胞被破壞釋放游離血紅蛋白降低一氧化氮含量及地域因素等相關[16-18]。為了解eculizumab治療能否減少PNH患者血栓事件的發生率，Hillmen等[19]納入了195例患者進行非盲研究，結果顯示血栓事件發生率由用藥前7.37事件/（100例患者·年），降至用藥后的1.07事件/（100例患者·年），下降比例達85%。日本AEGIS臨床試驗[14]將D-二聚體作為血栓形成風險的指標進行檢測，觀察到38%（11/29）的患者用藥前D-二聚體高于正常值上限，用藥后48% （5/11） D-二聚體降至正常，也說明日本患者使用eculizumab降低血栓形成風險是有利的。
3.3 eculizumab與骨髓功能不全
骨髓功能不全是PNH患者另一主要臨床表現，部分患者表現出骨髓衰竭，甚至發展為再生障礙性貧血。自2002年起，eculizumab開始用于PNH的臨床試驗，僅有SHEPHERD試驗[13]與AEGIS試驗[14]是將骨髓功能不全（血小板計數≥30×109/L且＜100×109/L）的患者納入，結果并未提示eculizumab對于骨髓功能不全的評估（治療前后血小板變化）。
3.4 eculizumab與腎功能不全
腎衰竭占PNH死亡原因的8%～18%[20, 21]。日本AEGIS試驗[14]納入的29例PNH患者中66% （19/29）有腎功能不全，并依據美國腎臟病與透析患者生存質量指導指南進行腎功能評估，其結果顯示，使用eculizumab治療12周后，41%（12/29）患者腎功能有好轉，3%（1/29）腎功能有惡化；55%（16/29）的患者慢性腎臟疾病（CKD）分期無變化，16例CKD 1～2期的患者中有11例（69%）腎功能有改善，3例CKD 4～5期的患者中有1例（33%）腎功能有改善。總的來講，CKD所占比例由用藥前的66%降至41%，這說明eculizumab對于用藥前已經存在的慢性腎功能不全是有顯著療效的，同時也提示如果能在更早使用eculizumab對于腎臟功能的改善效果可能會更明顯。
3.5 eculizumab與平滑肌功能障礙
部分PNH患者還伴有肺動脈高壓、吞咽困難、腹痛、頭痛、食管痙攣、勃起功能障礙等平滑肌功能障礙相關的癥狀，其發生病理機制可能與游離血紅蛋白清除一氧化氮導致后者含量減少，平滑肌舒張功能減弱相關[22]。eculizumab能夠減少血管內溶血，可能會對上述癥狀有所改善，但目前缺乏相關試驗證實。
4 eculizumab不良反應
在eculizumab使用過程中，大多數的不良反應為輕度至中度，包括頭痛、發熱、鼻咽炎、惡心、腹脹、病毒感染、焦慮、腎功能損害、腦膜炎奈瑟球菌感染等，以頭痛最常見，多發生首次輸注的24 h內，腦膜炎奈瑟球菌感染最危險，要求用藥前2周接種腦膜炎奈瑟球菌疫苗[8]。
5 eculizumab與血管外溶血
在部分使用eculizumab治療的PNH患者中仍可見LDH輕度升高，結合珠蛋白較低，這些實驗室結果都說明患者仍有溶血存在。有研究認為這可能是C3介導的網狀內皮系統清除PNH紅細胞所致[23, 24]。
6 eculizumab在孕婦中的應用
PNH患者妊娠期間母體及胎兒的死亡率均明顯增加[25]。eculizumab問世前主要治療措施為輸血、預防性抗凝等對癥支持治療。eculizumab被美國FDA認定為懷孕藥物C級。動物實驗顯示，使用2～8倍人體劑量的eculizumab可致實驗動物后代畸形和死亡率增加[8]。Kelly等[26]歸納7例PNH患者妊娠階段使用eculizumab情況認為，eculizumab可能在PNH患者妊娠中使用是安全及有效的，并不會通過胎盤屏障，母乳中也未被檢測到，但上述結論還需更大樣本量的試驗來驗證。
7 結語
綜合上述，靶向藥物eculizumab在治療PNH患者血管內溶血及溶血相關癥狀方面已表現出顯著的療效，但是由于PNH是一種良性造血干細胞克隆性疾病，eculizumab并不能從根本上治愈本病。目前eculizumab對于骨髓功能不全、腎功能不全、兒童、孕婦、老年患者等的安全性和有效性，尚待大樣本的臨床試驗證實。