引用本文： 付天明, 葉德華, 李永文, 趙暉霞, 周茵, 吳曉鴿. 2010年－2012年成都市龍泉驛區中孕期產前篩查臨床分析. 華西醫學, 2014, 29(6): 1078-1081. doi: 10.7507/1002-0179.20140329 復制
產前篩查是通過簡便、經濟和較少創傷的檢測方法，從孕婦群體中發現某些懷有先天缺陷和遺傳性疾病胎兒的高風險孕婦，以便進一步明確診斷[1]。國內外不同研究機構通過長期的臨床實踐及Meta分析總結了較為科學合理的循證醫學模式，即兼顧效率成本的前提下獲得最有效的檢出率，滿足可接受的假陽性率[2]。目前國外普遍采用的是早中孕期聯合/續貫篩查模式[3, 4]。而由于我國不同地區經濟水平的差異及醫院診療技術的參差不齊，開展早孕期產前篩查或診斷的機構相對較少，多數醫院主要采用了中孕期母血清學產前篩查來發現21-三體綜合征、18-三體綜合征和開放性神經管缺陷高風險孕婦。成都市龍泉驛區婦幼保健院從2010年起也開始著手這項工作，本文旨在對2010年11月－2012年12月成都市龍泉驛區產前篩查數據加以分析，評價產前篩查技術在本區出生缺陷防治工作中所發揮的作用。
1 資料與方法
1.1 一般資料
研究對象為2010年11月－2012年12月在成都市龍泉驛區婦幼保健院（成都市龍泉驛區產前篩查中心）進行遺傳咨詢并同意接受中孕期產前篩查的妊娠15～20+6周的孕婦共10 230例。所有進行產前篩查的孕婦均簽署《成都市龍泉驛區婦幼保健院產前篩查知情同意書》，所有產前篩查高風險孕婦均簽署《成都市龍泉驛區產前診斷告知書》并由獲取《母嬰保健技術考核合格證》（產前篩查臨床）的優生咨詢醫生轉診完成產前診斷。
1.2 實驗方法
抽取孕婦空腹靜脈血3 mL，分離血清，編號后置入-20℃冰箱中保存，應用PerkinElmer victor2 1420時間分辨產前篩查系統測定血清甲胎蛋白（AFP）、人絨毛膜促性腺激素游離β亞基（free β-HCG）的含量。
1.3 數據分析及臨床轉診
將檢測到的標本AFP和Free β-HCG濃度轉化為相應的中位數倍數（MOM），綜合孕婦的年齡、孕周、體質量、既往史及家族史等指標，采用Risk2T風險計算軟件計算出胎兒罹患21-三體綜合征、18-三體綜合征或開放性神經管缺陷的風險率（以1/n表示），分別采用風險率1/270及1/350作為21-三體綜合征及18-三體綜合征陽性切割值，篩查結果風險率大于（或等于）相應陽性切割值者為高風險妊娠；同時采用母體血清AFP≥2.5 MOM作為開放性神經管缺陷陽性切割值，篩查結果AFP≥2.5 MOM者為高風險妊娠[5]。Free β-HCG MDM值正常參考范圍為0.26～2.49，AFP MOM值正常參考值范圍為0.41～2.49，在此范圍之外為單項MOM值異常。高風險孕婦將通過成都市龍泉驛區產前篩查中心轉診到具有產前診斷資質的機構進一步完成產前診斷，21-三體綜合征及18-三體綜合征高風險孕婦采用羊水穿刺或臍靜脈血穿刺進行染色體核型分析，開放性神經管缺陷高風險孕婦則行系統彩色多普勒超聲檢查加以確診，對所有進行產前篩查的孕婦將隨訪至產后6個月，統計產前篩查高風險孕婦產前診斷依從率及妊娠結局。
1.4 統計學方法
采用SPSS 20.0統計軟件對數據結果進行構成比分析及χ2檢驗，以P值＜0.05為有統計學意義。
2 結果
2.1 產前篩查基本數據
2010年11月－2012年12月共計產前篩查孕婦10 230例，產前篩查高風險孕婦704 例，其中21-三體綜合征高風險605例（篩查陽性率5.91%），18-三體綜合征高風險42例（篩查陽性率0.41%），開放性神經管缺陷高風險57例（篩查陽性率0.56%）。共計隨訪5 670例孕產婦，其中563例失訪，占隨訪人數的9.93%。年齡≥35歲的孕婦共計26例，占所有產前篩查孕婦的0.25%。在所有產前篩查孕婦中，3例孕婦確診異常，其中2例為產前篩查高風險孕婦（產前篩查檢出率為66.7%），1例為假陰性患者，本例患者由于Free β-HCG單項值異常，通過醫務人員建議最終患者通過產前診斷得以發現，并在產前終止妊娠，從而避免了缺陷患兒出生。
2.2 不同產前診斷方式依從性結果統計
在需要進行羊水穿刺細胞遺傳學產前診斷的647例產前篩查高風險孕婦中（21-三體或18-三體高風險），有345例實際進行了產前診斷，細胞遺傳學診斷依從性為53.32%，而需要進行超聲診斷的57例開放性神經管缺陷高風險孕婦，有53例通過超聲檢查并最終排除了患病的可能，超聲診斷依從率為92.98%。兩組比較，差異有統計學意義（χ2=33.530，P＜0.001）。
2.3 產前診斷確診信息
3例確診為患兒染色體異常（47，XX，+21；47，XY，+21；47，XY，+21）。4例為染色體正常變異，其中1例t（21；22）為21、22號染色體平衡易位攜帶者，患者通過細胞遺傳學確診后最終選擇終止妊娠。（21s+）為21 號染色體隨體增加，妊娠結局正常；（1qh+）為1號染色體長臂副縊痕增加，孕婦尚未分娩；（inv9）為9號染色體臂內倒位，妊娠結局正常。見表 1。
表1
產前診斷確診患者信息
3 討論
隨著圍產兒死亡率的逐漸下降，新生兒健康狀況逐漸成為婦產科學、兒科學等相關領域關注的重點，而出生缺陷成為阻礙新生兒健康成長的短板，也成為影響家庭及社會幸福的重要干擾因素。據原衛生部頒發的《中國出生缺陷防治報告（2012）》所示目前我國出生缺陷發生率在5.6%左右，每年仍以90萬例的速度增長[6]。成都市龍泉驛區2000年起被批準為國家級經濟技術開發區，隨后又趕上天府新區的建設步伐，高速的工業化進程及大量涌入的外來人口為本區出生缺陷防治工作帶來了巨大挑戰，而產前篩查工作的開展成為預防本區出生缺陷的重要途徑。成都市龍泉驛區產前篩查中心在2010年11月－2012年12月期間采用AFP、free β-hCG的二聯篩查模式為10 230例15～20+6周妊娠婦女進行了產前篩查，在21-三體綜合征篩查假陽性率6.86%的情況下，檢出率66.7%，符合衛生部產前篩查行業標準規定的二聯篩查假陽性率＜8%及檢出率≥60%的要求[5]。通過產前篩查及高風險孕婦產前診斷，目前共計檢出3例異常孕婦，對本區出生缺陷預防工作作出了重要貢獻，這一作用還將在以后得到延續，但目前產前篩查技術面臨著諸多短板和瓶頸。① 缺乏特異性更高的血清標志物，讓產前篩查效率得到更高提升。根據英國預防醫學研究所Wald博士領銜的血清、尿液和超聲篩查研究（SURUSS），美國紐約哥倫比亞大學Malone博士團隊的第一和第二時期風險評估試驗（FASTER）及美國費城德雷塞爾大學Wapner博士等共同開展的多中心、大樣本的血清生化和胎兒頸部透明層篩選試驗等多項研究，衍生出了二聯篩查模式、三聯篩查模式、四聯篩查模式、早中孕期聯合篩查模式、早中孕期序貫篩查模式、酌情篩查模式及完整篩查模式等[7-10]，目前國內多數醫院都采用二聯法對唐氏綜合征、18-三體綜合征及開放性神經管缺陷加以篩查。基于現有技術，二聯法對唐氏綜合征的檢出率僅≥60%，對18-三體綜合征的檢出率僅≥80%，對開放性神經管缺陷的檢出率僅≥85%。錯篩、漏篩的現象依然不時出現。而借助超聲檢查使得篩查效率得到提升，但影像學檢查所涉及的檢測指標如胎兒頸后皮膚透明層厚度[11]、胎兒頭臀長度[12]、鼻骨[13]、臍動脈搏動指數[14]、胎心率[14]等指標也存在特異性問題，同時醫生檢測水平的參差不齊也成為其重要的風險之一[15-18]。② 產前篩查后的隨訪及高風險孕婦轉診依從性問題依然突出。成都市龍泉驛區通過產前篩查及高風險細胞遺傳學確診的3例患者有1 例為孕婦拒絕產前診斷分娩后確診，此例出生缺陷患兒本可在產前避免，這也突顯出高風險患者的告知工作依然亟待改進和提高。本區目前共計隨訪5 670人，無應答數高達563人，占隨訪總人數的9.93%，嚴重影響產前篩查追蹤隨訪質量。開放性神經管缺陷高風險孕婦的產前診斷依從率為92.98%，而21-或18-三體高風險孕婦的產前診斷依從率僅為53.32%。大量產前篩查高風險孕婦拒絕產前診斷導致產前篩查與產前診斷的斷層，造成了產前篩查資源的巨大浪費，卻未顯示出產前篩查應有的臨床價值。當然造成目前產前篩查熱度較高而產前診斷受到排斥的原因并不都歸結于產前篩查技術本身。患者對有創產前診斷的疑慮是主要原因。目前主流的產前診斷方式如絨毛膜取樣、羊水穿刺或臍靜脈血穿刺進行染色體核型分析或熒光原位雜交檢查存在流產、感染等風險，雖然目前四川省產前診斷機構將羊水穿刺的1周流產率控制在0.2%以下，小于衛生部所規定的＜0.5%產前診斷行業標準[19]，但不足以打消患者的恐懼。近年發展起來的孕婦外周血胎兒游離脫氧核糖核酸、核糖核酸高通量測序技術，被認為是產前篩查與產前診斷領域里程碑式的變革，被認為是一種無創的產前診斷方式[20-22]其將規避有創產前診斷的諸多風險，我們也對之充滿期待。而尋找特異性更高的產前篩查標志物及產前篩查模式，進一步提高高風險孕婦產前診斷依從性，豐富產前診斷方法并加快無創產前診斷技術的成熟與臨床推廣將是未來發展方向。
產前篩查是通過簡便、經濟和較少創傷的檢測方法，從孕婦群體中發現某些懷有先天缺陷和遺傳性疾病胎兒的高風險孕婦，以便進一步明確診斷[1]。國內外不同研究機構通過長期的臨床實踐及Meta分析總結了較為科學合理的循證醫學模式，即兼顧效率成本的前提下獲得最有效的檢出率，滿足可接受的假陽性率[2]。目前國外普遍采用的是早中孕期聯合/續貫篩查模式[3, 4]。而由于我國不同地區經濟水平的差異及醫院診療技術的參差不齊，開展早孕期產前篩查或診斷的機構相對較少，多數醫院主要采用了中孕期母血清學產前篩查來發現21-三體綜合征、18-三體綜合征和開放性神經管缺陷高風險孕婦。成都市龍泉驛區婦幼保健院從2010年起也開始著手這項工作，本文旨在對2010年11月－2012年12月成都市龍泉驛區產前篩查數據加以分析，評價產前篩查技術在本區出生缺陷防治工作中所發揮的作用。
1 資料與方法
1.1 一般資料
研究對象為2010年11月－2012年12月在成都市龍泉驛區婦幼保健院（成都市龍泉驛區產前篩查中心）進行遺傳咨詢并同意接受中孕期產前篩查的妊娠15～20+6周的孕婦共10 230例。所有進行產前篩查的孕婦均簽署《成都市龍泉驛區婦幼保健院產前篩查知情同意書》，所有產前篩查高風險孕婦均簽署《成都市龍泉驛區產前診斷告知書》并由獲取《母嬰保健技術考核合格證》（產前篩查臨床）的優生咨詢醫生轉診完成產前診斷。
1.2 實驗方法
抽取孕婦空腹靜脈血3 mL，分離血清，編號后置入-20℃冰箱中保存，應用PerkinElmer victor2 1420時間分辨產前篩查系統測定血清甲胎蛋白（AFP）、人絨毛膜促性腺激素游離β亞基（free β-HCG）的含量。
1.3 數據分析及臨床轉診
將檢測到的標本AFP和Free β-HCG濃度轉化為相應的中位數倍數（MOM），綜合孕婦的年齡、孕周、體質量、既往史及家族史等指標，采用Risk2T風險計算軟件計算出胎兒罹患21-三體綜合征、18-三體綜合征或開放性神經管缺陷的風險率（以1/n表示），分別采用風險率1/270及1/350作為21-三體綜合征及18-三體綜合征陽性切割值，篩查結果風險率大于（或等于）相應陽性切割值者為高風險妊娠；同時采用母體血清AFP≥2.5 MOM作為開放性神經管缺陷陽性切割值，篩查結果AFP≥2.5 MOM者為高風險妊娠[5]。Free β-HCG MDM值正常參考范圍為0.26～2.49，AFP MOM值正常參考值范圍為0.41～2.49，在此范圍之外為單項MOM值異常。高風險孕婦將通過成都市龍泉驛區產前篩查中心轉診到具有產前診斷資質的機構進一步完成產前診斷，21-三體綜合征及18-三體綜合征高風險孕婦采用羊水穿刺或臍靜脈血穿刺進行染色體核型分析，開放性神經管缺陷高風險孕婦則行系統彩色多普勒超聲檢查加以確診，對所有進行產前篩查的孕婦將隨訪至產后6個月，統計產前篩查高風險孕婦產前診斷依從率及妊娠結局。
1.4 統計學方法
采用SPSS 20.0統計軟件對數據結果進行構成比分析及χ2檢驗，以P值＜0.05為有統計學意義。
2 結果
2.1 產前篩查基本數據
2010年11月－2012年12月共計產前篩查孕婦10 230例，產前篩查高風險孕婦704 例，其中21-三體綜合征高風險605例（篩查陽性率5.91%），18-三體綜合征高風險42例（篩查陽性率0.41%），開放性神經管缺陷高風險57例（篩查陽性率0.56%）。共計隨訪5 670例孕產婦，其中563例失訪，占隨訪人數的9.93%。年齡≥35歲的孕婦共計26例，占所有產前篩查孕婦的0.25%。在所有產前篩查孕婦中，3例孕婦確診異常，其中2例為產前篩查高風險孕婦（產前篩查檢出率為66.7%），1例為假陰性患者，本例患者由于Free β-HCG單項值異常，通過醫務人員建議最終患者通過產前診斷得以發現，并在產前終止妊娠，從而避免了缺陷患兒出生。
2.2 不同產前診斷方式依從性結果統計
在需要進行羊水穿刺細胞遺傳學產前診斷的647例產前篩查高風險孕婦中（21-三體或18-三體高風險），有345例實際進行了產前診斷，細胞遺傳學診斷依從性為53.32%，而需要進行超聲診斷的57例開放性神經管缺陷高風險孕婦，有53例通過超聲檢查并最終排除了患病的可能，超聲診斷依從率為92.98%。兩組比較，差異有統計學意義（χ2=33.530，P＜0.001）。
2.3 產前診斷確診信息
3例確診為患兒染色體異常（47，XX，+21；47，XY，+21；47，XY，+21）。4例為染色體正常變異，其中1例t（21；22）為21、22號染色體平衡易位攜帶者，患者通過細胞遺傳學確診后最終選擇終止妊娠。（21s+）為21 號染色體隨體增加，妊娠結局正常；（1qh+）為1號染色體長臂副縊痕增加，孕婦尚未分娩；（inv9）為9號染色體臂內倒位，妊娠結局正常。見表 1。
表1
產前診斷確診患者信息
3 討論
隨著圍產兒死亡率的逐漸下降，新生兒健康狀況逐漸成為婦產科學、兒科學等相關領域關注的重點，而出生缺陷成為阻礙新生兒健康成長的短板，也成為影響家庭及社會幸福的重要干擾因素。據原衛生部頒發的《中國出生缺陷防治報告（2012）》所示目前我國出生缺陷發生率在5.6%左右，每年仍以90萬例的速度增長[6]。成都市龍泉驛區2000年起被批準為國家級經濟技術開發區，隨后又趕上天府新區的建設步伐，高速的工業化進程及大量涌入的外來人口為本區出生缺陷防治工作帶來了巨大挑戰，而產前篩查工作的開展成為預防本區出生缺陷的重要途徑。成都市龍泉驛區產前篩查中心在2010年11月－2012年12月期間采用AFP、free β-hCG的二聯篩查模式為10 230例15～20+6周妊娠婦女進行了產前篩查，在21-三體綜合征篩查假陽性率6.86%的情況下，檢出率66.7%，符合衛生部產前篩查行業標準規定的二聯篩查假陽性率＜8%及檢出率≥60%的要求[5]。通過產前篩查及高風險孕婦產前診斷，目前共計檢出3例異常孕婦，對本區出生缺陷預防工作作出了重要貢獻，這一作用還將在以后得到延續，但目前產前篩查技術面臨著諸多短板和瓶頸。① 缺乏特異性更高的血清標志物，讓產前篩查效率得到更高提升。根據英國預防醫學研究所Wald博士領銜的血清、尿液和超聲篩查研究（SURUSS），美國紐約哥倫比亞大學Malone博士團隊的第一和第二時期風險評估試驗（FASTER）及美國費城德雷塞爾大學Wapner博士等共同開展的多中心、大樣本的血清生化和胎兒頸部透明層篩選試驗等多項研究，衍生出了二聯篩查模式、三聯篩查模式、四聯篩查模式、早中孕期聯合篩查模式、早中孕期序貫篩查模式、酌情篩查模式及完整篩查模式等[7-10]，目前國內多數醫院都采用二聯法對唐氏綜合征、18-三體綜合征及開放性神經管缺陷加以篩查。基于現有技術，二聯法對唐氏綜合征的檢出率僅≥60%，對18-三體綜合征的檢出率僅≥80%，對開放性神經管缺陷的檢出率僅≥85%。錯篩、漏篩的現象依然不時出現。而借助超聲檢查使得篩查效率得到提升，但影像學檢查所涉及的檢測指標如胎兒頸后皮膚透明層厚度[11]、胎兒頭臀長度[12]、鼻骨[13]、臍動脈搏動指數[14]、胎心率[14]等指標也存在特異性問題，同時醫生檢測水平的參差不齊也成為其重要的風險之一[15-18]。② 產前篩查后的隨訪及高風險孕婦轉診依從性問題依然突出。成都市龍泉驛區通過產前篩查及高風險細胞遺傳學確診的3例患者有1 例為孕婦拒絕產前診斷分娩后確診，此例出生缺陷患兒本可在產前避免，這也突顯出高風險患者的告知工作依然亟待改進和提高。本區目前共計隨訪5 670人，無應答數高達563人，占隨訪總人數的9.93%，嚴重影響產前篩查追蹤隨訪質量。開放性神經管缺陷高風險孕婦的產前診斷依從率為92.98%，而21-或18-三體高風險孕婦的產前診斷依從率僅為53.32%。大量產前篩查高風險孕婦拒絕產前診斷導致產前篩查與產前診斷的斷層，造成了產前篩查資源的巨大浪費，卻未顯示出產前篩查應有的臨床價值。當然造成目前產前篩查熱度較高而產前診斷受到排斥的原因并不都歸結于產前篩查技術本身。患者對有創產前診斷的疑慮是主要原因。目前主流的產前診斷方式如絨毛膜取樣、羊水穿刺或臍靜脈血穿刺進行染色體核型分析或熒光原位雜交檢查存在流產、感染等風險，雖然目前四川省產前診斷機構將羊水穿刺的1周流產率控制在0.2%以下，小于衛生部所規定的＜0.5%產前診斷行業標準[19]，但不足以打消患者的恐懼。近年發展起來的孕婦外周血胎兒游離脫氧核糖核酸、核糖核酸高通量測序技術，被認為是產前篩查與產前診斷領域里程碑式的變革，被認為是一種無創的產前診斷方式[20-22]其將規避有創產前診斷的諸多風險，我們也對之充滿期待。而尋找特異性更高的產前篩查標志物及產前篩查模式，進一步提高高風險孕婦產前診斷依從性，豐富產前診斷方法并加快無創產前診斷技術的成熟與臨床推廣將是未來發展方向。
