引用本文： 盧家桀, 唐光敏, 唐紅. 慢性活動性EB病毒感染臨床分析. 華西醫學, 2014, 29(2): 282-285. doi: 10.7507/1002-0179.20140086 復制
慢性活動性EB病毒感染（CAEBV）是一種少見的發生在有免疫能力個體的嚴重綜合征，主要表現為EB病毒（EBV）感染后出現慢性或復發性傳染性單核細胞增多癥（IM）樣癥狀，并伴隨EBV抗體的異常改變，病程中可出現嚴重的或致死的并發癥。現將我院2008年10月－2013年1月收治的9例符合CAEBV診斷標準的病例報告如下，以期對臨床診斷治療提供一定的幫助。
1 資料與方法
1.1 一般資料
CAEBV患者9例，其中男7例，女2例；年齡15～64歲，中位年齡22歲。CAEBV的診斷標準[1]：① 臨床表現：間歇性發熱，淋巴結病和肝脾腫大，持續半年以上；② 血液系統損害：貧血、血小板減少、淋巴細胞減少或增多、中性粒細胞減少和多克隆丙種球蛋白病；③ 病毒學方面：EBV抗體滴度增高或陽性，包括lgG/病毒衣殼抗原（VCA）≥5 120，IgG/EBV 早期抗原（EA）≥640或EBV核抗原（EBNA）＜1︰2；受損組織或外周血中檢測出EBV的DNA水平增高。
1.2 研究方法
收集患者臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查、病理學檢查、病毒抗體以及外周血和組織中病毒DNA的檢測等資料，分析CAEBV的臨床表現、血生化和免疫學指標及病理學改變等特征，并對患者進行隨訪。
2 結果
2.1 臨床表現
本組中確診時病程7～25個月，平均13.1個月。9例患者均有程度不同的發熱及肝脾腫大；6例患者有不同程度的乏力、食欲不振、惡心等消化道癥狀；5例患者表現為淋巴結腫大，其他表現包括：皮疹、消瘦、胸腔積液、腹腔積液、頭痛、四肢關節痛及肌肉痛各3例，咽痛及黃疸各2例，干咳、鼻塞、腹脹、盜汗各1例。3例患者皮疹為水腫性暗紅色斑丘疹，多分布于眼瞼、前胸部及四肢。5例患者發病初期有明確的急性EBV感染的病史。
2.2 相關實驗室檢查和其他輔助檢查結果
9例患者均存在血液系統的異常，包括貧血9例、白細胞降低7例、中性粒細胞降低6例、血小板減少6例和白細胞升高1例；乳酸脫氫酶（LDH）升高8例 （516～3 420 U/L），羥丁酸脫氫酶（HBDH）升高8例（622～2 047 U/L）；7例出現肝功能異常，其中丙氨酸轉氨酶（ALT）134～543 U/L、天冬氨酸轉酶（AST）81～458 U/L、谷氨酰轉移酶（GGT）89～221 U/L、堿性磷酸酶（ALP）78～136 U/L，且3例患者總膽紅素超過正常值，分別為58.1、101.5、188.3 mmol/L；胸部CT異常，包括胸腔積液5例、肺部片狀影3例、肺內結節影3例和胸膜增厚2例；心臟彩色多普勒超聲異常的包括心包積液4例；其他輔助檢查異常包括：低白蛋白血癥5例、血沉增快4例與尿蛋白升高2例，4例患者骨髓細胞形態學檢查查見嗜血細胞。
2.3 病毒學檢查結果
對患者進行的血清學檢查包括EBV相關抗體和外周血EBV-DNA，結果見表 1，外周血EBV-DNA中位數為3.07×105 copies/mL。
表1
9例患者的病毒學檢查結果
2.4 病理學檢查結果
9例患者均進行了組織學的檢查，包括淋巴結活檢5例、骨髓活檢4例、鼻咽部活檢1例、脾切除活檢1例。在5例進行淋巴結活檢的患者中，2例提示淋巴結反應性增生，2例診斷為外周T細胞淋巴瘤，1例診斷為彌漫大B細胞淋巴瘤；4例進行骨髓活檢的患者中，2例提示骨髓增生低下，2例未見明顯異常；1例進行鼻咽部活檢的患者考慮診斷為自然殺傷細胞/T細胞淋巴瘤；1例患者脾切除后病理表現為脾臟淤血、脾門淋巴結反應性增生、脾竇組織細胞增生。3例患者淋巴結病理組織經原位雜交證實存在較多EBV包被RNA（EBER）陽性、EBV陽性的雙核或多核大細胞，其中1例患者VCA-IgA與EAD-IgG陽性，外周血EBV-DNA陰性；1例患者經反復抗病毒治療、脾切除后查VCA-IgA、EAD-IgG與外周血EBV-DNA均為陰性。
2.5 治療及隨訪結果
入院后給予9例患者阿昔洛韋或更昔洛韋抗病毒治療以及糖皮質激素（地塞米松、甲潑尼龍）等治療，4例診斷為淋巴瘤的患者中有3例轉入血液科化學治療，4例考慮并發噬血細胞綜合征（HPS）的患者中有1例給予地塞米松、環孢霉素和靜脈輸注丙種球蛋白等治療，1例患者曾行脾切除治療。
9例患者中6例死亡，l例住院期間死于顱內出血，l例自動出院于院外繼續治療1周時死于多臟器功能衰竭，l例2個月時死于嚴重HPS，1例3個月時死于肺部感染，2例診斷為淋巴瘤的患者在抗腫瘤治療過程中1例死于肝功能衰竭，1例死于嚴重感染（金黃色葡萄球菌和白色念珠菌敗血癥）。其余3例仍在隨訪中，其中2例診斷為T細胞淋巴瘤的患者目前仍在抗腫瘤治療中；另l例出院后繼續抗病毒治療，目前在門診隨訪。
3 討論
CAEBV是一種少見的疾病，病死率高，以慢性疲勞、發熱、淋巴結病和（或）肝脾腫大為特征，與EBV抗體不正常產生有關，以12歲以下兒童和青少年最為多見，成人感染相對少見[2-4]。
CAEBV的發病機制可能包括機體免疫系統、病毒方面及雙方平衡的破壞等因素[5]。EBV 原發感染后潛伏在B淋巴細胞，使其成為靜止期記憶B淋巴細胞，病毒基因由原來裂解感染時的線狀環化成附加體，不再進行自主復制，臨床上表現為傳染性單核細胞增多癥，該病具有自限性，預后較好。在個別個體EBV感染后由原來的潛伏感染狀態復又進入到裂解感染狀態，EBV開始大量復制，最后發展為CAEBV。CAEBV的發病關鍵是EBV除感染B細胞外，還感染T/NK細胞，且感染細胞克隆增生。通過CAEBV患者分離的外周血單核細胞建立細胞系，發現被EBV感染的細胞獲得了極大的增殖能力，但感染途徑尚不明確[5, 6]。由于EBV可使全身不同部位各種類型的淋巴細胞感染及克隆增生，使得CAEBV的臨床表現多種多樣，其病理改變幾乎可涉及各個器官[5]。
CAEBV的主要臨床表現為持續或間斷發熱、肝脾腫大、淋巴結腫大，可以有包括血液、心、肺、腎、消化道、眼睛、皮膚以及中樞神經系統等的多種并發癥，一些嚴重并發癥可危及生命，如HPS、彌漫性血管內凝血（DIC）、肝功能衰竭以及惡性腫瘤等。由于患者多有中性粒細胞減少，所以容易發生嚴重的細菌和真菌感染[2, 7-9]。本組9例患者均有不同程度的發熱及肝脾腫大，大部分患者出現了乏力、食欲不振、惡心等消化道癥狀與淋巴結腫大，還有皮疹、黃疸、胸腹腔積液、心包積液、消瘦、咽痛、頭痛、關節痛、肌肉痛等表現。
CAEBV可有不同程度的血液系統的異常，包括貧血、血小板減少、中性粒細胞減少等。本組中，100%（9/9）的患者存在貧血、77.8%（7/9）有白細胞減低、66.7%（6/9）有中性粒細胞減低，66.7%（6/9）有血小板減少。其他實驗室檢查的異常主要有肝功能異常、LDH升高、HBDH升高、低蛋白血癥以及血沉增快等。輔助檢查的異常發現還有胸部X線的表現異常，包括胸腔積液、肺內片狀影、肺內結節影和胸膜增厚；超聲心動圖的異常以心包積液為突出表現。
CAEBV的診斷主要依據臨床表現、EBV載量及組織病理損害等。凡臨床遇到如下情況應考慮CAEBV的可能：① 診斷不明的多器官、多系統損傷；② 臨床找不到病原的慢性肝炎、心肌病、腎臟損害等；③ 有高度蚊蟲叮咬過敏史并伴皮膚損害，外周血中出現大顆粒樣淋巴細胞異常增多伴血漿IgE升高者提示NK細胞型CAEBV；④ 部分診斷為自身免疫性肝炎的患者可能存在CAEBV[5]。外周血EB病毒DNA及相關抗體的檢測對了解體內病毒的存在狀態及臨床診斷具有重要意義。EBV-DNA陽性提示病毒在宿主細胞內復制較活躍，外周血單個核細胞中EBV-DNA＞102.5 copies/mL可作為CAEBV的診斷標準。本組9例患者通過應用實時熒光定量聚合酶鏈式反應測定外周血單個核細胞EBV-DNA的拷貝數，發現7例患者的病毒載量明顯升高，證實CAEBV確實存在EBV病毒的大量復制。此外，EB病毒編碼mRNA（EBER）是病毒在宿主細胞內復制、表達的產物，EBER原位雜交檢測目前被視為診斷EB病毒感染的最敏感的指標[10]。本組中2例患者雖外周血EBV-DNA陰性，但其淋巴結中仍發現EBV包被RNA（EBER）陽性、EBV陽性的雙核或多核大細胞。因此，對CAEBV患者應盡可能取得病理標本進行組織學及病毒學方面的檢查以明確診斷[4]。
無論成人或兒童，CAEBV 預后均不好,尤其是出現嚴重合并癥特別是血小板減少者及發病年齡在8歲以上者預后更差，50%以上患者從出現首發癥狀后5年內因嚴重并發癥死亡，主要死于肝衰竭、心功能衰竭、淋巴瘤、機會性感染及淋巴組織細胞增生性噬血細胞綜合征等[5, 7]。本組9例患者病死率高達66.6%（6/9），4例EBV相關HPS患者中1例死于HPS，4例患者在病程中出現非霍奇金淋巴瘤，其中2例死亡。因此，HPS在CAEBV患者中較常見，應予以重視。同時，對尚未合并惡性疾病的CAEBV的患者長期隨訪很重要。
目前對CAEBV感染尚無滿意的治療措施，國際上多采用綜合治療，但尚未形成統一有效的治療方案[11, 12]。研究表明，CAEBV時，與裂解感染有關基因無表達，提示常規抗病毒藥物不適用，因為這些藥物主要作用是抑制DNA聚合酶及病毒在裂解感染時的復制[9]。α干擾素和γ干擾素具有抗病毒作用，可清除EBV和EBV感染的細胞，治療CAEBV患者可使其病情短期得到緩解[13, 14]，但尚無長期療效的報告。曾有研究認為白細胞介素-2可誘導EBV特異性細胞毒性T細胞產生，對40%的CAEBV患者有效[15]，但此報道的患者大部分無效[10]。嚴重病例若合并HPS者可應用包括依托泊苷（VP-16）、激素和環孢素A在內的免疫化學治療，短期內可減輕或控制癥狀，但仍不能達到治愈的效果，病情會持續進展[17]。CAEBV感染治療根本在于重建機體對EBV的有效免疫，徹底消除被EBV感染或克隆增殖的淋巴細胞。輸注自體或供體EBV特異性T細胞或造血干細胞移植應為有前景的治療[18-21]。但因CAEBV患者常有多器官損害及嚴重并發癥，干細胞移植后發生并發癥的風險較大。
綜上所述，CAEBV臨床表現復雜多樣，但絕大多數患者均有長期持續或間斷發熱，伴有淋巴結和肝脾腫大，所以臨床上對有以上表現但沒有明確病因的患者，應高度警惕CAEBV的可能，應進一步作病毒學及組織學的檢查。同時，CAEBV伴有各系統嚴重并發癥，目前尚缺乏統一有效的治療方案，預后差，病死率高，應引起臨床醫師的關注，早期發現并給予適當治療，以期延長患者生命并提高其生存質量。
慢性活動性EB病毒感染（CAEBV）是一種少見的發生在有免疫能力個體的嚴重綜合征，主要表現為EB病毒（EBV）感染后出現慢性或復發性傳染性單核細胞增多癥（IM）樣癥狀，并伴隨EBV抗體的異常改變，病程中可出現嚴重的或致死的并發癥。現將我院2008年10月－2013年1月收治的9例符合CAEBV診斷標準的病例報告如下，以期對臨床診斷治療提供一定的幫助。
1 資料與方法
1.1 一般資料
CAEBV患者9例，其中男7例，女2例；年齡15～64歲，中位年齡22歲。CAEBV的診斷標準[1]：① 臨床表現：間歇性發熱，淋巴結病和肝脾腫大，持續半年以上；② 血液系統損害：貧血、血小板減少、淋巴細胞減少或增多、中性粒細胞減少和多克隆丙種球蛋白病；③ 病毒學方面：EBV抗體滴度增高或陽性，包括lgG/病毒衣殼抗原（VCA）≥5 120，IgG/EBV 早期抗原（EA）≥640或EBV核抗原（EBNA）＜1︰2；受損組織或外周血中檢測出EBV的DNA水平增高。
1.2 研究方法
收集患者臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查、病理學檢查、病毒抗體以及外周血和組織中病毒DNA的檢測等資料，分析CAEBV的臨床表現、血生化和免疫學指標及病理學改變等特征，并對患者進行隨訪。
2 結果
2.1 臨床表現
本組中確診時病程7～25個月，平均13.1個月。9例患者均有程度不同的發熱及肝脾腫大；6例患者有不同程度的乏力、食欲不振、惡心等消化道癥狀；5例患者表現為淋巴結腫大，其他表現包括：皮疹、消瘦、胸腔積液、腹腔積液、頭痛、四肢關節痛及肌肉痛各3例，咽痛及黃疸各2例，干咳、鼻塞、腹脹、盜汗各1例。3例患者皮疹為水腫性暗紅色斑丘疹，多分布于眼瞼、前胸部及四肢。5例患者發病初期有明確的急性EBV感染的病史。
2.2 相關實驗室檢查和其他輔助檢查結果
9例患者均存在血液系統的異常，包括貧血9例、白細胞降低7例、中性粒細胞降低6例、血小板減少6例和白細胞升高1例；乳酸脫氫酶（LDH）升高8例 （516～3 420 U/L），羥丁酸脫氫酶（HBDH）升高8例（622～2 047 U/L）；7例出現肝功能異常，其中丙氨酸轉氨酶（ALT）134～543 U/L、天冬氨酸轉酶（AST）81～458 U/L、谷氨酰轉移酶（GGT）89～221 U/L、堿性磷酸酶（ALP）78～136 U/L，且3例患者總膽紅素超過正常值，分別為58.1、101.5、188.3 mmol/L；胸部CT異常，包括胸腔積液5例、肺部片狀影3例、肺內結節影3例和胸膜增厚2例；心臟彩色多普勒超聲異常的包括心包積液4例；其他輔助檢查異常包括：低白蛋白血癥5例、血沉增快4例與尿蛋白升高2例，4例患者骨髓細胞形態學檢查查見嗜血細胞。
2.3 病毒學檢查結果
對患者進行的血清學檢查包括EBV相關抗體和外周血EBV-DNA，結果見表 1，外周血EBV-DNA中位數為3.07×105 copies/mL。
表1
9例患者的病毒學檢查結果
2.4 病理學檢查結果
9例患者均進行了組織學的檢查，包括淋巴結活檢5例、骨髓活檢4例、鼻咽部活檢1例、脾切除活檢1例。在5例進行淋巴結活檢的患者中，2例提示淋巴結反應性增生，2例診斷為外周T細胞淋巴瘤，1例診斷為彌漫大B細胞淋巴瘤；4例進行骨髓活檢的患者中，2例提示骨髓增生低下，2例未見明顯異常；1例進行鼻咽部活檢的患者考慮診斷為自然殺傷細胞/T細胞淋巴瘤；1例患者脾切除后病理表現為脾臟淤血、脾門淋巴結反應性增生、脾竇組織細胞增生。3例患者淋巴結病理組織經原位雜交證實存在較多EBV包被RNA（EBER）陽性、EBV陽性的雙核或多核大細胞，其中1例患者VCA-IgA與EAD-IgG陽性，外周血EBV-DNA陰性；1例患者經反復抗病毒治療、脾切除后查VCA-IgA、EAD-IgG與外周血EBV-DNA均為陰性。
2.5 治療及隨訪結果
入院后給予9例患者阿昔洛韋或更昔洛韋抗病毒治療以及糖皮質激素（地塞米松、甲潑尼龍）等治療，4例診斷為淋巴瘤的患者中有3例轉入血液科化學治療，4例考慮并發噬血細胞綜合征（HPS）的患者中有1例給予地塞米松、環孢霉素和靜脈輸注丙種球蛋白等治療，1例患者曾行脾切除治療。
9例患者中6例死亡，l例住院期間死于顱內出血，l例自動出院于院外繼續治療1周時死于多臟器功能衰竭，l例2個月時死于嚴重HPS，1例3個月時死于肺部感染，2例診斷為淋巴瘤的患者在抗腫瘤治療過程中1例死于肝功能衰竭，1例死于嚴重感染（金黃色葡萄球菌和白色念珠菌敗血癥）。其余3例仍在隨訪中，其中2例診斷為T細胞淋巴瘤的患者目前仍在抗腫瘤治療中；另l例出院后繼續抗病毒治療，目前在門診隨訪。
3 討論
CAEBV是一種少見的疾病，病死率高，以慢性疲勞、發熱、淋巴結病和（或）肝脾腫大為特征，與EBV抗體不正常產生有關，以12歲以下兒童和青少年最為多見，成人感染相對少見[2-4]。
CAEBV的發病機制可能包括機體免疫系統、病毒方面及雙方平衡的破壞等因素[5]。EBV 原發感染后潛伏在B淋巴細胞，使其成為靜止期記憶B淋巴細胞，病毒基因由原來裂解感染時的線狀環化成附加體，不再進行自主復制，臨床上表現為傳染性單核細胞增多癥，該病具有自限性，預后較好。在個別個體EBV感染后由原來的潛伏感染狀態復又進入到裂解感染狀態，EBV開始大量復制，最后發展為CAEBV。CAEBV的發病關鍵是EBV除感染B細胞外，還感染T/NK細胞，且感染細胞克隆增生。通過CAEBV患者分離的外周血單核細胞建立細胞系，發現被EBV感染的細胞獲得了極大的增殖能力，但感染途徑尚不明確[5, 6]。由于EBV可使全身不同部位各種類型的淋巴細胞感染及克隆增生，使得CAEBV的臨床表現多種多樣，其病理改變幾乎可涉及各個器官[5]。
CAEBV的主要臨床表現為持續或間斷發熱、肝脾腫大、淋巴結腫大，可以有包括血液、心、肺、腎、消化道、眼睛、皮膚以及中樞神經系統等的多種并發癥，一些嚴重并發癥可危及生命，如HPS、彌漫性血管內凝血（DIC）、肝功能衰竭以及惡性腫瘤等。由于患者多有中性粒細胞減少，所以容易發生嚴重的細菌和真菌感染[2, 7-9]。本組9例患者均有不同程度的發熱及肝脾腫大，大部分患者出現了乏力、食欲不振、惡心等消化道癥狀與淋巴結腫大，還有皮疹、黃疸、胸腹腔積液、心包積液、消瘦、咽痛、頭痛、關節痛、肌肉痛等表現。
CAEBV可有不同程度的血液系統的異常，包括貧血、血小板減少、中性粒細胞減少等。本組中，100%（9/9）的患者存在貧血、77.8%（7/9）有白細胞減低、66.7%（6/9）有中性粒細胞減低，66.7%（6/9）有血小板減少。其他實驗室檢查的異常主要有肝功能異常、LDH升高、HBDH升高、低蛋白血癥以及血沉增快等。輔助檢查的異常發現還有胸部X線的表現異常，包括胸腔積液、肺內片狀影、肺內結節影和胸膜增厚；超聲心動圖的異常以心包積液為突出表現。
CAEBV的診斷主要依據臨床表現、EBV載量及組織病理損害等。凡臨床遇到如下情況應考慮CAEBV的可能：① 診斷不明的多器官、多系統損傷；② 臨床找不到病原的慢性肝炎、心肌病、腎臟損害等；③ 有高度蚊蟲叮咬過敏史并伴皮膚損害，外周血中出現大顆粒樣淋巴細胞異常增多伴血漿IgE升高者提示NK細胞型CAEBV；④ 部分診斷為自身免疫性肝炎的患者可能存在CAEBV[5]。外周血EB病毒DNA及相關抗體的檢測對了解體內病毒的存在狀態及臨床診斷具有重要意義。EBV-DNA陽性提示病毒在宿主細胞內復制較活躍，外周血單個核細胞中EBV-DNA＞102.5 copies/mL可作為CAEBV的診斷標準。本組9例患者通過應用實時熒光定量聚合酶鏈式反應測定外周血單個核細胞EBV-DNA的拷貝數，發現7例患者的病毒載量明顯升高，證實CAEBV確實存在EBV病毒的大量復制。此外，EB病毒編碼mRNA（EBER）是病毒在宿主細胞內復制、表達的產物，EBER原位雜交檢測目前被視為診斷EB病毒感染的最敏感的指標[10]。本組中2例患者雖外周血EBV-DNA陰性，但其淋巴結中仍發現EBV包被RNA（EBER）陽性、EBV陽性的雙核或多核大細胞。因此，對CAEBV患者應盡可能取得病理標本進行組織學及病毒學方面的檢查以明確診斷[4]。
無論成人或兒童，CAEBV 預后均不好,尤其是出現嚴重合并癥特別是血小板減少者及發病年齡在8歲以上者預后更差，50%以上患者從出現首發癥狀后5年內因嚴重并發癥死亡，主要死于肝衰竭、心功能衰竭、淋巴瘤、機會性感染及淋巴組織細胞增生性噬血細胞綜合征等[5, 7]。本組9例患者病死率高達66.6%（6/9），4例EBV相關HPS患者中1例死于HPS，4例患者在病程中出現非霍奇金淋巴瘤，其中2例死亡。因此，HPS在CAEBV患者中較常見，應予以重視。同時，對尚未合并惡性疾病的CAEBV的患者長期隨訪很重要。
目前對CAEBV感染尚無滿意的治療措施，國際上多采用綜合治療，但尚未形成統一有效的治療方案[11, 12]。研究表明，CAEBV時，與裂解感染有關基因無表達，提示常規抗病毒藥物不適用，因為這些藥物主要作用是抑制DNA聚合酶及病毒在裂解感染時的復制[9]。α干擾素和γ干擾素具有抗病毒作用，可清除EBV和EBV感染的細胞，治療CAEBV患者可使其病情短期得到緩解[13, 14]，但尚無長期療效的報告。曾有研究認為白細胞介素-2可誘導EBV特異性細胞毒性T細胞產生，對40%的CAEBV患者有效[15]，但此報道的患者大部分無效[10]。嚴重病例若合并HPS者可應用包括依托泊苷（VP-16）、激素和環孢素A在內的免疫化學治療，短期內可減輕或控制癥狀，但仍不能達到治愈的效果，病情會持續進展[17]。CAEBV感染治療根本在于重建機體對EBV的有效免疫，徹底消除被EBV感染或克隆增殖的淋巴細胞。輸注自體或供體EBV特異性T細胞或造血干細胞移植應為有前景的治療[18-21]。但因CAEBV患者常有多器官損害及嚴重并發癥，干細胞移植后發生并發癥的風險較大。
綜上所述，CAEBV臨床表現復雜多樣，但絕大多數患者均有長期持續或間斷發熱，伴有淋巴結和肝脾腫大，所以臨床上對有以上表現但沒有明確病因的患者，應高度警惕CAEBV的可能，應進一步作病毒學及組織學的檢查。同時，CAEBV伴有各系統嚴重并發癥，目前尚缺乏統一有效的治療方案，預后差，病死率高，應引起臨床醫師的關注，早期發現并給予適當治療，以期延長患者生命并提高其生存質量。
