引用本文： 林輝, 石小軍, 王英, 唐鴻鵠, 劉毅. 胰腺炎、脂膜炎和關節炎三聯征臨床分析. 華西醫學, 2014, 29(6): 1050-1054. doi: 10.7507/1002-0179.20140322 復制
胰源性脂膜炎是一種以皮下脂肪壞死為特點的少見臨床疾病，約占胰腺疾病的0.3%～3.0%[1]。皮膚損害可先于胰腺疾病發作前1～7個月出現[2]，而同時合并關節炎、髓內脂肪壞死者，即被學者稱為胰腺炎、脂膜炎和關節炎三聯征（PPP綜合征）[3]者則更為罕見。1970年以來，國外報道本病32例[3-30]，國內詳細報道本病僅1例[31]。據檢索資料顯示，這種病例大部分患者缺乏腹部體征，或只有很輕微的腹部癥狀，極容易延誤診斷，其病死率高達29.4%。因此，早期識別PPP綜合征對患者的預后非常重要。現報告1例以雙下肢結節紅斑、多關節炎為首發癥狀的PPP綜合征病例，并回顧分析1970年至今國內外報道的33例PPP綜合征的臨床資料，以提高國內風濕科、皮膚科、消化科醫師對本病的認識。
1 病例介紹
患者?男，62歲。因“皮下結節2年，雙下肢腫痛2個月”，于2013年7月21日入院。患者2年前無誘因出現雙下肢皮下結節，逐漸增多，并累及上肢和軀干，不高出皮面，質地較硬，可以推動，均無發熱、壓痛、潰破等癥狀。2個月前患者雙膝腫痛，皮溫升高，并迅速向下擴展到雙側足背，無畏寒、發熱、頭痛、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀，自行用中草藥濕敷，未見好轉；1個月前患者雙上肢肘關節、腕關節和近端指間關節腫痛，活動受限，雙側膝關節以下腫脹仍然明顯，皮膚色素沉著，并出現散在紅色丘疹，瘙癢明顯，自述有囊性波動感，但無結節破潰、無異常分泌物。患者5年前有“急性胰腺炎”病史，4年前因“膽結石”于外院行“膽囊切除術”，無飲酒史。入院體格檢查：體溫36.4℃，脈搏78次/min，呼吸21次/min，血壓108/66 mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa）。全身皮膚鞏膜無黃染，未觸及淺表淋巴結腫大。全腹平軟，無肌緊張，無壓痛、反跳痛，未觸及腹部包塊，肝、脾肋下未觸及，Murphy征（-），移動性濁音（-），腸鳴音2～3次/min，心肺未見異常。雙側膝關節、小腿、踝關節以及足背腫痛明顯，皮溫升高，皮膚色素沉著，廣泛暗紅色結節，直徑1～2 cm，部分有囊性感，輕壓痛，未見水皰、滲液、破潰。雙上肢腕關節、掌指關節、近端指間關節及雙下肢膝關節、踝關節紅腫、觸痛。實驗室檢查：白細胞計數7.41×109/L，中性粒細胞占70.7%，淋巴細胞占21.6%，血沉48.0 mm/h，C反應蛋白（CRP）134 mg/L，谷丙轉氨酶92 U/L，谷草轉氨酶63 U/L，谷氨酰轉肽酶69 U/L，類風濕因子28.1 U/L，抗核抗體、抗dsDNA抗體、抗ENA抗體譜、ANCA均陰性，血清淀粉酶759 U/L，血清脂肪酶270 U/L，腫瘤標志物正常。腹部彩色多普勒超聲提示：胰腺大小、形態正常，左腎見一大小為8.5 cm×5.0 cm的囊腫。初步考慮：下肢蜂窩織炎，反應性關節炎，胰酶升高原因待查。予抗感染、非甾體抗炎藥（NSAID）等對癥處理。皮下結節活檢提示（圖 1）：皮下脂肪灶性壞死，有“鬼影細胞”、噬脂性肉芽腫形成，周圍淋巴細胞浸潤，未見血管炎，符合脂肪壞死所致脂膜炎改變。踝關節MRI普通掃描（圖 2）提示：雙側脛、腓骨下端及足各跗骨內見不規則斑片狀稍長T1、T2信號影，邊緣見環狀長T1，壓脂T2高信號影，關節周圍軟組織腫脹，關節腔少量積液。上腹部增強CT示（圖 3）：胰頸周圍軟組織影，多系淋巴組織，胰管擴張。入院第9天患者突然訴全身多關節疼痛加劇，無惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀，查體見中上腹輕微壓痛，無肌緊張。急診生物化學檢查，血清淀粉酶6 920 U/L，血清脂肪酶16 348 U/L，考慮胰腺炎發作，立即禁食、禁飲，安置胃腸減壓管，給予抑酸、生長抑素治療，病情緩解，關節以及脛骨疼痛明顯減輕。為明確胰腺病變性質建議手術，繼續予保守治療，腹痛、關節炎、脂膜炎改善，復查血清淀粉酶861 U/L，脂肪酶305 U/L，CRP 59 mg/L，好轉出院。院外繼續低脂飲食，中藥治療，復診血清酶學降至正常，病情未復發。
圖1
皮下結節活檢病理切片（HE×100） 皮下脂肪灶性壞死，特征性“鬼影細胞”形成（黑箭），噬脂性肉芽腫形成，周圍淋巴細胞浸潤，未見血管炎 ? ?圖 2 踝關節MRI像雙側脛、腓骨下端及足各跗骨內見不規則斑片狀稍長T1、T2信號影，邊緣見環狀長T1，壓脂T2高信號影（白箭） 2a. T1加權像 2b. T2加權像 ? ? 圖 3上腹部增強CT像胰頸周圍軟組織影（白箭），胰管擴張
2 文獻復習
除了本例外，我們還收集了1970年以來中、英文報道的33例PPP綜合征病例（表 1）。
表1
PPP 綜合征臨床表現及轉歸
34例患者中，男24例（70.6%），女10例（29.4%），男女比率為2.4︰1；年齡10～88歲，平均53.1歲，40歲以上占85.3%（29/34），有飲酒史55.9%（19/34），腹部體征明顯的有29.4%（10/34），其余70.6%（24/34）的患者腹部體征輕微甚至完全缺乏。
踝關節、膝關節、腕關節、掌指關節為常常受累的關節，近端指間關節、遠端指間關節、肘關節、足趾關節也可受累，但相對較少。其中多關節受累97.1%（33/34），單關節受累2.9%（1/34）。約1/3的患者關節炎癥狀先于診斷胰腺疾病之前發生，其余的于診斷時或診斷后出現。24例未死亡患者在關節炎治療過程中均使用過NSAID和（或）激素，多數患者關節腫痛得到短暫緩解，但是部分患者對治療無反應，快速出現影像學改變，骨梗死、骨破壞。
大多脂膜炎位于下肢遠端，尤其是踝關節周圍和脛骨前，偶爾發生于上肢和軀干，表現為壓痛或無痛紅斑結節，多數結節無破潰，僅23.5%（8/34）患者結節自發潰破，排出黏稠油狀物質。紅斑結節病理活檢提示皮下脂肪灶性壞死，特征性“鬼影細胞”形成。
所有病例中，因急性胰腺炎發病的有17例，占50%（17/34），慢性胰腺炎有15例，占44.1%（15/34），胰腺腫瘤有2例，占5.9%（2/34），其中合并假性囊腫患者有13例，占38.2%（13/34）。34例患者最終有10例死于胰腺疾病并發癥（包括2例腫瘤），病死率高達29.4%（10/34），這與診斷失誤，延誤治療有關。
3 討論
PPP綜合征是一種非常罕見的疾病，其發病機制不明，脂肪壞死可能與病變胰腺釋放多種酶進入循環系統有關，包括脂肪酶、胰蛋白酶、磷脂酶A2、淀粉酶等，其中胰蛋白酶可增加微循環通透性，使脂肪酶和淀粉酶進入脂肪小葉，導致皮下脂肪以及髓內脂肪的溶解，產生繼發性炎癥反應[4, 5]。Wilson等[5]發現PPP綜合征患者血中磷脂酶A2和胰蛋白酶水平顯著升高，關節周圍組織、受累關節滑膜和皮下結節組織病理發現均支持這種假設。一些學者認為關節炎與局部高濃度游離脂肪酸有關：脂溶性胰酶與脂肪細胞膜結合，并促進甘油三酯水解為游離脂肪酸，后者被釋放進入關節腔，引起關節炎[7]。胰腺炎性骨梗死有2種機制：① 髓內脂肪壞死引起水腫、炎癥反應，導致髓內壓增高，壓迫小動靜脈，導致缺血、梗死；② 循環中各種胰酶直接作用于動靜脈內膜細胞，微小血栓形成，導致缺血和梗死[24]。
典型皮膚損害表現為紅色或棕紅色結節紅斑，常位于肢體遠端，如踝關節、膝關節周圍，也可見于臀部、軀干，偶發于上肢和頭皮。通常表現為數個直徑約1～3 cm大小皮下結節，腫痛明顯，隨著病情進展，無菌性膿腫形成，部分患者可自發破潰，流出黏稠、乳糜樣無菌性脂肪壞死物[24]，這些臨床表現有助于提示潛在胰腺疾病。對于胰腺炎患者，結節常隨著胰腺炎好轉而消長，僅遺留色素沉著萎縮瘢痕。而胰腺腫瘤患者，結節易反復發作，甚至形成潰瘍[32]。本例患者結節主要分布于雙下肢，多發，無破潰，可見色素沉著，與其潛在的慢性胰腺炎所致皮膚損害臨床表現相符。
皮膚損害性質需要組織活檢確定。PPP綜合征皮下結節特征性病理改變為不伴血管炎的小葉性脂膜炎，可見脂肪凝固性壞死和“鬼影細胞”形成[33]。通常“鬼影細胞”位于脂肪小葉中心，周圍圍繞著形態各異浸潤細胞和泡沫樣組織細胞[34]。本例患者病理學改變典型，在脂肪壞死背景下可見大量淋巴細胞浸潤及特征性“鬼影細胞”。組織病理活檢決定了診斷的正確性，如皮膚活檢沒有包括足夠皮下脂肪組織，則可能影響判斷，延誤診斷[34]。
關節損害也以肢體遠端為主，最常受累的是踝關節，其次是膝關節、腕關節、掌指關節，表現為關節腫痛，活動障礙[26]。關節周圍脂肪組織壞死是導致關節炎的重要原因[34]。骨損害可以與皮膚和關節損害同時發生，也可以單獨出現，通常累及脛骨遠端、足跗骨、尺橈骨遠端及掌骨，可以通過X線片、CT、MRI、骨掃描等檢查確認。典型的X線片表現為踝、腕關節周圍皮質溶骨性損害；MRI可以明確髓內病變灶，特征性表現為病灶T1WI低信號影，壓脂T2WI高信號影[11]，這些均與本例相符合。
分析34例PPP綜合征顯示，胰腺疾病控制良好的患者，預后較好，反之，預后不良。因此，在治療上，應采取針對胰腺疾病的治療方案，如禁食、禁飲、抑酸、生長抑素等，胰腺疾病的控制有助于減少胰酶進入循環系統，進而減輕皮下脂肪壞死、關節炎和骨梗死等。本例在胰腺炎控制后，癥狀明顯緩解。早期明確胰腺病變，如胰腺假性囊腫、胰管結石等，并采取相應根治性治療措施，可以防止復發。另外，由于全身代謝紊亂，應該重視防止繼發性感染。在皮膚損害和關節炎的治療上，激素和NSAID的使用尚存在爭議，目前沒有證據顯示其能縮短病程，但可以在一定程度上緩解癥狀[24]。
胰源性脂膜炎是一種以皮下脂肪壞死為特點的少見臨床疾病，約占胰腺疾病的0.3%～3.0%[1]。皮膚損害可先于胰腺疾病發作前1～7個月出現[2]，而同時合并關節炎、髓內脂肪壞死者，即被學者稱為胰腺炎、脂膜炎和關節炎三聯征（PPP綜合征）[3]者則更為罕見。1970年以來，國外報道本病32例[3-30]，國內詳細報道本病僅1例[31]。據檢索資料顯示，這種病例大部分患者缺乏腹部體征，或只有很輕微的腹部癥狀，極容易延誤診斷，其病死率高達29.4%。因此，早期識別PPP綜合征對患者的預后非常重要。現報告1例以雙下肢結節紅斑、多關節炎為首發癥狀的PPP綜合征病例，并回顧分析1970年至今國內外報道的33例PPP綜合征的臨床資料，以提高國內風濕科、皮膚科、消化科醫師對本病的認識。
1 病例介紹
患者?男，62歲。因“皮下結節2年，雙下肢腫痛2個月”，于2013年7月21日入院。患者2年前無誘因出現雙下肢皮下結節，逐漸增多，并累及上肢和軀干，不高出皮面，質地較硬，可以推動，均無發熱、壓痛、潰破等癥狀。2個月前患者雙膝腫痛，皮溫升高，并迅速向下擴展到雙側足背，無畏寒、發熱、頭痛、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀，自行用中草藥濕敷，未見好轉；1個月前患者雙上肢肘關節、腕關節和近端指間關節腫痛，活動受限，雙側膝關節以下腫脹仍然明顯，皮膚色素沉著，并出現散在紅色丘疹，瘙癢明顯，自述有囊性波動感，但無結節破潰、無異常分泌物。患者5年前有“急性胰腺炎”病史，4年前因“膽結石”于外院行“膽囊切除術”，無飲酒史。入院體格檢查：體溫36.4℃，脈搏78次/min，呼吸21次/min，血壓108/66 mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa）。全身皮膚鞏膜無黃染，未觸及淺表淋巴結腫大。全腹平軟，無肌緊張，無壓痛、反跳痛，未觸及腹部包塊，肝、脾肋下未觸及，Murphy征（-），移動性濁音（-），腸鳴音2～3次/min，心肺未見異常。雙側膝關節、小腿、踝關節以及足背腫痛明顯，皮溫升高，皮膚色素沉著，廣泛暗紅色結節，直徑1～2 cm，部分有囊性感，輕壓痛，未見水皰、滲液、破潰。雙上肢腕關節、掌指關節、近端指間關節及雙下肢膝關節、踝關節紅腫、觸痛。實驗室檢查：白細胞計數7.41×109/L，中性粒細胞占70.7%，淋巴細胞占21.6%，血沉48.0 mm/h，C反應蛋白（CRP）134 mg/L，谷丙轉氨酶92 U/L，谷草轉氨酶63 U/L，谷氨酰轉肽酶69 U/L，類風濕因子28.1 U/L，抗核抗體、抗dsDNA抗體、抗ENA抗體譜、ANCA均陰性，血清淀粉酶759 U/L，血清脂肪酶270 U/L，腫瘤標志物正常。腹部彩色多普勒超聲提示：胰腺大小、形態正常，左腎見一大小為8.5 cm×5.0 cm的囊腫。初步考慮：下肢蜂窩織炎，反應性關節炎，胰酶升高原因待查。予抗感染、非甾體抗炎藥（NSAID）等對癥處理。皮下結節活檢提示（圖 1）：皮下脂肪灶性壞死，有“鬼影細胞”、噬脂性肉芽腫形成，周圍淋巴細胞浸潤，未見血管炎，符合脂肪壞死所致脂膜炎改變。踝關節MRI普通掃描（圖 2）提示：雙側脛、腓骨下端及足各跗骨內見不規則斑片狀稍長T1、T2信號影，邊緣見環狀長T1，壓脂T2高信號影，關節周圍軟組織腫脹，關節腔少量積液。上腹部增強CT示（圖 3）：胰頸周圍軟組織影，多系淋巴組織，胰管擴張。入院第9天患者突然訴全身多關節疼痛加劇，無惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀，查體見中上腹輕微壓痛，無肌緊張。急診生物化學檢查，血清淀粉酶6 920 U/L，血清脂肪酶16 348 U/L，考慮胰腺炎發作，立即禁食、禁飲，安置胃腸減壓管，給予抑酸、生長抑素治療，病情緩解，關節以及脛骨疼痛明顯減輕。為明確胰腺病變性質建議手術，繼續予保守治療，腹痛、關節炎、脂膜炎改善，復查血清淀粉酶861 U/L，脂肪酶305 U/L，CRP 59 mg/L，好轉出院。院外繼續低脂飲食，中藥治療，復診血清酶學降至正常，病情未復發。
圖1
皮下結節活檢病理切片（HE×100） 皮下脂肪灶性壞死，特征性“鬼影細胞”形成（黑箭），噬脂性肉芽腫形成，周圍淋巴細胞浸潤，未見血管炎 ? ?圖 2 踝關節MRI像雙側脛、腓骨下端及足各跗骨內見不規則斑片狀稍長T1、T2信號影，邊緣見環狀長T1，壓脂T2高信號影（白箭） 2a. T1加權像 2b. T2加權像 ? ? 圖 3上腹部增強CT像胰頸周圍軟組織影（白箭），胰管擴張
2 文獻復習
除了本例外，我們還收集了1970年以來中、英文報道的33例PPP綜合征病例（表 1）。
表1
PPP 綜合征臨床表現及轉歸
34例患者中，男24例（70.6%），女10例（29.4%），男女比率為2.4︰1；年齡10～88歲，平均53.1歲，40歲以上占85.3%（29/34），有飲酒史55.9%（19/34），腹部體征明顯的有29.4%（10/34），其余70.6%（24/34）的患者腹部體征輕微甚至完全缺乏。
踝關節、膝關節、腕關節、掌指關節為常常受累的關節，近端指間關節、遠端指間關節、肘關節、足趾關節也可受累，但相對較少。其中多關節受累97.1%（33/34），單關節受累2.9%（1/34）。約1/3的患者關節炎癥狀先于診斷胰腺疾病之前發生，其余的于診斷時或診斷后出現。24例未死亡患者在關節炎治療過程中均使用過NSAID和（或）激素，多數患者關節腫痛得到短暫緩解，但是部分患者對治療無反應，快速出現影像學改變，骨梗死、骨破壞。
大多脂膜炎位于下肢遠端，尤其是踝關節周圍和脛骨前，偶爾發生于上肢和軀干，表現為壓痛或無痛紅斑結節，多數結節無破潰，僅23.5%（8/34）患者結節自發潰破，排出黏稠油狀物質。紅斑結節病理活檢提示皮下脂肪灶性壞死，特征性“鬼影細胞”形成。
所有病例中，因急性胰腺炎發病的有17例，占50%（17/34），慢性胰腺炎有15例，占44.1%（15/34），胰腺腫瘤有2例，占5.9%（2/34），其中合并假性囊腫患者有13例，占38.2%（13/34）。34例患者最終有10例死于胰腺疾病并發癥（包括2例腫瘤），病死率高達29.4%（10/34），這與診斷失誤，延誤治療有關。
3 討論
PPP綜合征是一種非常罕見的疾病，其發病機制不明，脂肪壞死可能與病變胰腺釋放多種酶進入循環系統有關，包括脂肪酶、胰蛋白酶、磷脂酶A2、淀粉酶等，其中胰蛋白酶可增加微循環通透性，使脂肪酶和淀粉酶進入脂肪小葉，導致皮下脂肪以及髓內脂肪的溶解，產生繼發性炎癥反應[4, 5]。Wilson等[5]發現PPP綜合征患者血中磷脂酶A2和胰蛋白酶水平顯著升高，關節周圍組織、受累關節滑膜和皮下結節組織病理發現均支持這種假設。一些學者認為關節炎與局部高濃度游離脂肪酸有關：脂溶性胰酶與脂肪細胞膜結合，并促進甘油三酯水解為游離脂肪酸，后者被釋放進入關節腔，引起關節炎[7]。胰腺炎性骨梗死有2種機制：① 髓內脂肪壞死引起水腫、炎癥反應，導致髓內壓增高，壓迫小動靜脈，導致缺血、梗死；② 循環中各種胰酶直接作用于動靜脈內膜細胞，微小血栓形成，導致缺血和梗死[24]。
典型皮膚損害表現為紅色或棕紅色結節紅斑，常位于肢體遠端，如踝關節、膝關節周圍，也可見于臀部、軀干，偶發于上肢和頭皮。通常表現為數個直徑約1～3 cm大小皮下結節，腫痛明顯，隨著病情進展，無菌性膿腫形成，部分患者可自發破潰，流出黏稠、乳糜樣無菌性脂肪壞死物[24]，這些臨床表現有助于提示潛在胰腺疾病。對于胰腺炎患者，結節常隨著胰腺炎好轉而消長，僅遺留色素沉著萎縮瘢痕。而胰腺腫瘤患者，結節易反復發作，甚至形成潰瘍[32]。本例患者結節主要分布于雙下肢，多發，無破潰，可見色素沉著，與其潛在的慢性胰腺炎所致皮膚損害臨床表現相符。
皮膚損害性質需要組織活檢確定。PPP綜合征皮下結節特征性病理改變為不伴血管炎的小葉性脂膜炎，可見脂肪凝固性壞死和“鬼影細胞”形成[33]。通常“鬼影細胞”位于脂肪小葉中心，周圍圍繞著形態各異浸潤細胞和泡沫樣組織細胞[34]。本例患者病理學改變典型，在脂肪壞死背景下可見大量淋巴細胞浸潤及特征性“鬼影細胞”。組織病理活檢決定了診斷的正確性，如皮膚活檢沒有包括足夠皮下脂肪組織，則可能影響判斷，延誤診斷[34]。
關節損害也以肢體遠端為主，最常受累的是踝關節，其次是膝關節、腕關節、掌指關節，表現為關節腫痛，活動障礙[26]。關節周圍脂肪組織壞死是導致關節炎的重要原因[34]。骨損害可以與皮膚和關節損害同時發生，也可以單獨出現，通常累及脛骨遠端、足跗骨、尺橈骨遠端及掌骨，可以通過X線片、CT、MRI、骨掃描等檢查確認。典型的X線片表現為踝、腕關節周圍皮質溶骨性損害；MRI可以明確髓內病變灶，特征性表現為病灶T1WI低信號影，壓脂T2WI高信號影[11]，這些均與本例相符合。
分析34例PPP綜合征顯示，胰腺疾病控制良好的患者，預后較好，反之，預后不良。因此，在治療上，應采取針對胰腺疾病的治療方案，如禁食、禁飲、抑酸、生長抑素等，胰腺疾病的控制有助于減少胰酶進入循環系統，進而減輕皮下脂肪壞死、關節炎和骨梗死等。本例在胰腺炎控制后，癥狀明顯緩解。早期明確胰腺病變，如胰腺假性囊腫、胰管結石等，并采取相應根治性治療措施，可以防止復發。另外，由于全身代謝紊亂，應該重視防止繼發性感染。在皮膚損害和關節炎的治療上，激素和NSAID的使用尚存在爭議，目前沒有證據顯示其能縮短病程，但可以在一定程度上緩解癥狀[24]。
