引用本文： 曾繼莎, 任倩, 李健, 賈永前. 伴顯著血小板增多的難治性環鐵幼粒細胞性貧血一例. 華西醫學, 2014, 29(5): 995-996. doi: 10.7507/1002-0179.20140303 復制
1 病例介紹
患者?女，61歲。因“乏力3個月，加重1周”于2012年6月5日入院。入院前3個月患者因全身酸痛、乏力就診于我院門診，血常規示：血小板計數（PLT）升高達965×109/L，血紅蛋白（Hb）106 g/L，白細胞計數（WBC）9×109/L，中性粒細胞比例 64%，淋巴細胞比例 36%；外周血JAK2 V617F基因突變呈陽性；診斷為“原發性血小板增多癥（ET）”。給予阿司匹林，口服100 mg ，1次/d；干擾素300萬U，3次/周，肌肉注射治療，半個月后患者自行停藥。入院前1周患者乏力加重伴貧血。入院后查體：貧血貌，全身淺表淋巴結未觸及腫大，肝臟肋下未觸及，脾臟肋下0.5 cm可觸及。血常規示：網織紅細胞 0.044 3×109/L，PLT 1 601×109/L，WBC 1.88×109/L，Hb 69 g/L，平均紅細胞體積（MCV）85.1 fL，平均紅細胞血紅蛋白含量（MCH）24.5 pg，平均紅細胞血紅蛋白濃度（MCHC）288 g/L；血清鐵蛋白1 412 ng/mL。給予羥基脲降血小板，先后輸注紅細胞懸液4 U，以及降尿酸、升白細胞、刺激紅細胞造血等支持治療，患者血小板逐漸下降至正常，但貧血無改善，Hb波動在60～70 g/L之間。復查骨髓涂片檢查示：骨髓增生活躍；紅細胞系占54%，少數幼紅細胞可見巨幼樣變，可見雙核、多核、花瓣樣晚幼紅細胞；粒細胞系占21.5%，其中查見原始粒細胞，比例占9%；全片可見巨核細胞300個，單圓核巨核細胞、多圓核巨核細胞均易見，成堆、成片、成簇血小板易見。骨髓組織化學染色檢查示：環形鐵粒幼紅細胞占19%。骨髓活檢示：骨髓造血組織增生活躍，與脂肪比例為1︰1；有核細胞增生明顯活躍，粒紅比約4︰1，形態未見明顯異常；每個高倍鏡視野可見巨核系細胞18～19個，多形性變明顯，巨大多核或多葉核巨核細胞易見，部分為小巨核細胞，網狀纖維增生（+）。本例患者骨髓穿刺涂片、骨髓組織化學染色及骨髓活檢的組織病理學改變見圖 1～3。骨髓流式細胞學檢查未見異常表型細胞群。骨髓細胞染色體核型分析：46XX。JAK2 V617F基因突變呈陽性，BCR-ABL基因突變呈陰性。結合患者臨床和實驗室檢查資料，診斷為“伴顯著血小板增多的難治性環鐵幼粒細胞性貧血（RARS-T）”。給予三氧化二砷10 mg靜脈滴注，1次/d；氨磷汀（商品名：阿米福汀）0.4 g靜脈滴注，1次/d，連用14 d。此方案共治療2個療程。療程結束后復查血常規示：Hb 83 g/L，WBC 3.77×109/L，PLT 471×109/L；骨髓涂片示：原始粒細胞4.5%；流式細胞學檢查：原始細胞占有核細胞4%。患者病情好轉后出院，后因經濟原因未在我院繼續治療。隨訪至第14個月，患者因感染入住當地醫院，半個月后死亡。在當地醫院住院期間，行骨髓檢查發現“骨髓纖維化”。該例患者總生存期21個月。
圖1
骨髓涂片改變紅細胞系細胞異常增生，可見花瓣樣晚幼紅細胞（油鏡×100） ? ?圖 2 骨髓組織化學染色可見環形鐵粒幼細胞（油鏡×100） ? ? 圖 3骨髓活檢病理改變 3a.見骨髓增生活躍（HE×200） 3b.增生細胞以巨核系細胞為主，多形性變明顯，巨大多核或多葉核巨核細胞易見，部分為小巨核細胞（HE×400）
2 討論
RARS-T是一種極為少見的，且同時具有骨髓增殖性腫瘤（MPN）與骨髓增生異常綜合征（MDS）兩種疾病特征的疾病，最早由Gupta等[1]在1999年提出，至今未見國內有公開的文獻報道。由于對本病的起源及疾病轉歸和預后尚存有分歧，2008版WHO造血與淋巴組織腫瘤分類將其作為臨時性的疾病實體歸類于MDS/MPN，未分類型（MDS/MPN-U）中的一種[2]。其診斷標準一般應符合以下幾點：① 外周血血小板持續≥450×109/L；② 骨髓活檢見巨核細胞增生明顯，可伴形態異常；③ 難治性貧血，骨髓見紅系病態增生造血，環鐵幼粒細胞≥有核紅細胞15%；④ 骨髓原始細胞＜5%；⑤ 無下列細胞遺傳學改變：Ph1染色體或BCR/ABL融合基因、del （5q）、inv （3）（q21；q26）或t（3；3）（q21；q26）。約60%以上的RARS-T患者常伴有JAK2 V617F基因突變陽性，少數患者伴有MPL W515K/L基因突變陽性[2]。本例患者具有ET的臨床及分子遺傳學特征（JAK2 V617F基因突變陽性），同時也具有MDS的難治性貧血的臨床特征及紅系細胞病態造血的骨髓形態學特征，且鐵染色發現環型鐵幼粒細胞占19%，因此符合RARS-T的診斷標準。雖本例患者初次骨髓涂片查見9%的原始粒細胞，與標準有所出入，但該患者同時檢查的骨髓流式細胞分析卻未能查見原始粒細胞，且其后多次復查骨髓涂片及流式細胞學檢查其原始粒細胞均＜5%，因此可認為此例患者仍滿足RARS-T的診斷標準。
目前有關RARS-T治療方案的相關文獻報道較少，Huls等[3]報道了2例使用低劑量來那度胺（5～10 mg，1次/d）治療RARS-T取得成功的案例。Kim等[4]報道了1例使用去甲基化藥物地西他濱治療伴有dup（2）（p15；p22）的RARS-T患者取得成功的案例。本例患者在診斷初期針對MPN血小板顯著增高即給予了干擾素、阿司匹林、羥基脲降血小板治療，血小板逐漸控制在正常范圍內。但患者貧血逐漸加重，嚴重影響其生活質量，其后按照MDS的治療策略給予患者三氧化二砷聯合氨磷汀連用14 d的治療方案。經2個療程的治療，復查血常規Hb水平有一定提高（83 g/L），骨髓涂片及骨髓流式細胞學檢查原始細胞維持在正常范圍，提示該方案對RARS-T這類疾病治療可能具有一定價值。
一般認為RARS-T患者長期預后較ET患者差。Broseus等[5]報道，RARS-T患者的中位生存期（76個月）短于ET患者（115個月），且PLT＞600×109/L與PLT＜600×109/L對RARS-T患者中位生存期無明顯影響。但本例患者在疾病后期較快進展為“骨髓纖維化”，后死于感染，其總生存期僅為21個月，與文獻報道差別較大[5]。這可能提示，較單純MDS或MPN而言，RARS-T患者中可能存在更復雜的生物學行為，導致疾病進展較快，預后相對較差。因此，提高對RARS-T疾病的認識，做到早期診斷、早期治療，探索新的治療方案十分必要。
1 病例介紹
患者?女，61歲。因“乏力3個月，加重1周”于2012年6月5日入院。入院前3個月患者因全身酸痛、乏力就診于我院門診，血常規示：血小板計數（PLT）升高達965×109/L，血紅蛋白（Hb）106 g/L，白細胞計數（WBC）9×109/L，中性粒細胞比例 64%，淋巴細胞比例 36%；外周血JAK2 V617F基因突變呈陽性；診斷為“原發性血小板增多癥（ET）”。給予阿司匹林，口服100 mg ，1次/d；干擾素300萬U，3次/周，肌肉注射治療，半個月后患者自行停藥。入院前1周患者乏力加重伴貧血。入院后查體：貧血貌，全身淺表淋巴結未觸及腫大，肝臟肋下未觸及，脾臟肋下0.5 cm可觸及。血常規示：網織紅細胞 0.044 3×109/L，PLT 1 601×109/L，WBC 1.88×109/L，Hb 69 g/L，平均紅細胞體積（MCV）85.1 fL，平均紅細胞血紅蛋白含量（MCH）24.5 pg，平均紅細胞血紅蛋白濃度（MCHC）288 g/L；血清鐵蛋白1 412 ng/mL。給予羥基脲降血小板，先后輸注紅細胞懸液4 U，以及降尿酸、升白細胞、刺激紅細胞造血等支持治療，患者血小板逐漸下降至正常，但貧血無改善，Hb波動在60～70 g/L之間。復查骨髓涂片檢查示：骨髓增生活躍；紅細胞系占54%，少數幼紅細胞可見巨幼樣變，可見雙核、多核、花瓣樣晚幼紅細胞；粒細胞系占21.5%，其中查見原始粒細胞，比例占9%；全片可見巨核細胞300個，單圓核巨核細胞、多圓核巨核細胞均易見，成堆、成片、成簇血小板易見。骨髓組織化學染色檢查示：環形鐵粒幼紅細胞占19%。骨髓活檢示：骨髓造血組織增生活躍，與脂肪比例為1︰1；有核細胞增生明顯活躍，粒紅比約4︰1，形態未見明顯異常；每個高倍鏡視野可見巨核系細胞18～19個，多形性變明顯，巨大多核或多葉核巨核細胞易見，部分為小巨核細胞，網狀纖維增生（+）。本例患者骨髓穿刺涂片、骨髓組織化學染色及骨髓活檢的組織病理學改變見圖 1～3。骨髓流式細胞學檢查未見異常表型細胞群。骨髓細胞染色體核型分析：46XX。JAK2 V617F基因突變呈陽性，BCR-ABL基因突變呈陰性。結合患者臨床和實驗室檢查資料，診斷為“伴顯著血小板增多的難治性環鐵幼粒細胞性貧血（RARS-T）”。給予三氧化二砷10 mg靜脈滴注，1次/d；氨磷汀（商品名：阿米福汀）0.4 g靜脈滴注，1次/d，連用14 d。此方案共治療2個療程。療程結束后復查血常規示：Hb 83 g/L，WBC 3.77×109/L，PLT 471×109/L；骨髓涂片示：原始粒細胞4.5%；流式細胞學檢查：原始細胞占有核細胞4%。患者病情好轉后出院，后因經濟原因未在我院繼續治療。隨訪至第14個月，患者因感染入住當地醫院，半個月后死亡。在當地醫院住院期間，行骨髓檢查發現“骨髓纖維化”。該例患者總生存期21個月。
圖1
骨髓涂片改變紅細胞系細胞異常增生，可見花瓣樣晚幼紅細胞（油鏡×100） ? ?圖 2 骨髓組織化學染色可見環形鐵粒幼細胞（油鏡×100） ? ? 圖 3骨髓活檢病理改變 3a.見骨髓增生活躍（HE×200） 3b.增生細胞以巨核系細胞為主，多形性變明顯，巨大多核或多葉核巨核細胞易見，部分為小巨核細胞（HE×400）
2 討論
RARS-T是一種極為少見的，且同時具有骨髓增殖性腫瘤（MPN）與骨髓增生異常綜合征（MDS）兩種疾病特征的疾病，最早由Gupta等[1]在1999年提出，至今未見國內有公開的文獻報道。由于對本病的起源及疾病轉歸和預后尚存有分歧，2008版WHO造血與淋巴組織腫瘤分類將其作為臨時性的疾病實體歸類于MDS/MPN，未分類型（MDS/MPN-U）中的一種[2]。其診斷標準一般應符合以下幾點：① 外周血血小板持續≥450×109/L；② 骨髓活檢見巨核細胞增生明顯，可伴形態異常；③ 難治性貧血，骨髓見紅系病態增生造血，環鐵幼粒細胞≥有核紅細胞15%；④ 骨髓原始細胞＜5%；⑤ 無下列細胞遺傳學改變：Ph1染色體或BCR/ABL融合基因、del （5q）、inv （3）（q21；q26）或t（3；3）（q21；q26）。約60%以上的RARS-T患者常伴有JAK2 V617F基因突變陽性，少數患者伴有MPL W515K/L基因突變陽性[2]。本例患者具有ET的臨床及分子遺傳學特征（JAK2 V617F基因突變陽性），同時也具有MDS的難治性貧血的臨床特征及紅系細胞病態造血的骨髓形態學特征，且鐵染色發現環型鐵幼粒細胞占19%，因此符合RARS-T的診斷標準。雖本例患者初次骨髓涂片查見9%的原始粒細胞，與標準有所出入，但該患者同時檢查的骨髓流式細胞分析卻未能查見原始粒細胞，且其后多次復查骨髓涂片及流式細胞學檢查其原始粒細胞均＜5%，因此可認為此例患者仍滿足RARS-T的診斷標準。
目前有關RARS-T治療方案的相關文獻報道較少，Huls等[3]報道了2例使用低劑量來那度胺（5～10 mg，1次/d）治療RARS-T取得成功的案例。Kim等[4]報道了1例使用去甲基化藥物地西他濱治療伴有dup（2）（p15；p22）的RARS-T患者取得成功的案例。本例患者在診斷初期針對MPN血小板顯著增高即給予了干擾素、阿司匹林、羥基脲降血小板治療，血小板逐漸控制在正常范圍內。但患者貧血逐漸加重，嚴重影響其生活質量，其后按照MDS的治療策略給予患者三氧化二砷聯合氨磷汀連用14 d的治療方案。經2個療程的治療，復查血常規Hb水平有一定提高（83 g/L），骨髓涂片及骨髓流式細胞學檢查原始細胞維持在正常范圍，提示該方案對RARS-T這類疾病治療可能具有一定價值。
一般認為RARS-T患者長期預后較ET患者差。Broseus等[5]報道，RARS-T患者的中位生存期（76個月）短于ET患者（115個月），且PLT＞600×109/L與PLT＜600×109/L對RARS-T患者中位生存期無明顯影響。但本例患者在疾病后期較快進展為“骨髓纖維化”，后死于感染，其總生存期僅為21個月，與文獻報道差別較大[5]。這可能提示，較單純MDS或MPN而言，RARS-T患者中可能存在更復雜的生物學行為，導致疾病進展較快，預后相對較差。因此，提高對RARS-T疾病的認識，做到早期診斷、早期治療，探索新的治療方案十分必要。
