引用本文： 付曉倩, 董再全, 李西榮, 張嵐, 唐雷, 張旭, 張耀尹, 蔣富貴, 李佳琦, 余葉蓉, 孫學禮. 帕羅西汀對糖尿病前期伴焦慮抑郁患者血糖及內分泌的影響. 華西醫學, 2014, 29(4): 669-671. doi: 10.7507/1002-0179.20140202 復制
糖尿病前期廣義上指的是完全正常的血糖水平和臨床2型糖尿病之間的一個中間階段，即包括空腹血糖受損（IFG）和糖耐量受損（IGT），并且是發展為2型糖尿病、微血管病、大血管疾病的顯著危險因素[1, 2]。
糖尿病前期患者的焦慮、抑郁情緒比較普遍。瑞典一項針對中年人群的研究表明，糖尿病前期患者普遍具有焦慮、冷漠、憂郁、疲勞、失眠癥狀[3]。國內針對IGT老年患者的研究也有類似發現[4]。心理因素與糖尿病可互為因果，影響疾病的發生、發展及預后。因此，在糖尿病早期關注其心理問題并給予干預顯得非常必要。有研究表明，早期個體化心理干預可顯著緩解IGT患者的抑郁、焦慮情緒，有助于患者建立健康飲食和運動模式，同時對焦慮、心理壓力等引起的胰高血糖素、腎上腺皮質激素水平變化有改善作用，進而利于糖代謝的改善[5, 6]。
本研究使用抗焦慮藥物帕羅西汀對糖尿病前期伴有焦慮、抑郁情緒的患者進行干預，觀察治療前后血糖水平、下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸（HPA）軸水平及焦慮、抑郁情緒的變化，為糖尿病的早期心理干預及綜合治療提供依據。
1 資料與方法
1.1 一般資料
篩選2010年1月－2012年12月在四川大學華西醫院心理衛生中心住院及門診就診的糖尿病前期患者54例。其中，男29例，女25例；年齡30～65歲，平均50.2歲；受教育年限（9.47 ± 3.26）年。所有入選病例滿足以下條件：① IFG[空腹血糖（FBG）≥5.6 mmol/L且＜7.0 mmol/L]或IGT者[口服葡萄糖耐量試驗（OGTT） 2 h血糖（2 h PG）≥7.8 mmol/L且＜11.1 mmol/L]；② 采用焦慮自評量表（SAS）和抑郁自評量表（SDS）進行問卷調查，SAS標準分≥53分或SDS標準分≥50分者；③ 試驗前所有受試者均自愿簽署知情同意書，并遵守本研究的要求；④ 所有患者均無腦器質性疾病、心功能不全、轉氨酶升高和腎功能不全。
1.2 治療方法
所有患者給予帕羅西汀（商品名：賽樂特，英國葛蘭素史克公司生產）治療，20～40 mg/d，伴有睡眠障礙者可短期合并使用苯二氮卓類藥物，療程為24周。
1.3 觀察指標
焦慮、抑郁癥狀觀察：分別在治療前后采用SAS和SDS評定焦慮、抑郁癥狀。
血糖和糖化血紅蛋白（HbA1c）測定：通過OGTT檢測治療前后的FBG、OGTT 0.5 h血糖（0.5 h PG）、OGTT 1 h血糖（1 h PG）、2 h PG和HbA1c。靜脈血糖采用己糖激酶法測定，HbA1c采用高壓液相法測定。
HPA軸功能檢測：分別在治療前后采用放射免疫法測定患者血漿皮質醇和促腎上腺皮質激素（ACTH）含量。
1.4 統計學方法
應用SPSS 17.0軟件進行統計分析。正態分布的計量資料用均數±標準差表示，治療前后比較采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗，相關分析采用Pearson相關（兩者均為正態分布）或Spearman相關（兩者不滿足正態分布）。P值＜0.05表示有統計學意義。
2 結果
2.1 治療前后焦慮抑郁評分、血糖、HPA軸的變化
糖尿病前期患者干預前SAS和SDS的平均分均顯著高于中國常模[（64.69 ± 6.76）和（33.80 ± 5.90）分，（66.35 ± 7.71）和（41.88 ± 10.57）分；P＜0.01）]。患者經帕羅西汀治療后，0.5 h PG、1 h PG、2 h PG、HbA1c、焦慮抑郁自評量表得分、ACTH、血漿皮質醇均明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 1。
表1
患者治療前后焦慮抑郁評分、血糖、HPA軸的變化(n=54，2.2 基線時血糖水平與焦慮抑郁、HPA軸的相關分析
相關分析表明，治療前血漿皮質醇和ACTH水平與HbA1c呈正相關，見表 2。
表2
基線時血糖水平與焦慮抑郁、HPA軸的相關分析
2.3 患者治療后相關指標變化率的相關分析
治療后ACTH減分率、血漿皮質醇減分率分別與HbA1c減分率、SAS減分率、SDS減分率呈正相關，見表 3。
表3
患者治療后相關指標變化率的相關分析
3 討論
本研究表明，帕羅西汀在改善抑郁、焦慮癥狀的同時，可顯著降低糖尿病前期患者的血糖和HbAlc。帕羅西汀本身并無降糖作用，提示患者的血糖下降與情緒改善有關。國外有Meta分析顯示，5-羥色胺再攝取抑制劑類抗焦慮抑郁藥物（氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、艾司西酞普蘭）可有效地減少糖尿病伴抑郁癥患者的抑郁癥狀，并防止復發，且可能有助于降低HbAlc水平[7]。國內文獻也報道了抗焦慮治療（文拉法辛、帕羅西汀等）對糖尿病伴焦慮抑郁患者在改善其焦慮抑郁情緒的同時，可明顯改善其血糖水平[8-10]。
本研究還發現，帕羅西汀治療后ACTH、皮質醇水平較前均有明顯下降。相關分析表明，治療前ACTH和皮質醇水平與HbA1c呈正相關，治療后兩者的減分率也有顯著關聯。既往研究表明，抑郁、焦慮情緒可促使皮質醇分泌亢進，進而通過增加糖原分解、抑制胰島B細胞分泌、減少外周血糖利用等途徑，從而引起血糖升高[11]，且抑郁情緒可阻礙糖尿病患者尋求治療及社會支持，以及采用有效的自我管理的行為（包括體力活動，適當的飲食行為和適當的自我監測血糖的行為）[12]，這些因素都可加重糖尿病患者的病情，血糖控制不穩易影響患者的情緒，形成“惡性循環”。2型糖尿病患者存在HPA 軸功能紊亂，以皮質醇和ACTH晝夜節律紊亂、皮質醇活性亢進為主，有研究顯示糖尿病組日平均皮質醇水平、ACTH分別與FBG、HbA1c呈正相關[13]。因此，HPA 軸功能紊亂可能是抑郁癥、糖尿病各自病理機制的一條共同通路，對糖尿病患者進行情緒干預，可改善患者的負性情緒，降低皮質醇水平，進而減少血糖波動，改善胰島素抵抗，即可通過影響HPA軸功能達到控制血糖的目的[14, 15]。
血糖正常的人患糖尿病的風險平均每年約為0.7%。相反，這種風險在IFG或IGT的個體是5%～10%。在一生中，大多數的IFG或IGT，或兩者皆有的患者在不接受干預的情況下，都將發展為2型糖尿病[2]。面對國內外糖尿病前期患者逐年升高的趨勢，糖尿病前期的干預治療已成為全球性挑戰[16]。糖尿病前期是向2型糖尿病發展中的一個階段，目前國內外尚缺乏針對糖尿病前期患者的情緒干預研究。
本研究具有較好的臨床指導意義，研究結果強調了關注糖尿病前期患者焦慮、抑郁情緒的重要性及臨床上對其進行綜合治療的可行性。對糖尿病前期伴有焦慮抑郁情緒的患者進行早期的內分泌檢查及抗焦慮藥物治療，可以在有效改善焦慮、抑郁情緒的同時，改善患者的血糖水平、內分泌水平，進而阻止疾病進展。但本研究樣本量相對不足，僅能提供一種趨勢，需要進一步的研究來驗證并尋求經濟的、個體化的用藥方案；同時，抗焦慮藥物可能的不良反應，如增加自殺風險等，也是需要在實際工作中給予重視的。
糖尿病前期廣義上指的是完全正常的血糖水平和臨床2型糖尿病之間的一個中間階段，即包括空腹血糖受損（IFG）和糖耐量受損（IGT），并且是發展為2型糖尿病、微血管病、大血管疾病的顯著危險因素[1, 2]。
糖尿病前期患者的焦慮、抑郁情緒比較普遍。瑞典一項針對中年人群的研究表明，糖尿病前期患者普遍具有焦慮、冷漠、憂郁、疲勞、失眠癥狀[3]。國內針對IGT老年患者的研究也有類似發現[4]。心理因素與糖尿病可互為因果，影響疾病的發生、發展及預后。因此，在糖尿病早期關注其心理問題并給予干預顯得非常必要。有研究表明，早期個體化心理干預可顯著緩解IGT患者的抑郁、焦慮情緒，有助于患者建立健康飲食和運動模式，同時對焦慮、心理壓力等引起的胰高血糖素、腎上腺皮質激素水平變化有改善作用，進而利于糖代謝的改善[5, 6]。
本研究使用抗焦慮藥物帕羅西汀對糖尿病前期伴有焦慮、抑郁情緒的患者進行干預，觀察治療前后血糖水平、下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸（HPA）軸水平及焦慮、抑郁情緒的變化，為糖尿病的早期心理干預及綜合治療提供依據。
1 資料與方法
1.1 一般資料
篩選2010年1月－2012年12月在四川大學華西醫院心理衛生中心住院及門診就診的糖尿病前期患者54例。其中，男29例，女25例；年齡30～65歲，平均50.2歲；受教育年限（9.47 ± 3.26）年。所有入選病例滿足以下條件：① IFG[空腹血糖（FBG）≥5.6 mmol/L且＜7.0 mmol/L]或IGT者[口服葡萄糖耐量試驗（OGTT） 2 h血糖（2 h PG）≥7.8 mmol/L且＜11.1 mmol/L]；② 采用焦慮自評量表（SAS）和抑郁自評量表（SDS）進行問卷調查，SAS標準分≥53分或SDS標準分≥50分者；③ 試驗前所有受試者均自愿簽署知情同意書，并遵守本研究的要求；④ 所有患者均無腦器質性疾病、心功能不全、轉氨酶升高和腎功能不全。
1.2 治療方法
所有患者給予帕羅西汀（商品名：賽樂特，英國葛蘭素史克公司生產）治療，20～40 mg/d，伴有睡眠障礙者可短期合并使用苯二氮卓類藥物，療程為24周。
1.3 觀察指標
焦慮、抑郁癥狀觀察：分別在治療前后采用SAS和SDS評定焦慮、抑郁癥狀。
血糖和糖化血紅蛋白（HbA1c）測定：通過OGTT檢測治療前后的FBG、OGTT 0.5 h血糖（0.5 h PG）、OGTT 1 h血糖（1 h PG）、2 h PG和HbA1c。靜脈血糖采用己糖激酶法測定，HbA1c采用高壓液相法測定。
HPA軸功能檢測：分別在治療前后采用放射免疫法測定患者血漿皮質醇和促腎上腺皮質激素（ACTH）含量。
1.4 統計學方法
應用SPSS 17.0軟件進行統計分析。正態分布的計量資料用均數±標準差表示，治療前后比較采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗，相關分析采用Pearson相關（兩者均為正態分布）或Spearman相關（兩者不滿足正態分布）。P值＜0.05表示有統計學意義。
2 結果
2.1 治療前后焦慮抑郁評分、血糖、HPA軸的變化
糖尿病前期患者干預前SAS和SDS的平均分均顯著高于中國常模[（64.69 ± 6.76）和（33.80 ± 5.90）分，（66.35 ± 7.71）和（41.88 ± 10.57）分；P＜0.01）]。患者經帕羅西汀治療后，0.5 h PG、1 h PG、2 h PG、HbA1c、焦慮抑郁自評量表得分、ACTH、血漿皮質醇均明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 1。
表1
患者治療前后焦慮抑郁評分、血糖、HPA軸的變化(n=54，2.2 基線時血糖水平與焦慮抑郁、HPA軸的相關分析
相關分析表明，治療前血漿皮質醇和ACTH水平與HbA1c呈正相關，見表 2。
表2
基線時血糖水平與焦慮抑郁、HPA軸的相關分析
2.3 患者治療后相關指標變化率的相關分析
治療后ACTH減分率、血漿皮質醇減分率分別與HbA1c減分率、SAS減分率、SDS減分率呈正相關，見表 3。
表3
患者治療后相關指標變化率的相關分析
3 討論
本研究表明，帕羅西汀在改善抑郁、焦慮癥狀的同時，可顯著降低糖尿病前期患者的血糖和HbAlc。帕羅西汀本身并無降糖作用，提示患者的血糖下降與情緒改善有關。國外有Meta分析顯示，5-羥色胺再攝取抑制劑類抗焦慮抑郁藥物（氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、艾司西酞普蘭）可有效地減少糖尿病伴抑郁癥患者的抑郁癥狀，并防止復發，且可能有助于降低HbAlc水平[7]。國內文獻也報道了抗焦慮治療（文拉法辛、帕羅西汀等）對糖尿病伴焦慮抑郁患者在改善其焦慮抑郁情緒的同時，可明顯改善其血糖水平[8-10]。
本研究還發現，帕羅西汀治療后ACTH、皮質醇水平較前均有明顯下降。相關分析表明，治療前ACTH和皮質醇水平與HbA1c呈正相關，治療后兩者的減分率也有顯著關聯。既往研究表明，抑郁、焦慮情緒可促使皮質醇分泌亢進，進而通過增加糖原分解、抑制胰島B細胞分泌、減少外周血糖利用等途徑，從而引起血糖升高[11]，且抑郁情緒可阻礙糖尿病患者尋求治療及社會支持，以及采用有效的自我管理的行為（包括體力活動，適當的飲食行為和適當的自我監測血糖的行為）[12]，這些因素都可加重糖尿病患者的病情，血糖控制不穩易影響患者的情緒，形成“惡性循環”。2型糖尿病患者存在HPA 軸功能紊亂，以皮質醇和ACTH晝夜節律紊亂、皮質醇活性亢進為主，有研究顯示糖尿病組日平均皮質醇水平、ACTH分別與FBG、HbA1c呈正相關[13]。因此，HPA 軸功能紊亂可能是抑郁癥、糖尿病各自病理機制的一條共同通路，對糖尿病患者進行情緒干預，可改善患者的負性情緒，降低皮質醇水平，進而減少血糖波動，改善胰島素抵抗，即可通過影響HPA軸功能達到控制血糖的目的[14, 15]。
血糖正常的人患糖尿病的風險平均每年約為0.7%。相反，這種風險在IFG或IGT的個體是5%～10%。在一生中，大多數的IFG或IGT，或兩者皆有的患者在不接受干預的情況下，都將發展為2型糖尿病[2]。面對國內外糖尿病前期患者逐年升高的趨勢，糖尿病前期的干預治療已成為全球性挑戰[16]。糖尿病前期是向2型糖尿病發展中的一個階段，目前國內外尚缺乏針對糖尿病前期患者的情緒干預研究。
本研究具有較好的臨床指導意義，研究結果強調了關注糖尿病前期患者焦慮、抑郁情緒的重要性及臨床上對其進行綜合治療的可行性。對糖尿病前期伴有焦慮抑郁情緒的患者進行早期的內分泌檢查及抗焦慮藥物治療，可以在有效改善焦慮、抑郁情緒的同時，改善患者的血糖水平、內分泌水平，進而阻止疾病進展。但本研究樣本量相對不足，僅能提供一種趨勢，需要進一步的研究來驗證并尋求經濟的、個體化的用藥方案；同時，抗焦慮藥物可能的不良反應，如增加自殺風險等，也是需要在實際工作中給予重視的。
