經口腔吸入及鼻腔給藥的藥物制劑日趨增多，通常具有血藥濃度低，容易發生沾染，藥物吸收入血迅速等特點，根據口、鼻腔給藥的特點及影響因素，確保給藥劑量的標準化，防止藥物沾染是實現此類方式給藥的重要問題。結合工作實踐，現就經口、鼻腔給藥制劑人體藥物代謝動力學研究過程中的注意事項予以討論交流，以供參考。
引用本文： 羅柱, 王穎. 經口腔吸入及鼻腔給藥人體藥物代謝動力學研究實施體會. 華西醫學, 2014, 29(5): 940-941. doi: 10.7507/1002-0179.20140286 復制
近年來在新藥開發領域經口腔吸入制劑（如定量氣霧劑、干粉吸入劑、霧化吸入劑）以及鼻腔給藥制劑日益增多，根據我國藥品審評部門的相關要求，越來越多的上述類型制劑的新藥臨床研究均需要進行人體藥物代謝動力學（藥代動力學）評價。與傳統的口服或靜脈給藥途徑相比，經口腔吸入制劑和鼻腔給藥制劑因其給藥途徑及自身代謝特點的特殊性，在實施人體藥代動力學研究的過程中需要特別注意一些細節，以確保給藥及標本采集的標準化，保證試驗數據科學可靠。我們結合實際工作中的體會，總結了經口腔吸入制劑及鼻腔給藥制劑人體藥代動力學研究過程中的一些注意事項，以供臨床藥理工作者參考。
1 經口腔吸入及鼻腔給藥制劑藥代動力學研究特點
1.1 涉及藥物及劑型眾多
目前臨床經口腔吸入制劑主要為治療支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾病的藥物，根據全球哮喘防治創議以及慢性阻塞性肺疾病全球創議指南，哮喘及慢性阻塞性肺疾病患者長期維持治療的主要藥物均為經口腔吸入制劑[1, 2]，如吸入皮質激素、β2腎上腺素能受體激動劑、膽堿能受體拮抗劑等。常見經口腔吸入藥物劑型包括氣霧劑、干粉劑、霧化吸入劑等。常見可用于鼻腔給藥的藥物類型有:蛋白質和多肽類藥物，如胰島素、降鈣素等；口服難以吸收的藥物，如雌二醇、舒馬曲坦等；明顯受胃腸道黏膜和肝臟首過效應影響的藥物，如硝酸甘油、沙丁胺醇等[3-5]。常見鼻腔給藥劑型包括滴鼻劑、噴霧劑、凝膠制劑、微球制劑等[3, 6]。
1.2 藥物吸收迅速
由于鼻腔黏膜及肺部的生理特征，此類型制劑的吸收入血過程迅速且避免了肝臟的首過效應，生物利用度較高[6]，通常在給藥后數分鐘內即可檢測到血藥濃度，且達峰時間多在半小時以內甚至數分鐘，因此對給藥后采血時間點要求就更為精確，在試驗設計及實施過程中應予以充分考慮。
1.3 血藥濃度低，容易發生沾染
此類型制劑通常是經口腔吸入或經鼻腔噴霧給藥，在局部發揮臨床療效，但有部分藥物會經黏膜吸收入血，在血液中的藥物濃度通常較低，大多是pg/mL級。因此，對給藥劑量的標準化以及標本采集過程中防止藥物沾染的要求很高，因為試驗過程中一些細微的差異或沾染可能會導致極大的血藥濃度差異。
2 經口腔吸入及鼻腔給藥藥代動力學研究注意事項
針對口腔吸入制劑及鼻腔給藥制劑的上述特點，在臨床進行人體藥代動力學研究的過程中，應注意以下一些事項。
2.1 充分認識鼻腔給藥制劑吸收的影響因素
影響藥物鼻腔黏膜吸收的因素眾多，除藥物理化因素及劑型等原因之外[7]，鼻腔的黏液分泌及纖毛運動情況對藥物的吸收也有很大影響。有研究表明，黏液分泌速率越大或纖毛運動越快，藥物鼻黏膜吸收越差[8]。當鼻黏膜發生病理變化時，如鼻炎等，黏液的分泌及纖毛運動情況可能發生改變，藥物在鼻腔內的滯留時間也會發生相應變化。此外，上述病理變化也會引起黏膜通透性的改變，其各項改變均能影響藥物的鼻黏膜吸收[9]。基于上述原因，在選擇噴鼻制劑人體藥代動力學研究的健康受試者時，一定要注意排除有過敏性鼻炎、慢性鼻炎等鼻部疾病史，并在篩選時進行嚴格的鼻腔及鼻黏膜檢查，避免有鼻黏膜糜爛等異常以及鼻腔生理結構變異的受試者入選。
2.2 給藥劑量的標準化
為確保給藥的標準化，應根據不同藥物劑型特點制訂詳細的標準操作規程，試驗前對研究人員進行培訓，確保給藥劑量的標準化。除此以外，受試者培訓不容忽視，給藥時受試者的配合非常關鍵，特別是經口腔吸入制劑，如給藥時體位、呼吸配合，鼻腔給藥如何避免藥液外流等，均需要對受試者進行詳細的培訓，確保給藥劑量的標準化。
2.3 防止藥物沾染
此類制劑容易通過空氣接觸等發生藥物沾染，且體內血藥濃度較低，沾染對檢測結果影響不容忽視，因此在試驗過程中應注意采取以下措施防止沾染：① 給藥和采血的空間應分開，為防止噴霧制劑在空氣中的污染，給藥應在獨立的房間內進行；② 受試者在給藥時應穿戴隔離衣帽及手套；③ 采血管和血清管等器材在準備及使用過程中應注意密封；④ 研究人員應做好嚴格的防沾染措施，如隔離衣、帽、手套、口罩等，人員充足的情況下，給藥的研究人員最好不參與采血工作。
3 結語
經口腔吸入制劑和鼻腔給藥制劑具有藥物吸收迅速、血藥濃度低等特點，在實施上述研究的過程中應充分認識并控制鼻腔給藥制劑吸收的影響因素、保證給藥劑量的標準化并采取有效措施防止藥物沾染，從而保證試驗數據科學可靠。
近年來在新藥開發領域經口腔吸入制劑（如定量氣霧劑、干粉吸入劑、霧化吸入劑）以及鼻腔給藥制劑日益增多，根據我國藥品審評部門的相關要求，越來越多的上述類型制劑的新藥臨床研究均需要進行人體藥物代謝動力學（藥代動力學）評價。與傳統的口服或靜脈給藥途徑相比，經口腔吸入制劑和鼻腔給藥制劑因其給藥途徑及自身代謝特點的特殊性，在實施人體藥代動力學研究的過程中需要特別注意一些細節，以確保給藥及標本采集的標準化，保證試驗數據科學可靠。我們結合實際工作中的體會，總結了經口腔吸入制劑及鼻腔給藥制劑人體藥代動力學研究過程中的一些注意事項，以供臨床藥理工作者參考。
1 經口腔吸入及鼻腔給藥制劑藥代動力學研究特點
1.1 涉及藥物及劑型眾多
目前臨床經口腔吸入制劑主要為治療支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾病的藥物，根據全球哮喘防治創議以及慢性阻塞性肺疾病全球創議指南，哮喘及慢性阻塞性肺疾病患者長期維持治療的主要藥物均為經口腔吸入制劑[1, 2]，如吸入皮質激素、β2腎上腺素能受體激動劑、膽堿能受體拮抗劑等。常見經口腔吸入藥物劑型包括氣霧劑、干粉劑、霧化吸入劑等。常見可用于鼻腔給藥的藥物類型有:蛋白質和多肽類藥物，如胰島素、降鈣素等；口服難以吸收的藥物，如雌二醇、舒馬曲坦等；明顯受胃腸道黏膜和肝臟首過效應影響的藥物，如硝酸甘油、沙丁胺醇等[3-5]。常見鼻腔給藥劑型包括滴鼻劑、噴霧劑、凝膠制劑、微球制劑等[3, 6]。
1.2 藥物吸收迅速
由于鼻腔黏膜及肺部的生理特征，此類型制劑的吸收入血過程迅速且避免了肝臟的首過效應，生物利用度較高[6]，通常在給藥后數分鐘內即可檢測到血藥濃度，且達峰時間多在半小時以內甚至數分鐘，因此對給藥后采血時間點要求就更為精確，在試驗設計及實施過程中應予以充分考慮。
1.3 血藥濃度低，容易發生沾染
此類型制劑通常是經口腔吸入或經鼻腔噴霧給藥，在局部發揮臨床療效，但有部分藥物會經黏膜吸收入血，在血液中的藥物濃度通常較低，大多是pg/mL級。因此，對給藥劑量的標準化以及標本采集過程中防止藥物沾染的要求很高，因為試驗過程中一些細微的差異或沾染可能會導致極大的血藥濃度差異。
2 經口腔吸入及鼻腔給藥藥代動力學研究注意事項
針對口腔吸入制劑及鼻腔給藥制劑的上述特點，在臨床進行人體藥代動力學研究的過程中，應注意以下一些事項。
2.1 充分認識鼻腔給藥制劑吸收的影響因素
影響藥物鼻腔黏膜吸收的因素眾多，除藥物理化因素及劑型等原因之外[7]，鼻腔的黏液分泌及纖毛運動情況對藥物的吸收也有很大影響。有研究表明，黏液分泌速率越大或纖毛運動越快，藥物鼻黏膜吸收越差[8]。當鼻黏膜發生病理變化時，如鼻炎等，黏液的分泌及纖毛運動情況可能發生改變，藥物在鼻腔內的滯留時間也會發生相應變化。此外，上述病理變化也會引起黏膜通透性的改變，其各項改變均能影響藥物的鼻黏膜吸收[9]。基于上述原因，在選擇噴鼻制劑人體藥代動力學研究的健康受試者時，一定要注意排除有過敏性鼻炎、慢性鼻炎等鼻部疾病史，并在篩選時進行嚴格的鼻腔及鼻黏膜檢查，避免有鼻黏膜糜爛等異常以及鼻腔生理結構變異的受試者入選。
2.2 給藥劑量的標準化
為確保給藥的標準化，應根據不同藥物劑型特點制訂詳細的標準操作規程，試驗前對研究人員進行培訓，確保給藥劑量的標準化。除此以外，受試者培訓不容忽視，給藥時受試者的配合非常關鍵，特別是經口腔吸入制劑，如給藥時體位、呼吸配合，鼻腔給藥如何避免藥液外流等，均需要對受試者進行詳細的培訓，確保給藥劑量的標準化。
2.3 防止藥物沾染
此類制劑容易通過空氣接觸等發生藥物沾染，且體內血藥濃度較低，沾染對檢測結果影響不容忽視，因此在試驗過程中應注意采取以下措施防止沾染：① 給藥和采血的空間應分開，為防止噴霧制劑在空氣中的污染，給藥應在獨立的房間內進行；② 受試者在給藥時應穿戴隔離衣帽及手套；③ 采血管和血清管等器材在準備及使用過程中應注意密封；④ 研究人員應做好嚴格的防沾染措施，如隔離衣、帽、手套、口罩等，人員充足的情況下，給藥的研究人員最好不參與采血工作。
3 結語
經口腔吸入制劑和鼻腔給藥制劑具有藥物吸收迅速、血藥濃度低等特點，在實施上述研究的過程中應充分認識并控制鼻腔給藥制劑吸收的影響因素、保證給藥劑量的標準化并采取有效措施防止藥物沾染，從而保證試驗數據科學可靠。