獲得性血友病A是一種發病率極低但病死率較高的自身免疫性疾病。多種原因導致患者體內產生了特異結合、滅活凝血因子Ⅷ的凝血因子抑制物而發病。患者在其體內凝血因子抑制物完全清除之前都處于嚴重出血甚至致死的風險之中。因此，如何正確合理地選擇免疫抑制劑來進行抑制物清除治療是消除患者出血風險，達到長期穩定完全緩解以及最終治愈該病的重要環節。
引用本文： 魏卿, 牛挺. 獲得性血友病A免疫抑制劑的治療進展. 華西醫學, 2014, 29(4): 646-650. doi: 10.7507/1002-0179.20140196 復制
獲得性血友病獲得性血友病A（AHA）是一種罕見但病死率達7%～20%的自身免疫性疾病[1-4]。患者因各種原因導致體內產生了特異結合、滅活凝血因子Ⅷ（FⅧ）的凝血因子抑制物而發病。由于該病出血往往突然，危重；加之既往多無家族史或是陽性出血史，對臨床醫師及時診斷并積極采取正確有效的治療措施有著極高的要求。治療主要包括三大部分構成：① 治療原發病；② 積極控制出血；③ 清除抑制物[1-6]。
雖然約25%的患者在原發病因控制消除以后抗FⅧ抑制物會自行消失[2, 4, 5]，但多數學者認為，若患者體內FⅧ抑制物未被及時清楚，其將持續處于出血的高危風險中[4-6]，結合AHA具有較高的病死率特點，因此，予以更為積極的方式清除抑制物能使患者更多的獲益，不少報道也顯示不進行抑制物清除治療的患者病死率明顯高于其他組[2, 4-6]。抑制物清除治療主要包括免疫抑制藥物，免疫吸附及免疫耐受治療。免疫吸附多需要聯用免疫抑制劑發揮作用，用于嚴重出血患者急性出血期的抑制物中和，現階段報道較少；經典的免疫調節劑靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）往往也是聯合免疫抑制劑一起使用，EACH2研究及英國的大規模回顧性調查均顯示聯用IVIG并不能增加AHA患者的抑制物清除療效[7, 8]。免疫耐受療法現多用于重型血友病A合并抑制物的治療，對于AHA患者多作為免疫抑制治療6個月無效后的二線方案選用，且現階段缺乏足夠的臨床數據及試驗支持其療效，本文不做詳細討論。免疫抑制劑現仍是AHA患者的核心、首選的抑制物清除手段，主要包含糖皮質激素、環磷酰胺、免疫抑制劑CD20單克隆抗體制劑利妥昔單抗，其他免疫制劑例如他克莫司、環孢素也有零星報道用于AHA治療[1-4, 7]。相較于遺傳性血友病A合并抑制物的患者，免疫抑制劑對于AHA的抑制物清除在療效方面有明確的優勢[1, 2]。但不容忽視的是，使用免疫抑制劑治療過程中誘發的致死性敗血癥也是AHA患者死亡的最常見因素之一[8, 9]。一項法國的研究顯示AHA患者死亡原因中因感染導致死亡構成比高達26%[10]。可見，在積極控制原發病的同時，如何正確有效安全地使用免疫抑制劑是臨床醫師關注的重點。下面將從現階段3種主流免疫劑進行逐一分析。
1 單用糖皮質激素的免疫抑制治療
糖皮質激素作為免疫性疾病的經典基礎藥物，在AHA的治療中有著極其重要的地位。糖皮質激素對于AHA患者抑制物清除的作用較復雜，既有基因調控又有非基因方面的作用，現階段其機制仍未完全明了[11]。多數免疫抑制劑（如細胞毒藥物，利妥昔單抗等）在作為一線治療時需要聯用激素以增加抑制物清除療效。除與其他免疫抑制劑聯用，單用糖皮質激素的AHA患者也不在少數，特別對于因妊娠、藥物等因素引起的AHA患者，在充分治療原發病同時聯用糖皮質激素不僅可以簡化治療方案從而減少藥物副作用的發生，又可縮短患者處于出血危險期的時程并減少昂貴的止血制劑的使用，從而減輕患者的經濟負擔。對圍產期婦女，或是需要進行母乳喂養的婦女，細胞毒藥物、利妥昔單抗往往相對禁忌。因此，對于圍產期患者的疾病急期單用糖皮質激素往往是一種經濟且較安全的選擇[12]。對于激素的療效評估方面，Kruse-Jarres等[11]專門針對激素抵抗做了相關研究，其報道的3例AHA患者中發現，2例單用激素獲得完全緩解的患者中，雖然疾病初期患者的外周血單個核細胞中的干擾素（IFN）-γ以及淋巴毒素α（LT-α）mRNA轉錄拷貝數增加，但這兩種細胞因子的表達并未增加，且治療中期到抑制物清除2種mRNA拷貝數呈下降趨勢；相反，1例使用激素未達完全緩解（CR）的患者，單用糖皮質激素治療過程中IFN-γ以及LT-α mRNA拷貝數及其表達的細胞因子均呈逐漸上升的趨勢，1個月后激素減量加用環磷酰胺后以上2種細胞因子的mRNA拷貝數才逐漸下降，最終獲得CR。因此提出治療過程中可以通過檢測IFN-γ以及LT-α的水平判斷患者是否激素抵抗并調整用量及方案。國內外推薦將激素作為一線治療（包括單用或聯合其他免疫抑制劑）的劑量為潑尼松1.0 mg/（kg·d），使用時長需根據患者的具體方案及治療反應決定，單用激素的方案治療時間往往較長，總療程在3個月左右停藥，連用其他免疫抑制劑后激素使用時間總共2個月左右，對于使用1個月后仍存在抑制物或是使用后抑制物清除較差的患者多推薦加用其他免疫抑制劑[2, 7, 8, 13]。
Tiede等[14]對德國、新西蘭、澳大利亞的57家血友病機構的73位專業醫師進行調查發現，有11%的醫師選用單用激素作為一線治療首選方案。Huang等[15]報道了臺灣2個中心65例AHA患者，其中30例單用糖皮質激素作為一線抑制物清除治療，達CR的患者共12例（40%），達CR的中位時間約為84 d。在EACH2研究中，單用糖皮質激素作為一線治療的患者共有142例，其中達CR的患者共83例（58%），低于聯合環磷酰胺組，但與含有利妥昔單抗為一線方案CR率水平基本相當，從治療開始到FⅧ活性（FⅧ：C）＞70 U/dL 以及抑制物消除的中位時間分別是40和32 d，平均報道達CR并停藥時程為74 d，較聯合環磷酰胺的方案稍長，且比含利妥昔單抗方案的達CR時間短。不過，單用糖皮質激素的患者復發率較高，EACH2研究中達CR的患者中有15例復發，因此，最終達穩定CR的患者比例約為48%[7]。同時該研究對 42例孕婦合并AHA患者進行亞組分析，其中單獨使用激素作為一線治療的患者比例最高，有27例，其中19例達CR（70%），2例復發。現階段并無足夠數據證實對于該類患者聯合細胞毒藥物會增加CR率，加之臨床醫生往往對于此類患者會避免使用細胞毒藥物，因此多數文獻仍推薦單用激素作為妊娠相關AHA患者的首選一線治療方案[2, 9, 12]。多數藥物誘發的AHA抑制物滴度較低，且多在停藥后抑制物自行消失而不需積極抑制物清除治療，但值得注意的是，部分腫瘤患者（尤其淋巴組織增殖性腫瘤）因非腫瘤因素，即治療過程中使用氟達拉濱或INF-α等藥物，誘發AHA的抑制物滴度多較高，因此可以在停藥同時單用激素減少出血風險[16]。Sallah等[17]報道了3例腫瘤患者在使用氟達拉濱或INF后引發AHA，停藥同時單用激素消除抑制物，最終3例均獲得CR。治療不良反應方面，單用激素是一種相對安全的方法，Tiede等[14]的調查顯示有20%的醫師認為激素用于AHA無絕對禁忌證。主要不良事件非粒細胞降低的感染最為常見，其次為血糖升高、心血管系統癥狀（高血壓、快速性心動過速）神經精神癥狀等。EACH2研究報道的單用激素142例患者中，25%的患者至少出現了上述1種不良反應，感染率為16%[7]。這些不良反應對于一般情況較差，合并癥較多的老年患者來說不容忽視，Aouba等[10]在對AHA患者的死亡原因構成比分析中就建議由于因感染致死的患者所占比例較高，將來減輕糖皮質激素負荷的方案應當成為治療趨勢。可以選用在激素的基礎加用或是過渡到不良反應較小的其他免疫抑制劑以縮短治療療程及降低劑量，并加強監測治療過程中的不良反應，隨時予以抗生素，將血糖藥物等手段針對藥物引起的并發癥積極治療。
2 以環磷酰胺為基礎的免疫抑制治療
環磷酰胺無論是在免疫性疾病還是腫瘤的治療中都有極其重要的地位，其療效確切，起效迅速，物美價廉。對于AHA患者的治療也有相當大的作為，單用較少，多聯用激素，也有少量聯合利妥昔單抗清除抑制物。初始一線治療時環磷酰胺常用的劑量為：口服約為1.67 mg/（kg·d）并聯用激素[中位劑量1.0 mg/（kg·d）]，靜脈使用中位劑量為5.2 mg/（kg·d），2～4周根據療效調整用量。現階段該方案仍然是AHA患者清除抑制物治療的中流砥柱。Andreas等[14]的調查發現，一線治療有44%的血友病醫師選用單用激素聯合環磷酰胺作為首選方案，所占比例最高。Huang等[15]報道的65例臺灣AHA患者，其中14例單用激素聯合環磷酰胺作為一線抑制物清除治療達CR率最高，共11例（79%），且達CR的中位時間最短，約為63 d。1個較早期的包括249例的系統評價顯示激素組的緩解率明顯低于聯用環磷酰胺組（70%、89%，P＜0.001），且總體病死率更高（16%、26%，P=0.031）但作者認為有一定報道偏倚[3]。在EACH2研究中，使用激素加環磷酰胺治療的患者共83例，其中66例（80%）的患者獲得CR，也是所有方案中治療緩解率最高的。且從治療開始到FⅧ：C＞70 U/dL以及抑制物消除的中位時間最短，分別是32和34 d，平均報道達CR并停藥時程為74 d。治療患者中有8例復發，因此，最終達穩定CR的患者比例約為70%，高于激素及利妥昔單抗組[7]。同時，EACH2研究通過傾向性分數（結合患者年齡、性別、FⅧ治療前水平、抑制物滴度水平及病因學）對單用激素組及聯合環磷酰胺組進行配對分析，每組70例患者，統計學分析雖然聯合環磷酰胺組的激素平均使用量低于單用激素組（1.33、1.18 mg/kg，P=0.006），但前者有更高的獲得穩定的CR率傾向[OR=3.25，95%CI（1.51，6.96），P＜0.003]；達抑制物陰性的時間[HR=2.11，95%CI（1.38，3.21），P＜0.001]及FⅧ恢復正常水平時間[HR=2.36，95% CI（1.49，3.74），P＜0.001]聯合環磷酰胺組均早于激素組[7]。英國一項對2年內國內所有治療中心的151例AHA患者回顧研究發現，非隨機對照的激素組的患者在抑制物滴度和FⅧ水平上高于聯用環磷酰胺組，環磷酰胺組雖然具有達CR所需時間略短（39、49 d）以及總體存活時間更長（975、769 d）的優勢；但兩者的緩解率近似（78%、76%）[8]。治療不良反應方面包含環磷酰胺的方案多數報道較其余方案明顯，主要是感染，且大多聯合粒細胞減少；此外，由于方案內多包括激素類藥物，皮質醇引起的神經癥狀等不良反應也相當常見，EACH2報道的83例單用糖皮質激素患者中，41%的患者至少出現了1種不良反應，其中感染率為27%，且55%的患者合并粒細胞減少，其余不良反應發生率與激素組基本相當，值得注意的是，靜脈及口服用藥的不良反應發生率無太大差別。而隨訪結束時，4例患者死于感染，其中1例合并粒細胞缺乏，無患者死于再次出血[7]。Tiede等[14]的調查也顯示多數醫師會把妊娠相關的患者及感染患者（尤其合并粒細胞缺乏）作為相對使用禁忌證。可見，糖皮質激素聯合環磷酰胺的方案在AHA患者的治療中的地位仍不可撼動，現階段數據表明此方案無論在初治的抗體清除治療還是復發后的抗體再清除治療，其療效均值得肯定，但治療不良反應是現階段主流方案中較明顯的，其中治療引起的伴隨粒細胞缺乏的感染和疾病本身導致的出血是AHA患者兩大死亡原因。因此，正確評估患者情況，權衡臨床利弊是治療的關鍵所在。
3 以利妥昔單抗為基礎的免疫抑制治療
利妥昔單抗（CD20+ B細胞單克隆抗體）作為經典的抗CD20+ B細胞淋巴瘤藥物，近年來廣泛用于多種體液免疫介導的免疫性疾病，其中包括AHA。它特異性殺滅CD20+ B淋巴細胞而有效阻斷FⅧ抑制物的產生。Kruse-Jarres等[18]對1例使用利妥昔單抗治療的患者檢測其細胞液IFN-r及白細胞介素-4基因轉錄的mRNA，發現隨著抑制物的逐漸清除，以上2種基因表達增加的特點，因此認為可能利妥昔單抗還有通過以上兩種細胞因子調節Th1及Th2細胞清除殘余的非表達CD20+的B細胞產生的FⅧ抑制物的作用[18]。Huang等[19]在對46例使用傳統方案（激素或是聯合環磷酰胺）的患者進行多因素分析，發現血清乳酸脫氫酶（LDH）升高（LDH＞465 U/L）的患者是傳統方案難以獲得CR的獨立預后因素，因此從反面提出這部分患者可能使用新型藥物，比如現階段常用的利妥昔單抗效果更好。現階段絕大多數報道的含有利妥昔單抗的案例多采用的375 mg/m2（1次/周）×4周，再根據緩解程度決定是否需繼續使用利妥昔單抗或是激素等進行維持治療[2, 7, 20]。Castaman等[21]報道了1例因合并有快速性心律失常伴高血壓的老年患者，急性出血期使用激素后加重心血管疾病并誘發嚴重高血糖而改單用利妥昔單抗，考慮利妥昔單抗仍有報道引起血糖升高的案例且為限制補液量而采用75 mg/m2（1次/周）×4周的減量方案，最終患者得到CR，因此他認為對于某些合并癥較多的老年患者使用減量的利妥昔單抗作為免疫抑制治療是一種安全有效的治療措施。Xu等[22]也報道了1例使用激素加環磷酰胺的標準方案2周后未達部分緩解（PR）的患者（FⅧ抑制物滴度=21.8 BU）改用上述減量利妥昔單抗方案最終達到CR的病例[22]。Franchini[23]通過系統評價回顧近30篇包含一線或是二線使用利妥昔單抗（多聯用激素或其他免疫抑制劑）的小樣本（病例數多波動于2～4例）病案報道后指出，總有效率（達CR或者PR）的患者比例占納入病例數的90%（但所納入病例存在選擇偏倚可能性大，且多數患者聯合其他藥物），尤其對于低抑制物滴度的患者效果極佳（包括初治或是一線治療失敗后補救治療）。對于高滴度患者抑制物清除率較差，但延長治療期限或是加用未使用過的免疫抑制劑比如環磷酰胺后多數患者仍能達到有效緩解。其觀點與Aggarwal等[24]類似，他指出對于FⅧ抑制物滴度＜5 BU/mL且出血輕微的患者，治療可單用激素；FⅧ抑制物＜30 BU/mL或出血嚴重的患者，以及單用糖皮質激素失敗或復發的患者，應聯合激素聯合利妥昔單抗；FⅧ抑制物＞30 BU/mL的患者或是激素聯合利妥昔單抗失敗的患者應考慮加用環磷酰胺或是以利妥昔單抗維持治療。美國Boles等[25]在試驗中報道了12例初始治療單用利妥昔單抗并完成標準方案（375 mg/m2，1次/周，連用4次）的患者中，7例達穩定CR（58%）；1例達PR但長期隨訪無臨床出血癥狀；其余4例聯合激素和環磷酰胺后3例最終達穩定CR，1例達CR后復發。單用利妥昔單抗且有反應的患者抑制物中位水平為22 BU[四分位數間距（IQR）5～113]，聯用其他藥物（包括初始聯合或是單用利妥昔單抗無反應再加用其他免疫制劑）有反應的患者抑制物中位水平為843 BU（IQR 193～1 111）。由此作者認為當抑制物水平＜100 BU/mL時單用該藥患者的反應率較好，高于此范圍建議聯合用藥。這12例患者達CR的中位時間大約為106 d，雖然達CR的時間比傳統方案（糖皮質激素/環磷酰胺）更長，但作者認為兩者在到達并維持臨床出血癥狀消失的時間（即達出血停止或是血腫不再長大，以及無新發出血的時間）并無差異[25]。而在EACH2研究中，共有51例（其中單用12例）患者初始治療方案中含有利妥昔單抗，61%的患者報道達CR，該數值幾乎等于與單用糖皮質激素組的CR率，低于環磷酰胺聯合激素組的CR率。其中12例單用利妥昔單抗的患者只有42%達CR，是主流治療方案中達CR率最低的。從治療開始到FⅧ：C＞70 U/dL以及抑制物消除的中位時間分別是64和65 d，幾乎為前兩組方案時間的2倍。但含利妥昔單抗方案組達CR后復發率較低，僅1例（3%）復發（即最終穩定CR=59%）[7]。現階段多數研究雖然肯定利妥昔單抗對AHA患者的抑制物清除效果，但作為一線治療時療效較傳統方案并無顯著優勢，符合國內外多數學者觀點，即對于大多數患者，將利妥昔單抗作為一線治療后未達PR和達CR后復發的患者補救二線方式。Andreas等[14]的調查顯示多數醫師不會把利妥昔單抗作為一線治療，相反，二線補救治療是利妥昔單抗是最多數人的首選，約30%的醫師選用利妥昔單抗。在治療不良反應方面，絕大多數文獻認為利妥昔單抗具有較高的安全性優勢，EACH2報道51例接受利妥昔單抗的患者有37%出現不良反應（血糖升高22%，中性粒細胞減少18%及感染12%），感染率低于其余兩組。最終隨訪1例死于再出血，2例死于免疫抑制劑的不良反應，并未報道明確死于感染的病例[7]。Franchini[23]回顧了65例報道的病例，在隨訪期間并未發現有病例報道機會性感染。Andreas等[14]的調查中發現，醫師會把孕婦、哺乳需要及活動性肝炎或是活動性免疫缺陷的患者作為相對使用禁忌證[14]。然而，Huang等[15]提出不同觀點，其報道7例使用包含利妥昔單抗作為一線治療的患者中3例達CR（中位達CR時間約為10周），其余4例（57%）在達CR前均死于嚴重敗血癥，包含7例中2例單用利妥昔單抗的患者，其余2例聯用激素/環磷酰胺的患者均伴粒細胞減少。雖然作者認為不能排除有患者一般情況及原發疾病的干擾，但由于利妥昔單抗的B細胞清除作用，此方案仍會使患者處于嚴重甚至致死的感染風險之中。對于多數認為利妥昔單抗安全性高的報道，他認為可能對于這部分患者在使用利妥昔單抗后T細胞及免疫球蛋白（sIgG）的水平仍處于基本正常的水平，并提出對于使用含有利妥昔單抗方案的患者，應在治療過程中密切監測T細胞及sIgG的水平的建議[15]。
4 小結
AHA患者的治療抑制物清除治療較止血治療更為復雜，不同于止血治療時將患者通過抑制物水平分層再決定是否選用旁路制劑或是可以考慮替代療法，在抑制物清除治療時僅僅依賴FⅧ濃度以及抑制物滴度來決定方案強度是不合理的。原因在于即使出血較輕，抑制物滴度不高的患者，只要患者未達CR，隨時有再次出血或是加重的風險，如果對于這部分患者就選用溫和的免疫抑制劑顯然會使患者長期處于出血的風險中。同樣的，對于出血嚴重，或是高抑制物水平的患者就選用激進的治療方式也存在很大問題，因為這部分患者很可能一般情況和原發疾病更為嚴重，過于積極的方案隨時可能加重原發疾病或是引起嚴重的并發癥反而增加病死率。因此，對于AHA患者的免疫抑制劑的選擇，需要對患者的一般情況、原發病、抑制物滴度、FⅧ：C及臨床癥狀進行綜合評估后制定個體化的治療方案，選擇合適的方案盡量在初始治療時以達持續穩定CR為目標。
已有文獻表明，達穩定CR的患者存活率明顯高于未達CR的患者，復發的患者雖然可以選擇二線方案，但二次復發率也較高[2-8, 13]。單用糖皮質激素的患者適用于妊娠相關及藥物誘發的患者，而對于大多數患者療效相對有限，且總療程較長，復發風險較高。環磷酰胺聯合糖皮質激素的方案仍是現階段的最優方案，不僅達CR率高，適用于各種抑制物滴度的患者，且復發率較低，同時經濟、可行，即使偏遠地區也適用。但需結合患者的具體情況及原發疾病嚴格評估患者的耐受性及臨床獲益，注意防治其不良反應，特別是危及生命的感染。以利妥昔單抗為基礎的一線治療主要適用于低抑制物滴度者，抑制物滴度＞100 BU往往需要聯用細胞毒藥物和糖皮質激素，適用于多數患者的二線備選方案以及少數低抑制物滴度的患者的一線治療。不良反應方面，利妥昔單抗安全性高，毒副作用小，感染發生率低，加之療程往往較短，因此更適用于一般情況差、不能耐受傳統強免疫抑制方案、合并心血管疾病或是內分泌疾病的老年患者。
獲得性血友病獲得性血友病A（AHA）是一種罕見但病死率達7%～20%的自身免疫性疾病[1-4]。患者因各種原因導致體內產生了特異結合、滅活凝血因子Ⅷ（FⅧ）的凝血因子抑制物而發病。由于該病出血往往突然，危重；加之既往多無家族史或是陽性出血史，對臨床醫師及時診斷并積極采取正確有效的治療措施有著極高的要求。治療主要包括三大部分構成：① 治療原發病；② 積極控制出血；③ 清除抑制物[1-6]。
雖然約25%的患者在原發病因控制消除以后抗FⅧ抑制物會自行消失[2, 4, 5]，但多數學者認為，若患者體內FⅧ抑制物未被及時清楚，其將持續處于出血的高危風險中[4-6]，結合AHA具有較高的病死率特點，因此，予以更為積極的方式清除抑制物能使患者更多的獲益，不少報道也顯示不進行抑制物清除治療的患者病死率明顯高于其他組[2, 4-6]。抑制物清除治療主要包括免疫抑制藥物，免疫吸附及免疫耐受治療。免疫吸附多需要聯用免疫抑制劑發揮作用，用于嚴重出血患者急性出血期的抑制物中和，現階段報道較少；經典的免疫調節劑靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）往往也是聯合免疫抑制劑一起使用，EACH2研究及英國的大規模回顧性調查均顯示聯用IVIG并不能增加AHA患者的抑制物清除療效[7, 8]。免疫耐受療法現多用于重型血友病A合并抑制物的治療，對于AHA患者多作為免疫抑制治療6個月無效后的二線方案選用，且現階段缺乏足夠的臨床數據及試驗支持其療效，本文不做詳細討論。免疫抑制劑現仍是AHA患者的核心、首選的抑制物清除手段，主要包含糖皮質激素、環磷酰胺、免疫抑制劑CD20單克隆抗體制劑利妥昔單抗，其他免疫制劑例如他克莫司、環孢素也有零星報道用于AHA治療[1-4, 7]。相較于遺傳性血友病A合并抑制物的患者，免疫抑制劑對于AHA的抑制物清除在療效方面有明確的優勢[1, 2]。但不容忽視的是，使用免疫抑制劑治療過程中誘發的致死性敗血癥也是AHA患者死亡的最常見因素之一[8, 9]。一項法國的研究顯示AHA患者死亡原因中因感染導致死亡構成比高達26%[10]。可見，在積極控制原發病的同時，如何正確有效安全地使用免疫抑制劑是臨床醫師關注的重點。下面將從現階段3種主流免疫劑進行逐一分析。
1 單用糖皮質激素的免疫抑制治療
糖皮質激素作為免疫性疾病的經典基礎藥物，在AHA的治療中有著極其重要的地位。糖皮質激素對于AHA患者抑制物清除的作用較復雜，既有基因調控又有非基因方面的作用，現階段其機制仍未完全明了[11]。多數免疫抑制劑（如細胞毒藥物，利妥昔單抗等）在作為一線治療時需要聯用激素以增加抑制物清除療效。除與其他免疫抑制劑聯用，單用糖皮質激素的AHA患者也不在少數，特別對于因妊娠、藥物等因素引起的AHA患者，在充分治療原發病同時聯用糖皮質激素不僅可以簡化治療方案從而減少藥物副作用的發生，又可縮短患者處于出血危險期的時程并減少昂貴的止血制劑的使用，從而減輕患者的經濟負擔。對圍產期婦女，或是需要進行母乳喂養的婦女，細胞毒藥物、利妥昔單抗往往相對禁忌。因此，對于圍產期患者的疾病急期單用糖皮質激素往往是一種經濟且較安全的選擇[12]。對于激素的療效評估方面，Kruse-Jarres等[11]專門針對激素抵抗做了相關研究，其報道的3例AHA患者中發現，2例單用激素獲得完全緩解的患者中，雖然疾病初期患者的外周血單個核細胞中的干擾素（IFN）-γ以及淋巴毒素α（LT-α）mRNA轉錄拷貝數增加，但這兩種細胞因子的表達并未增加，且治療中期到抑制物清除2種mRNA拷貝數呈下降趨勢；相反，1例使用激素未達完全緩解（CR）的患者，單用糖皮質激素治療過程中IFN-γ以及LT-α mRNA拷貝數及其表達的細胞因子均呈逐漸上升的趨勢，1個月后激素減量加用環磷酰胺后以上2種細胞因子的mRNA拷貝數才逐漸下降，最終獲得CR。因此提出治療過程中可以通過檢測IFN-γ以及LT-α的水平判斷患者是否激素抵抗并調整用量及方案。國內外推薦將激素作為一線治療（包括單用或聯合其他免疫抑制劑）的劑量為潑尼松1.0 mg/（kg·d），使用時長需根據患者的具體方案及治療反應決定，單用激素的方案治療時間往往較長，總療程在3個月左右停藥，連用其他免疫抑制劑后激素使用時間總共2個月左右，對于使用1個月后仍存在抑制物或是使用后抑制物清除較差的患者多推薦加用其他免疫抑制劑[2, 7, 8, 13]。
Tiede等[14]對德國、新西蘭、澳大利亞的57家血友病機構的73位專業醫師進行調查發現，有11%的醫師選用單用激素作為一線治療首選方案。Huang等[15]報道了臺灣2個中心65例AHA患者，其中30例單用糖皮質激素作為一線抑制物清除治療，達CR的患者共12例（40%），達CR的中位時間約為84 d。在EACH2研究中，單用糖皮質激素作為一線治療的患者共有142例，其中達CR的患者共83例（58%），低于聯合環磷酰胺組，但與含有利妥昔單抗為一線方案CR率水平基本相當，從治療開始到FⅧ活性（FⅧ：C）＞70 U/dL 以及抑制物消除的中位時間分別是40和32 d，平均報道達CR并停藥時程為74 d，較聯合環磷酰胺的方案稍長，且比含利妥昔單抗方案的達CR時間短。不過，單用糖皮質激素的患者復發率較高，EACH2研究中達CR的患者中有15例復發，因此，最終達穩定CR的患者比例約為48%[7]。同時該研究對 42例孕婦合并AHA患者進行亞組分析，其中單獨使用激素作為一線治療的患者比例最高，有27例，其中19例達CR（70%），2例復發。現階段并無足夠數據證實對于該類患者聯合細胞毒藥物會增加CR率，加之臨床醫生往往對于此類患者會避免使用細胞毒藥物，因此多數文獻仍推薦單用激素作為妊娠相關AHA患者的首選一線治療方案[2, 9, 12]。多數藥物誘發的AHA抑制物滴度較低，且多在停藥后抑制物自行消失而不需積極抑制物清除治療，但值得注意的是，部分腫瘤患者（尤其淋巴組織增殖性腫瘤）因非腫瘤因素，即治療過程中使用氟達拉濱或INF-α等藥物，誘發AHA的抑制物滴度多較高，因此可以在停藥同時單用激素減少出血風險[16]。Sallah等[17]報道了3例腫瘤患者在使用氟達拉濱或INF后引發AHA，停藥同時單用激素消除抑制物，最終3例均獲得CR。治療不良反應方面，單用激素是一種相對安全的方法，Tiede等[14]的調查顯示有20%的醫師認為激素用于AHA無絕對禁忌證。主要不良事件非粒細胞降低的感染最為常見，其次為血糖升高、心血管系統癥狀（高血壓、快速性心動過速）神經精神癥狀等。EACH2研究報道的單用激素142例患者中，25%的患者至少出現了上述1種不良反應，感染率為16%[7]。這些不良反應對于一般情況較差，合并癥較多的老年患者來說不容忽視，Aouba等[10]在對AHA患者的死亡原因構成比分析中就建議由于因感染致死的患者所占比例較高，將來減輕糖皮質激素負荷的方案應當成為治療趨勢。可以選用在激素的基礎加用或是過渡到不良反應較小的其他免疫抑制劑以縮短治療療程及降低劑量，并加強監測治療過程中的不良反應，隨時予以抗生素，將血糖藥物等手段針對藥物引起的并發癥積極治療。
2 以環磷酰胺為基礎的免疫抑制治療
環磷酰胺無論是在免疫性疾病還是腫瘤的治療中都有極其重要的地位，其療效確切，起效迅速，物美價廉。對于AHA患者的治療也有相當大的作為，單用較少，多聯用激素，也有少量聯合利妥昔單抗清除抑制物。初始一線治療時環磷酰胺常用的劑量為：口服約為1.67 mg/（kg·d）并聯用激素[中位劑量1.0 mg/（kg·d）]，靜脈使用中位劑量為5.2 mg/（kg·d），2～4周根據療效調整用量。現階段該方案仍然是AHA患者清除抑制物治療的中流砥柱。Andreas等[14]的調查發現，一線治療有44%的血友病醫師選用單用激素聯合環磷酰胺作為首選方案，所占比例最高。Huang等[15]報道的65例臺灣AHA患者，其中14例單用激素聯合環磷酰胺作為一線抑制物清除治療達CR率最高，共11例（79%），且達CR的中位時間最短，約為63 d。1個較早期的包括249例的系統評價顯示激素組的緩解率明顯低于聯用環磷酰胺組（70%、89%，P＜0.001），且總體病死率更高（16%、26%，P=0.031）但作者認為有一定報道偏倚[3]。在EACH2研究中，使用激素加環磷酰胺治療的患者共83例，其中66例（80%）的患者獲得CR，也是所有方案中治療緩解率最高的。且從治療開始到FⅧ：C＞70 U/dL以及抑制物消除的中位時間最短，分別是32和34 d，平均報道達CR并停藥時程為74 d。治療患者中有8例復發，因此，最終達穩定CR的患者比例約為70%，高于激素及利妥昔單抗組[7]。同時，EACH2研究通過傾向性分數（結合患者年齡、性別、FⅧ治療前水平、抑制物滴度水平及病因學）對單用激素組及聯合環磷酰胺組進行配對分析，每組70例患者，統計學分析雖然聯合環磷酰胺組的激素平均使用量低于單用激素組（1.33、1.18 mg/kg，P=0.006），但前者有更高的獲得穩定的CR率傾向[OR=3.25，95%CI（1.51，6.96），P＜0.003]；達抑制物陰性的時間[HR=2.11，95%CI（1.38，3.21），P＜0.001]及FⅧ恢復正常水平時間[HR=2.36，95% CI（1.49，3.74），P＜0.001]聯合環磷酰胺組均早于激素組[7]。英國一項對2年內國內所有治療中心的151例AHA患者回顧研究發現，非隨機對照的激素組的患者在抑制物滴度和FⅧ水平上高于聯用環磷酰胺組，環磷酰胺組雖然具有達CR所需時間略短（39、49 d）以及總體存活時間更長（975、769 d）的優勢；但兩者的緩解率近似（78%、76%）[8]。治療不良反應方面包含環磷酰胺的方案多數報道較其余方案明顯，主要是感染，且大多聯合粒細胞減少；此外，由于方案內多包括激素類藥物，皮質醇引起的神經癥狀等不良反應也相當常見，EACH2報道的83例單用糖皮質激素患者中，41%的患者至少出現了1種不良反應，其中感染率為27%，且55%的患者合并粒細胞減少，其余不良反應發生率與激素組基本相當，值得注意的是，靜脈及口服用藥的不良反應發生率無太大差別。而隨訪結束時，4例患者死于感染，其中1例合并粒細胞缺乏，無患者死于再次出血[7]。Tiede等[14]的調查也顯示多數醫師會把妊娠相關的患者及感染患者（尤其合并粒細胞缺乏）作為相對使用禁忌證。可見，糖皮質激素聯合環磷酰胺的方案在AHA患者的治療中的地位仍不可撼動，現階段數據表明此方案無論在初治的抗體清除治療還是復發后的抗體再清除治療，其療效均值得肯定，但治療不良反應是現階段主流方案中較明顯的，其中治療引起的伴隨粒細胞缺乏的感染和疾病本身導致的出血是AHA患者兩大死亡原因。因此，正確評估患者情況，權衡臨床利弊是治療的關鍵所在。
3 以利妥昔單抗為基礎的免疫抑制治療
利妥昔單抗（CD20+ B細胞單克隆抗體）作為經典的抗CD20+ B細胞淋巴瘤藥物，近年來廣泛用于多種體液免疫介導的免疫性疾病，其中包括AHA。它特異性殺滅CD20+ B淋巴細胞而有效阻斷FⅧ抑制物的產生。Kruse-Jarres等[18]對1例使用利妥昔單抗治療的患者檢測其細胞液IFN-r及白細胞介素-4基因轉錄的mRNA，發現隨著抑制物的逐漸清除，以上2種基因表達增加的特點，因此認為可能利妥昔單抗還有通過以上兩種細胞因子調節Th1及Th2細胞清除殘余的非表達CD20+的B細胞產生的FⅧ抑制物的作用[18]。Huang等[19]在對46例使用傳統方案（激素或是聯合環磷酰胺）的患者進行多因素分析，發現血清乳酸脫氫酶（LDH）升高（LDH＞465 U/L）的患者是傳統方案難以獲得CR的獨立預后因素，因此從反面提出這部分患者可能使用新型藥物，比如現階段常用的利妥昔單抗效果更好。現階段絕大多數報道的含有利妥昔單抗的案例多采用的375 mg/m2（1次/周）×4周，再根據緩解程度決定是否需繼續使用利妥昔單抗或是激素等進行維持治療[2, 7, 20]。Castaman等[21]報道了1例因合并有快速性心律失常伴高血壓的老年患者，急性出血期使用激素后加重心血管疾病并誘發嚴重高血糖而改單用利妥昔單抗，考慮利妥昔單抗仍有報道引起血糖升高的案例且為限制補液量而采用75 mg/m2（1次/周）×4周的減量方案，最終患者得到CR，因此他認為對于某些合并癥較多的老年患者使用減量的利妥昔單抗作為免疫抑制治療是一種安全有效的治療措施。Xu等[22]也報道了1例使用激素加環磷酰胺的標準方案2周后未達部分緩解（PR）的患者（FⅧ抑制物滴度=21.8 BU）改用上述減量利妥昔單抗方案最終達到CR的病例[22]。Franchini[23]通過系統評價回顧近30篇包含一線或是二線使用利妥昔單抗（多聯用激素或其他免疫抑制劑）的小樣本（病例數多波動于2～4例）病案報道后指出，總有效率（達CR或者PR）的患者比例占納入病例數的90%（但所納入病例存在選擇偏倚可能性大，且多數患者聯合其他藥物），尤其對于低抑制物滴度的患者效果極佳（包括初治或是一線治療失敗后補救治療）。對于高滴度患者抑制物清除率較差，但延長治療期限或是加用未使用過的免疫抑制劑比如環磷酰胺后多數患者仍能達到有效緩解。其觀點與Aggarwal等[24]類似，他指出對于FⅧ抑制物滴度＜5 BU/mL且出血輕微的患者，治療可單用激素；FⅧ抑制物＜30 BU/mL或出血嚴重的患者，以及單用糖皮質激素失敗或復發的患者，應聯合激素聯合利妥昔單抗；FⅧ抑制物＞30 BU/mL的患者或是激素聯合利妥昔單抗失敗的患者應考慮加用環磷酰胺或是以利妥昔單抗維持治療。美國Boles等[25]在試驗中報道了12例初始治療單用利妥昔單抗并完成標準方案（375 mg/m2，1次/周，連用4次）的患者中，7例達穩定CR（58%）；1例達PR但長期隨訪無臨床出血癥狀；其余4例聯合激素和環磷酰胺后3例最終達穩定CR，1例達CR后復發。單用利妥昔單抗且有反應的患者抑制物中位水平為22 BU[四分位數間距（IQR）5～113]，聯用其他藥物（包括初始聯合或是單用利妥昔單抗無反應再加用其他免疫制劑）有反應的患者抑制物中位水平為843 BU（IQR 193～1 111）。由此作者認為當抑制物水平＜100 BU/mL時單用該藥患者的反應率較好，高于此范圍建議聯合用藥。這12例患者達CR的中位時間大約為106 d，雖然達CR的時間比傳統方案（糖皮質激素/環磷酰胺）更長，但作者認為兩者在到達并維持臨床出血癥狀消失的時間（即達出血停止或是血腫不再長大，以及無新發出血的時間）并無差異[25]。而在EACH2研究中，共有51例（其中單用12例）患者初始治療方案中含有利妥昔單抗，61%的患者報道達CR，該數值幾乎等于與單用糖皮質激素組的CR率，低于環磷酰胺聯合激素組的CR率。其中12例單用利妥昔單抗的患者只有42%達CR，是主流治療方案中達CR率最低的。從治療開始到FⅧ：C＞70 U/dL以及抑制物消除的中位時間分別是64和65 d，幾乎為前兩組方案時間的2倍。但含利妥昔單抗方案組達CR后復發率較低，僅1例（3%）復發（即最終穩定CR=59%）[7]。現階段多數研究雖然肯定利妥昔單抗對AHA患者的抑制物清除效果，但作為一線治療時療效較傳統方案并無顯著優勢，符合國內外多數學者觀點，即對于大多數患者，將利妥昔單抗作為一線治療后未達PR和達CR后復發的患者補救二線方式。Andreas等[14]的調查顯示多數醫師不會把利妥昔單抗作為一線治療，相反，二線補救治療是利妥昔單抗是最多數人的首選，約30%的醫師選用利妥昔單抗。在治療不良反應方面，絕大多數文獻認為利妥昔單抗具有較高的安全性優勢，EACH2報道51例接受利妥昔單抗的患者有37%出現不良反應（血糖升高22%，中性粒細胞減少18%及感染12%），感染率低于其余兩組。最終隨訪1例死于再出血，2例死于免疫抑制劑的不良反應，并未報道明確死于感染的病例[7]。Franchini[23]回顧了65例報道的病例，在隨訪期間并未發現有病例報道機會性感染。Andreas等[14]的調查中發現，醫師會把孕婦、哺乳需要及活動性肝炎或是活動性免疫缺陷的患者作為相對使用禁忌證[14]。然而，Huang等[15]提出不同觀點，其報道7例使用包含利妥昔單抗作為一線治療的患者中3例達CR（中位達CR時間約為10周），其余4例（57%）在達CR前均死于嚴重敗血癥，包含7例中2例單用利妥昔單抗的患者，其余2例聯用激素/環磷酰胺的患者均伴粒細胞減少。雖然作者認為不能排除有患者一般情況及原發疾病的干擾，但由于利妥昔單抗的B細胞清除作用，此方案仍會使患者處于嚴重甚至致死的感染風險之中。對于多數認為利妥昔單抗安全性高的報道，他認為可能對于這部分患者在使用利妥昔單抗后T細胞及免疫球蛋白（sIgG）的水平仍處于基本正常的水平，并提出對于使用含有利妥昔單抗方案的患者，應在治療過程中密切監測T細胞及sIgG的水平的建議[15]。
4 小結
AHA患者的治療抑制物清除治療較止血治療更為復雜，不同于止血治療時將患者通過抑制物水平分層再決定是否選用旁路制劑或是可以考慮替代療法，在抑制物清除治療時僅僅依賴FⅧ濃度以及抑制物滴度來決定方案強度是不合理的。原因在于即使出血較輕，抑制物滴度不高的患者，只要患者未達CR，隨時有再次出血或是加重的風險，如果對于這部分患者就選用溫和的免疫抑制劑顯然會使患者長期處于出血的風險中。同樣的，對于出血嚴重，或是高抑制物水平的患者就選用激進的治療方式也存在很大問題，因為這部分患者很可能一般情況和原發疾病更為嚴重，過于積極的方案隨時可能加重原發疾病或是引起嚴重的并發癥反而增加病死率。因此，對于AHA患者的免疫抑制劑的選擇，需要對患者的一般情況、原發病、抑制物滴度、FⅧ：C及臨床癥狀進行綜合評估后制定個體化的治療方案，選擇合適的方案盡量在初始治療時以達持續穩定CR為目標。
已有文獻表明，達穩定CR的患者存活率明顯高于未達CR的患者，復發的患者雖然可以選擇二線方案，但二次復發率也較高[2-8, 13]。單用糖皮質激素的患者適用于妊娠相關及藥物誘發的患者，而對于大多數患者療效相對有限，且總療程較長，復發風險較高。環磷酰胺聯合糖皮質激素的方案仍是現階段的最優方案，不僅達CR率高，適用于各種抑制物滴度的患者，且復發率較低，同時經濟、可行，即使偏遠地區也適用。但需結合患者的具體情況及原發疾病嚴格評估患者的耐受性及臨床獲益，注意防治其不良反應，特別是危及生命的感染。以利妥昔單抗為基礎的一線治療主要適用于低抑制物滴度者，抑制物滴度＞100 BU往往需要聯用細胞毒藥物和糖皮質激素，適用于多數患者的二線備選方案以及少數低抑制物滴度的患者的一線治療。不良反應方面，利妥昔單抗安全性高，毒副作用小，感染發生率低，加之療程往往較短，因此更適用于一般情況差、不能耐受傳統強免疫抑制方案、合并心血管疾病或是內分泌疾病的老年患者。