動脈鈣化是糖尿病、動脈粥樣硬化及慢性腎功能衰竭等疾病的共同病理過程，目前認為動脈鈣化形成的早期過程是一個與骨發育相似的主動的、可預防、可逆轉的高度可調控的生物學過程。動脈中膜鈣化發生的中心環節是血管平滑肌細胞（VSMC）向成骨樣細胞的轉分化，VSMC在誘導條件下可轉變為成骨樣細胞，并合成和分泌多種骨形成蛋白。因此，成骨細胞的誘導、抑制鈣化的有關因子缺失都可導致動脈中膜鈣化。目前研究表明，晚期糖基化終末產物及其受體以及Wnt/β-連環蛋白信號通路都與VSMC的表型轉化、動脈中膜鈣化過程有著密切的聯系，但其具體分子途徑尚待繼續探究。
引用本文： 張雪琳, 何延政, 劉勇. 晚期糖基化終末產物及其受體調控Wnt/β-連環蛋白促進糖尿病動脈中膜鈣化機制的研究進展. 華西醫學, 2014, 29(6): 1156-1159. doi: 10.7507/1002-0179.20140356 復制
動脈鈣化是指鈣鹽沉積在動脈壁組織的一種病理改變，是高血壓、動脈粥樣硬化、糖尿病、腎病性病變及血管損傷等疾病的共同病理過程。當動脈鈣化發生時，鈣會以磷酸鈣的形式沉積在脈管系統而降低主動脈和支動脈的彈回率，從而改變心血管系統的血流動力學，導致高血壓、主動脈瓣狹窄、心臟肥厚、心肌和下肢缺血、充血性心力衰竭，最終病死率上升[1-3]。目前研究表明，動脈鈣化是一個主動的細胞調控過程[4]，激素、酶、細胞因子及蛋白質等許多因素都參與了這一過程的調節，但其發生、發展的確切機制尚不清楚。根據鈣化發生部位的不同，動脈鈣化分為內膜鈣化和中膜鈣化。內膜鈣化與動脈粥樣硬化密切相關，冠狀動脈鈣化多屬此型。其形態學表現為鈣化分布不均勻，呈散在分布。參與內膜鈣化的細胞主要為血管平滑肌細胞（VSMC）、巨噬細胞及肥大細胞等炎癥細胞，并與脂質相關。動脈中膜鈣化（MAC）亦稱M?nckeberg中膜硬化，為原因不明的變質性疾病，多發生于糖尿病和尿毒癥等疾病，其特點是動脈中膜發生營養不良性鈣化。鈣化開始于內彈性膜間隙區，然后擴展至中膜，鈣化沉積呈連續性分布，VSMC為其主要參與細胞，彈力纖維等組織可能也參與了鈣化。晚期糖基化終末產物（AGE）及其受體（RAGE）以及Wnt/β-連環蛋白（β-catenin）信號通路都與VSMC的表型轉化、動脈中膜鈣化過程有著密切的聯系，但其具體分子途徑尚待我們繼續探究。先對其研究進展作一綜述。
1 糖尿病與MAC及其臨床意義
不論是2型糖尿病還是l型糖尿病，都可導致MAC，由于MAC與內膜鈣化不同，它并不造成動脈腔閉塞，因此過去一直被認為缺乏臨床意義。Lehto等[5]對1 059例糖尿病患者（其中合并MAC者439例）進行的7年隨訪結果表明，MAC是預測糖尿病患者未來發生心血管事件的強有力的標志，該研究發現：糖尿病合并MAC患者，血糖和糖化血紅蛋白明顯高于無MAC者，其總病死率也明顯高于無MAC者（38.0%、22.3%，P＜0.001），其中心血管疾病病死率（26.9%、14.5%，P＜0.001）、冠心病病死率（20.3%、11.1%，P＜0.001）、腦卒中病死率（4.6%、2.3%，P＜0.05）均高于無MAC者。同時此類患者心血管病事件發生率（30.1%、20.0%，P＜0.001），腦卒中發生率（14.6%、9.8%，P＜0.05），下肢截肢率（9.2%、3.1%，P＜0.001）相對于無MAC患者都明顯增高。
不僅如此，MAC與糖尿病的許多其他并發癥也是密切相關的，比如MAC常常關系到糖尿病遠端對稱性神經病變的程度，MAC的發病率與血肌酐水平的升高顯著相關，故糖尿病腎病患者動脈鈣化明顯增加。此外，MAC與糖尿病視網膜病變也顯著相關。
2 AGE/RAGE系統與MAC
2.1 AGE/RAGE軸與動脈中膜的鈣鹽的沉積
糖尿病血管病變常伴隨著MAC。Enomoto等[6]研究顯示糖尿病患者組織中AGE水平明顯增高。AGE通過受體和非受體介導途徑改變細胞內信號轉導，導致炎癥和內皮細胞功能紊亂，促進細胞因子、生長因子、黏附分子等表達及刺激平滑肌細胞遷移增殖，啟動及加速糖尿病動脈粥樣硬化發生發展。因此，AGE與糖尿病血管鈣化并發癥關系密切。Yamagishi等[7]研究發現AGE能明顯增加培養的牛周細胞內鈣化結節的數量，并且呈時間和劑量依賴的方式誘導周細胞單層鈣聚集；同時逆轉錄-聚合酶鏈式反應結果顯示，AGE增加了周細胞內編碼堿性磷酸酶（ALP）和骨橋蛋白（二者為早期和晚期成骨細胞分化的標志物）的mRNA水平，提示AGE能誘導血管細胞向成骨細胞轉化，并促進MAC的發生。
RAGE是目前研究最多、最明確的AGE結合受體，屬于免疫球蛋白超家族成員，在RAGE信號傳導中起關鍵作用。RAGE能被多種細胞表達，正常情況下表達很低，但在某些病理條件下則表達增加并能持續數年，且配體與RAGE表達之間存在正反饋調節機制，在血管系統AGE等配體增多的病變部位往往伴隨著RAGE表達的增加，這種正反饋調節被認為促進并延長了RAGE與配體的致病作用。RAGE與配體結合能激活多種信號傳導通路，如ERK1/2（p44/p42）MAPK、p38MAPK、SAPK/JNK、PI3/AKT等，通過這些信號通路，下游的核轉錄因子-κB等被激活，后者進一步調節多種基因的轉錄表達，其中大多數是與炎癥、免疫及動脈粥樣硬化相關的，而RAGE自身表達也被增強。Cecil等[8]的研究發現Enpp1-/-小鼠動脈環在給予可溶性RAGE（RAGE抑制物）或敲除RAGE后動脈壁鈣化明顯受到了抑制。還有研究發現AGE能促進平滑肌細胞鈣化，同時能誘導Runx2 mRNA的表達，增加ALP活性和降鈣素表達，阻斷RAGE后能抑制AGE誘導的血管平滑肌細胞鈣化[9, 10]。表明RAGE在糖尿病患者MAC中起著重要的調節作用，AGE激活RAGE及其下游信號通路促進了動脈鈣化的發生。Towler[11]提出AGE/RAGE軸在血管鈣化中發揮著最為關鍵的作用。但是其分子機制尚不十分清楚。
2.2 AGE/RAGE軸與VSMC表型轉化
VSMC表型轉變是MAC的主要細胞來源。體外實驗結果顯示，VSMC凋亡可自發形成小結節，隨后發生鈣化，鈣化的中心——基質小泡實際就是VSMC源性的凋亡小體[12]。目前，越來越多的研究證據提示異位的MAC是類似于骨骼和牙齒中發生的細胞調控的主動礦化過程，而促進成骨樣細胞分化的關鍵轉錄因子Cbfa1在軟骨和骨骼的發育中都起著重要的作用[13, 14]。因此在鈣化的平滑肌細胞中發現Cbfa1的表達尤其有意義。平滑肌細胞的表型具有良好的可塑性[15]，在高血壓、糖尿病、慢性腎功能衰竭等各種因素刺激下，血管中膜的VSMC表型由收縮型轉變為合成分泌型，并最終發展為成骨樣細胞表型。Steitz等[16]已經在體內外驗證了平滑肌細胞表型轉變與血管鈣化的聯系，通過牛主動脈平滑肌細胞體外培養模型的建立，他們發現在礦化過程中平滑肌譜系標記因子SM22α、SMα-actin明顯減少；相反地，正常情況下那些在骨骼、牙齒等礦化組織中局部表達的基因，如編碼ALP、骨鈣素、骨橋蛋白的基因卻在平滑肌細胞中表達增強，而支持VSMC表型轉變最有力的研究結果即是觀測到骨發生中必要的轉錄因子Cbfa1的mRNA表達和結合活性在平滑肌細胞鈣化作用中的增強。
MAC發生的中心環節是血管平滑肌細胞向成骨樣細胞的轉分化。同時Suga等[17]通過體內外實驗發現AGE/RAGE系統的活化增強不僅抑制了myocardin依賴的VSMC相關基因表達，而且也誘導了由Notch/Msx2介導的VSMC的成骨分化。此外，Tanikawa等[9]研究也發現AGE可以通過RAGE/p38 MAPK信號通路引起VSMC成骨樣分化，進而誘導血管平滑肌細胞的鈣化。因此可以說AGE/RAGE軸與VSMC表型轉化間存在著密切的聯系。
3 Wnt/β-catenin與MAC
在MAC中，平滑肌細胞的Wnt/β-catenin信號通路發揮著關鍵的作用。β-catenin是一種細胞骨架蛋白，在Wnt信號途徑和細胞黏附連接中起主要作用。Wnt/β-catenin信號分子通過對成骨細胞增殖、分化及其功能的調節，在胚胎期的骨生長發育、出生后的骨量平衡、骨折愈合等眾多骨生長改建過程中發揮重要功能。敲除β-catenin的小鼠骨形成和骨再吸收明顯受到了抑制，并且阻止了骨髓間充質祖細胞向成骨細胞分化。Wnt/β-catenin信號的激活促進了與骨形成相關的蛋白如Runx2（即Cbfa1）、骨保護素（OPN）、成骨細胞特異基因、骨形態發生蛋白、細胞周期蛋白D1、基質金屬蛋白酶7等的表達。因此Wnt/β-catenin信號通路被認為是骨形成過程中最關鍵的信號通路。而VSMC向成骨細胞樣表型轉變則是MAC的主要細胞來源，表型轉化后的平滑肌細胞具有成骨樣細胞特點：即細胞質膜上都表達堿性磷酸酶，分泌Ⅰ型膠原、OPN、骨鈣蛋白和骨連蛋白等，而這些蛋白均受Wnt/β-catenin信號的調控。多個研究報道了在心血管鈣化的部位Wnt/β-catenin被激活的證據[18-20]。對糖尿病小鼠使用Wnt信號抑制劑DKK1后，能抑制腫瘤壞死因子-α誘導的主動脈礦化和Wnt/β-catenin下游的與早期骨形成相關基因的活化[21]。抑制Wnt/β-catenin信號后能減輕糖尿病小鼠主動脈鈣化和硬化，并使其下游的與骨形成相關的蛋白Col1A1、Runx2、Nox1表達下降[20]。Al-Aly等[21]也發現在糖尿病MAC和尿毒癥導致的鈣化機制非常一致，并發現其動脈壁wnt3a和wnt7a的表達明顯增高。
4 AGE/RAGE調控Wnt/β-catenin信號通路促進MAC的可能機制
AGE/RAGE系統和Wnt/β-catenin信號通路在MAC中發揮的重要作用以及它們之間的相互影響，表明二者之間必然存在著某種密切的聯系，從而促進MAC。Yoon等[22]研究發現AGE可通過RAGE激活動脈平滑肌細胞細胞外調節蛋白激酶（ERK）和P38，并促進平滑肌細胞的增殖。而ERK和P38的活化可進一步激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路。Shang等[23]對建立的心肌細胞缺血再灌注損傷模型的研究表明，RAGE可激活MAPK信號通路和糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）去磷酸化，而MAPK信號途徑和GSK-3β去磷酸化的活化均可激活Wnt/β-catenin信號通路。Ge等[24]也發現AGE可通過激活蛋白激酶C進而誘導腎小管內皮細胞β-catenin的入核，進而促進內皮細胞向基質細胞轉化。目前研究表明，糖尿病患者AGE/RAGE信號通路可激活基質金屬蛋白酶系統，進而在動脈粥樣斑塊的發生發展中發揮著重要作用[25]，而基質金屬蛋白酶系統可通過降解上皮細胞鈣黏附蛋白進而激活Wnt/β-catenin通路。同時有報道指出RAGE可抑制PTEN和激活PI3K/AKT、CDC42/Rac1等細胞因子受體的信號傳入[26]。這些細胞信號的抑制或激活可通過各種細胞因子和信號誘導的Wnt/β-catenin入核，進而誘導平滑肌細胞向成骨細胞分化，并進一步促進MAC。但是這些機制的具體途徑仍需我們繼續探索。
5 結語
總之，MAC是一個非常復雜的過程，普遍存在于糖尿病、高血壓、慢性腎功能衰竭等患者的病程中。隨著近年來各種研究的深入開展，其發病機制逐漸清晰起來，也有了一些新的發展方向，比如RAGE促進MAC的具體機制，以及同Wnt/β-catenin信號通路的關系及分子途徑，有無促進平滑肌細胞向成骨性細胞轉化及機制等。但是AGE/RAGE軸調控wnt/β-catenin促進糖尿病MAC的機制目前國內外相關的研究報道都仍然較少，需要我們不斷探索，為MAC的早期診斷和防治找到新的理論依據和正確有效的途徑。
動脈鈣化是指鈣鹽沉積在動脈壁組織的一種病理改變，是高血壓、動脈粥樣硬化、糖尿病、腎病性病變及血管損傷等疾病的共同病理過程。當動脈鈣化發生時，鈣會以磷酸鈣的形式沉積在脈管系統而降低主動脈和支動脈的彈回率，從而改變心血管系統的血流動力學，導致高血壓、主動脈瓣狹窄、心臟肥厚、心肌和下肢缺血、充血性心力衰竭，最終病死率上升[1-3]。目前研究表明，動脈鈣化是一個主動的細胞調控過程[4]，激素、酶、細胞因子及蛋白質等許多因素都參與了這一過程的調節，但其發生、發展的確切機制尚不清楚。根據鈣化發生部位的不同，動脈鈣化分為內膜鈣化和中膜鈣化。內膜鈣化與動脈粥樣硬化密切相關，冠狀動脈鈣化多屬此型。其形態學表現為鈣化分布不均勻，呈散在分布。參與內膜鈣化的細胞主要為血管平滑肌細胞（VSMC）、巨噬細胞及肥大細胞等炎癥細胞，并與脂質相關。動脈中膜鈣化（MAC）亦稱M?nckeberg中膜硬化，為原因不明的變質性疾病，多發生于糖尿病和尿毒癥等疾病，其特點是動脈中膜發生營養不良性鈣化。鈣化開始于內彈性膜間隙區，然后擴展至中膜，鈣化沉積呈連續性分布，VSMC為其主要參與細胞，彈力纖維等組織可能也參與了鈣化。晚期糖基化終末產物（AGE）及其受體（RAGE）以及Wnt/β-連環蛋白（β-catenin）信號通路都與VSMC的表型轉化、動脈中膜鈣化過程有著密切的聯系，但其具體分子途徑尚待我們繼續探究。先對其研究進展作一綜述。
1 糖尿病與MAC及其臨床意義
不論是2型糖尿病還是l型糖尿病，都可導致MAC，由于MAC與內膜鈣化不同，它并不造成動脈腔閉塞，因此過去一直被認為缺乏臨床意義。Lehto等[5]對1 059例糖尿病患者（其中合并MAC者439例）進行的7年隨訪結果表明，MAC是預測糖尿病患者未來發生心血管事件的強有力的標志，該研究發現：糖尿病合并MAC患者，血糖和糖化血紅蛋白明顯高于無MAC者，其總病死率也明顯高于無MAC者（38.0%、22.3%，P＜0.001），其中心血管疾病病死率（26.9%、14.5%，P＜0.001）、冠心病病死率（20.3%、11.1%，P＜0.001）、腦卒中病死率（4.6%、2.3%，P＜0.05）均高于無MAC者。同時此類患者心血管病事件發生率（30.1%、20.0%，P＜0.001），腦卒中發生率（14.6%、9.8%，P＜0.05），下肢截肢率（9.2%、3.1%，P＜0.001）相對于無MAC患者都明顯增高。
不僅如此，MAC與糖尿病的許多其他并發癥也是密切相關的，比如MAC常常關系到糖尿病遠端對稱性神經病變的程度，MAC的發病率與血肌酐水平的升高顯著相關，故糖尿病腎病患者動脈鈣化明顯增加。此外，MAC與糖尿病視網膜病變也顯著相關。
2 AGE/RAGE系統與MAC
2.1 AGE/RAGE軸與動脈中膜的鈣鹽的沉積
糖尿病血管病變常伴隨著MAC。Enomoto等[6]研究顯示糖尿病患者組織中AGE水平明顯增高。AGE通過受體和非受體介導途徑改變細胞內信號轉導，導致炎癥和內皮細胞功能紊亂，促進細胞因子、生長因子、黏附分子等表達及刺激平滑肌細胞遷移增殖，啟動及加速糖尿病動脈粥樣硬化發生發展。因此，AGE與糖尿病血管鈣化并發癥關系密切。Yamagishi等[7]研究發現AGE能明顯增加培養的牛周細胞內鈣化結節的數量，并且呈時間和劑量依賴的方式誘導周細胞單層鈣聚集；同時逆轉錄-聚合酶鏈式反應結果顯示，AGE增加了周細胞內編碼堿性磷酸酶（ALP）和骨橋蛋白（二者為早期和晚期成骨細胞分化的標志物）的mRNA水平，提示AGE能誘導血管細胞向成骨細胞轉化，并促進MAC的發生。
RAGE是目前研究最多、最明確的AGE結合受體，屬于免疫球蛋白超家族成員，在RAGE信號傳導中起關鍵作用。RAGE能被多種細胞表達，正常情況下表達很低，但在某些病理條件下則表達增加并能持續數年，且配體與RAGE表達之間存在正反饋調節機制，在血管系統AGE等配體增多的病變部位往往伴隨著RAGE表達的增加，這種正反饋調節被認為促進并延長了RAGE與配體的致病作用。RAGE與配體結合能激活多種信號傳導通路，如ERK1/2（p44/p42）MAPK、p38MAPK、SAPK/JNK、PI3/AKT等，通過這些信號通路，下游的核轉錄因子-κB等被激活，后者進一步調節多種基因的轉錄表達，其中大多數是與炎癥、免疫及動脈粥樣硬化相關的，而RAGE自身表達也被增強。Cecil等[8]的研究發現Enpp1-/-小鼠動脈環在給予可溶性RAGE（RAGE抑制物）或敲除RAGE后動脈壁鈣化明顯受到了抑制。還有研究發現AGE能促進平滑肌細胞鈣化，同時能誘導Runx2 mRNA的表達，增加ALP活性和降鈣素表達，阻斷RAGE后能抑制AGE誘導的血管平滑肌細胞鈣化[9, 10]。表明RAGE在糖尿病患者MAC中起著重要的調節作用，AGE激活RAGE及其下游信號通路促進了動脈鈣化的發生。Towler[11]提出AGE/RAGE軸在血管鈣化中發揮著最為關鍵的作用。但是其分子機制尚不十分清楚。
2.2 AGE/RAGE軸與VSMC表型轉化
VSMC表型轉變是MAC的主要細胞來源。體外實驗結果顯示，VSMC凋亡可自發形成小結節，隨后發生鈣化，鈣化的中心——基質小泡實際就是VSMC源性的凋亡小體[12]。目前，越來越多的研究證據提示異位的MAC是類似于骨骼和牙齒中發生的細胞調控的主動礦化過程，而促進成骨樣細胞分化的關鍵轉錄因子Cbfa1在軟骨和骨骼的發育中都起著重要的作用[13, 14]。因此在鈣化的平滑肌細胞中發現Cbfa1的表達尤其有意義。平滑肌細胞的表型具有良好的可塑性[15]，在高血壓、糖尿病、慢性腎功能衰竭等各種因素刺激下，血管中膜的VSMC表型由收縮型轉變為合成分泌型，并最終發展為成骨樣細胞表型。Steitz等[16]已經在體內外驗證了平滑肌細胞表型轉變與血管鈣化的聯系，通過牛主動脈平滑肌細胞體外培養模型的建立，他們發現在礦化過程中平滑肌譜系標記因子SM22α、SMα-actin明顯減少；相反地，正常情況下那些在骨骼、牙齒等礦化組織中局部表達的基因，如編碼ALP、骨鈣素、骨橋蛋白的基因卻在平滑肌細胞中表達增強，而支持VSMC表型轉變最有力的研究結果即是觀測到骨發生中必要的轉錄因子Cbfa1的mRNA表達和結合活性在平滑肌細胞鈣化作用中的增強。
MAC發生的中心環節是血管平滑肌細胞向成骨樣細胞的轉分化。同時Suga等[17]通過體內外實驗發現AGE/RAGE系統的活化增強不僅抑制了myocardin依賴的VSMC相關基因表達，而且也誘導了由Notch/Msx2介導的VSMC的成骨分化。此外，Tanikawa等[9]研究也發現AGE可以通過RAGE/p38 MAPK信號通路引起VSMC成骨樣分化，進而誘導血管平滑肌細胞的鈣化。因此可以說AGE/RAGE軸與VSMC表型轉化間存在著密切的聯系。
3 Wnt/β-catenin與MAC
在MAC中，平滑肌細胞的Wnt/β-catenin信號通路發揮著關鍵的作用。β-catenin是一種細胞骨架蛋白，在Wnt信號途徑和細胞黏附連接中起主要作用。Wnt/β-catenin信號分子通過對成骨細胞增殖、分化及其功能的調節，在胚胎期的骨生長發育、出生后的骨量平衡、骨折愈合等眾多骨生長改建過程中發揮重要功能。敲除β-catenin的小鼠骨形成和骨再吸收明顯受到了抑制，并且阻止了骨髓間充質祖細胞向成骨細胞分化。Wnt/β-catenin信號的激活促進了與骨形成相關的蛋白如Runx2（即Cbfa1）、骨保護素（OPN）、成骨細胞特異基因、骨形態發生蛋白、細胞周期蛋白D1、基質金屬蛋白酶7等的表達。因此Wnt/β-catenin信號通路被認為是骨形成過程中最關鍵的信號通路。而VSMC向成骨細胞樣表型轉變則是MAC的主要細胞來源，表型轉化后的平滑肌細胞具有成骨樣細胞特點：即細胞質膜上都表達堿性磷酸酶，分泌Ⅰ型膠原、OPN、骨鈣蛋白和骨連蛋白等，而這些蛋白均受Wnt/β-catenin信號的調控。多個研究報道了在心血管鈣化的部位Wnt/β-catenin被激活的證據[18-20]。對糖尿病小鼠使用Wnt信號抑制劑DKK1后，能抑制腫瘤壞死因子-α誘導的主動脈礦化和Wnt/β-catenin下游的與早期骨形成相關基因的活化[21]。抑制Wnt/β-catenin信號后能減輕糖尿病小鼠主動脈鈣化和硬化，并使其下游的與骨形成相關的蛋白Col1A1、Runx2、Nox1表達下降[20]。Al-Aly等[21]也發現在糖尿病MAC和尿毒癥導致的鈣化機制非常一致，并發現其動脈壁wnt3a和wnt7a的表達明顯增高。
4 AGE/RAGE調控Wnt/β-catenin信號通路促進MAC的可能機制
AGE/RAGE系統和Wnt/β-catenin信號通路在MAC中發揮的重要作用以及它們之間的相互影響，表明二者之間必然存在著某種密切的聯系，從而促進MAC。Yoon等[22]研究發現AGE可通過RAGE激活動脈平滑肌細胞細胞外調節蛋白激酶（ERK）和P38，并促進平滑肌細胞的增殖。而ERK和P38的活化可進一步激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路。Shang等[23]對建立的心肌細胞缺血再灌注損傷模型的研究表明，RAGE可激活MAPK信號通路和糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）去磷酸化，而MAPK信號途徑和GSK-3β去磷酸化的活化均可激活Wnt/β-catenin信號通路。Ge等[24]也發現AGE可通過激活蛋白激酶C進而誘導腎小管內皮細胞β-catenin的入核，進而促進內皮細胞向基質細胞轉化。目前研究表明，糖尿病患者AGE/RAGE信號通路可激活基質金屬蛋白酶系統，進而在動脈粥樣斑塊的發生發展中發揮著重要作用[25]，而基質金屬蛋白酶系統可通過降解上皮細胞鈣黏附蛋白進而激活Wnt/β-catenin通路。同時有報道指出RAGE可抑制PTEN和激活PI3K/AKT、CDC42/Rac1等細胞因子受體的信號傳入[26]。這些細胞信號的抑制或激活可通過各種細胞因子和信號誘導的Wnt/β-catenin入核，進而誘導平滑肌細胞向成骨細胞分化，并進一步促進MAC。但是這些機制的具體途徑仍需我們繼續探索。
5 結語
總之，MAC是一個非常復雜的過程，普遍存在于糖尿病、高血壓、慢性腎功能衰竭等患者的病程中。隨著近年來各種研究的深入開展，其發病機制逐漸清晰起來，也有了一些新的發展方向，比如RAGE促進MAC的具體機制，以及同Wnt/β-catenin信號通路的關系及分子途徑，有無促進平滑肌細胞向成骨性細胞轉化及機制等。但是AGE/RAGE軸調控wnt/β-catenin促進糖尿病MAC的機制目前國內外相關的研究報道都仍然較少，需要我們不斷探索，為MAC的早期診斷和防治找到新的理論依據和正確有效的途徑。