腦卒中后容易引起感覺運動障礙，目前已有許多具有針對性的運動康復治療方法。隨著康復機器人技術的發展，機器人輔助治療技術聯合機械擾動成為一種更有效的運動康復療法。本文介紹了機械擾動的定義以及其應用于腦卒中康復治療的生理機制，重點探討了機械擾動在腦卒中康復治療領域的研究進展，綜述了機械擾動在運動控制、姿勢反應以及腦卒中康復感覺評估等方面的應用，并進一步展望了機械擾動康復治療方法未來的發展方向。
引用本文： 劉瑩, 廖彥劍. 機械擾動在腦卒中康復的研究進展. 生物醫學工程學雜志, 2022, 39(6): 1240-1246. doi: 10.7507/1001-5515.202206059 復制
引言
腦卒中已經成為嚴重影響人們尤其是中老年人群健康的常見病、高發病[1]，而且隨著社會節奏的加快，年輕人群體也呈現出腦卒中高發的趨勢。根據數據調查顯示，70%以上的腦卒中存活者都患有不同程度的功能障礙[2]。腦卒中最常見的后遺癥就是運動及感覺功能障礙，通常會導致肢體殘疾[3]。肢體殘疾嚴重影響患者的日常生活，降低了生活質量。大部分的腦卒中患者后遺癥都是以偏癱為主，這些患者在經過正常的藥物治療和必要的手術后，還需要做好康復訓練才能逐漸恢復正常活動功能，因此腦卒中患者的康復治療就顯得尤為重要。從原理上，腦卒中康復治療包括中樞干預治療和外周干預治療兩大類，其中中樞干預治療包括運動想象療法、鏡像療法、重復經顱磁刺激等；外周干預治療主要包括虛擬現實（virtual reality，VR）技術、機器人輔助治療技術、神經肌肉促進技術（proprioceptive neuromuscular facilitation，PNF）等[4]。隨著國內外康復機器人技術的發展，機器人輔助治療成為腦卒中外周干預治療中一種較為先進的方法，在運動康復訓練過程中結合VR技術，設置情景模擬并以任務為導向，可以明顯地提高患者的主動參與度，從而提高康復治療效果[5]。近年來，在機器人輔助治療中聯合機械擾動（mechanical pertubation）已經成為一種更有效的運動康復療法，在康復醫學及運動醫學領域已展開深入研究。
目前機械擾動的研究主要集中于腦卒中后引起的本體感覺障礙和運動控制問題。機械擾動的作用主要是誘發本體感覺輸入并激活大腦皮質，誘發的皮質激活揭示了周圍感覺受體與感覺運動皮質之間連接的完整性。隨著科學技術的發展，康復機器人等設備的性能和技術的提升及其在臨床中的廣泛應用，機械擾動在康復醫學中發揮的作用逐步得到重視。越來越多的國內外學者將機械擾動應用于腦卒中康復，并且已在腦卒中康復治療和評估方面取得了一定的成果。機械擾動是腦卒中后感覺運動障礙康復的新興療法，國外有很多這方面的研究及報道，國內相對較少。本文主要介紹機械擾動在腦卒中康復的研究進展。
1 機械擾動的定義
機械擾動是引起神經系統發生皮層反應的外部物理信號。在感覺運動控制過程中，如果將神經系統視為一個黑盒，機械擾動則是本體感覺輸入信號。通過分析神經系統對輸入信號的響應可以發現神經系統的不同特性，例如可以從時域和頻域的響應分析中得出神經肌肉耦合特性，這就是系統識別技術[6]。機械擾動的使用可以將所有輸出信號與這個獨立的輸入信號聯系起來，從而克服閉環系統中的因果關系問題。并且通過設置不同特性的機械擾動輸入信號，可以使神經系統產生相應的輸出信號，從而實現對神經響應的調控。
機械擾動通常是在運動控制任務中通過輔助機器人輸出的對實驗任務產生干擾作用的單頻率或多頻率正弦位置擾動。研究中通常選擇疊加的多頻率正弦隨機相位信號，因為多頻率正弦信號可以在一個比較寬的感興趣頻率范圍內進行系統激勵和識別，并且在系統識別方面比白噪聲等隨機擾動信號更有優勢，便于分析系統響應特性。首先，正弦信號可以將信號功率集中在有限的頻率內，增加在感興趣頻率段的輸入信號的信噪比，例如在用機械擾動研究神經肌肉耦合特性時，通常設定β頻段范圍的疊加正弦位置擾動，因為這樣更容易引起或者增強神經肌肉耦合。其次，通過記錄和平均多個擾動信號周期可以量化和降低信號的噪聲水平。第三，由于多弦信號的周期性，在進行頻譜分析的時候不會出現頻譜泄漏問題。最后，通過適當的信號和實驗設計，使用多弦擾動信號更容易檢測和量化系統的非線性響應。
機械擾動信號的施加形式不固定，通常根據實驗任務確定。例如對偏癱后腕部運動障礙，可在腕部屈伸運動控制任務中施加角度擾動的方式實現；對人類行走站立等運動控制障礙，可在行走任務中在地面用輔助設備設置移動方塊，干擾行走過程。目前，常用的擾動形式主要是角度擾動，關節位置擾動等,但是無論是何種擾動形式都會對運動控制任務產生干擾，影響運動相關的關節和肌肉狀態，從而刺激本體感受器，而肌肉肌腱中的肌肉紡錘體和高爾基體等本體感受器感受到的速度等信息則支配著皮層反應[7-8]。機械擾動的另外一個作用是可以增強正確的任務導向，促使受試者在對抗擾動中加強控制，強化正確的控制模式。機械擾動并非必須直接作用于本體感受器，例如在試驗過程中，讓受試者手握尺子保持不動，同時對尺子中部施加橫向位移脈沖，可以讓受試者產生尺子即將掉落的感覺從而加強主動控制[9]。從更廣義的角度上講，只要是能對任務產生定向干擾作用，讓受試者產生偏離目標或者失去控制的感覺的物理外力，都能稱之為機械擾動。
2 機械擾動在腦卒中康復中的生理機制
腦卒中后最常見的功能障礙是運動及感覺功能障礙，并且運動及感覺功能障礙的恢復是一個比較復雜的過程，重復的感覺輸入刺激被認為是促進皮質結構和功能重組最為有效的機制之一[10]。傳統的感覺功能再訓練有助于感覺感受器得到輸入信號，增強受損神經的興奮性、促進神經通路的形成，從而改善感覺功能。然而，恢復正常的運動功能不僅需要運動系統或體感系統的恢復，還需要體感傳入輸入與運動執行的流暢整合，所以了解如何通過調節大腦皮質興奮性來調節運動功能是非常重要的[11]。
大腦皮層參與運動控制主要通過前饋控制（即自主運動驅動）和反饋控制（即感覺運動整合和脊髓反射的調節）[12]。前饋控制是大腦皮層產生神經沖動，神經沖動由運動皮層沿下行神經通路到達肌纖維支配肌肉運動。反饋控制是運動過程中本體感受器受到刺激產生的神經沖動，例如運動速度、肌肉狀態等感覺信息沿著感覺傳入神經反饋至神經中樞進行整合分析，然后由神經中樞輸出決策指令。
腦卒中、帕金森等疾病因皮質損傷損害了運動過程的前饋和反饋控制。前饋控制損傷可能導致運動障礙，例如肌無力或者異常的協同依賴的運動控制，現已得到較為廣泛而深入的研究[13-14]。而皮層參與反饋控制需要外周的軀體感覺受體和感覺運動皮層之間的連接，這是因為在反饋控制中本體感受和觸覺信息的傳入是必需的[15-16]。在反饋控制的過程中，機械擾動通過刺激運動相關的本體感受器激活脊髓反射環[17-18]，以及通過高分辨率的感覺傳入通路激活軀體感覺皮層[19-20]，從而增強本體感覺、觸覺輸入。皮質受損會引起皮質興奮性降低，區別于電刺激，經顱磁刺激等感覺輸入刺激方式，機械擾動在反饋過程中可以持續性地增加偏癱患者本體感覺、觸覺的輸入，而持續的感覺輸入對增加皮質興奮性及其功能恢復具有重要的作用。
國外的一些相關科研人員通過影像學［如正電子發射型計算機斷層顯像（positron emission computed tomography，PET）、功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）］和神經電生理［如運動誘發電位（motor evoked potential，MEPs）、肌電信號（electromyogram，EMG）］等評估措施，證明機械擾動可興奮軀體感覺和運動中樞，增強皮質興奮性，促進中樞結構和功能重組。
3 機械擾動在腦卒中康復中的研究進展
3.1 運動控制
正確的運動控制需要來自外圍的本體感覺信息能夠到達大腦皮層，這種感官信息是神經系統生成內部運動模型，即精確計劃運動（前饋控制）和對干擾產生適當的反應（反饋控制）所必需的[21]。偏癱患者運動功能的提高不光依賴運動神經元對于肌肉的支配，同時也需要不斷地通過感覺信號反饋即時調節運動的精確性。增進理解運動和皮層反應之間的關系有助于提高對感覺運動系統的理解，并有助于解決腦卒中引起的運動及感覺功能障礙問題[22]。研究感覺運動系統內的動態關系需要本體感覺刺激、清晰的任務指令和具有高時間分辨率的皮質測量技術，如腦電圖或腦磁圖。
近年來，隨著康復機器人技術的發展，機器人輔助治療技術不僅在腦卒中康復領域應用的更加廣泛，還比傳統的康復運動訓練方法的治療效果更顯著。機器人輔助的本體感覺訓練可以促使腦卒中患者本體感受功能快速改善。例如，Yeh等[23]進行了一項試驗，讓腦卒中患者掌握手腕機器人外骨骼的手柄，通過連續的手腕內收/外展運動來滾動屏幕中的虛擬球到目標位置。在訓練過程中，受試者的視覺和聽覺被阻斷，前臂接收到關于球的位置和速度的實時振動觸覺反饋。試驗結果表明，受試者在訓練后手腕的位置感覺閾值顯著降低，并且在執行未經訓練的任務時錯誤率降低了22%，這種訓練效果可以轉移到非訓練任務上。
康復機器人的優點是可以輸出清晰的任務指令，重復性好。機械擾動是本體感覺系統的外部興奮信號，通過刺激高爾基肌腱器官和肌肉紡錘體等本體感受器可以持續性地增強本體感覺傳入。康復機器人和機械擾動的結合為研究腦卒中患者的感覺運動控制過程提供了一種有趣的方法，即在運動控制任務中通過機器人進行連續的關節擾動操作誘發操作者運動感覺皮層反應。例如， Campfens等[24]在研究等張力肌肉收縮過程中的神經肌肉耦合特性的時候，設置了兩項對比試驗。試驗要求健康受試者對著手腕機器人的手柄執行了兩項等張力任務：基線任務沒有施加機械擾動；而擾動任務中手柄小幅度持續移動，手柄處輸出的位置擾動信號覆蓋的頻率在5～29 Hz之間，幅度固定在0.03 rad。研究者計算了這兩項等張力任務中腦電和肌電信號之間的一致性，基線任務中只有45%的受試者在β頻段能觀察到顯著的神經肌肉耦合，而擾動任務中86%的受試者在刺激頻率和非刺激頻率上都能觀察到。該項研究結果表明，在運動控制過程中施加機械擾動可以增強神經肌肉耦合。
正確的運動控制對于腦卒中患者的日常生活至關重要，機器人輔助治療技術聯合機械擾動是一種更有效的運動康復療法，目前的研究多是將機械擾動應用在上肢運動康復，例如偏癱后腕部運動障礙或手指精細運動。
3.2 姿勢反應
突然地對人體施加的物理擾動會讓人失去平衡。為了在突然的身體擾動后恢復平衡，中樞神經系統參與了相關肌肉激活模式的快速姿勢反應。這些反應包括通過脊髓控制的復雜的肌肉激活模式，以及對視覺、前庭覺和本體感覺等多感覺反饋的整合[25-29]。然而，腦卒中患者的中樞神經系統受到損傷后，不僅會導致感覺運動障礙，還會使信息處理能力下降、感覺整合能力減弱，從而嚴重影響其平衡功能，所以了解和研究中樞神經系統的平衡機制對于提高腦卒中患者的平衡功能是非常重要的。
失去平衡包括垂直、水平和旋轉位移，目前的研究主要集中在水平方向上[30]。然而，日常生活中垂直身體運動居多，例如踩錯樓梯或站在不穩定移動的公交車或地鐵上[31-32]。并且，考慮到肌肉對外部擾動的反應的復雜，了解肌肉對垂直擾動的反應模式是很重要的。目前的研究多是將垂直機械擾動應用在下肢康復，例如平衡功能改善和步態康復訓練。一些研究使用連續的機械擾動刺激使垂直站立的受試者失去平衡，通過記錄受試者在姿勢調控任務中的肌肉反應來研究內在的和反射性的肢體動力學，但也有許多研究認為人體對垂直擾動反應的肌肉激活模式將偏離對水平擾動反應的肌肉激活模式[19,25-27,29,33]。Cano等[33]做了一項試驗，14名健康受試者在一個包含可移動嵌入式平臺跑步機的VR設備中站立和行走時，暴露在只有虛擬場景移動的視覺擾動中，對向上、向下、向前和向后四種方向的平臺移動干擾做出反應。視覺擾動包括動態攝像機（視覺與運動一致）、靜態攝像機（視覺與運動不一致）和閉眼這三種感覺條件。實驗人員采集了試驗過程中受試者的8塊肌肉（脛前肌、股直肌、腹直肌、外斜肌、腓腸肌、股二頭肌、股旁肌、三角肌）的雙側表面肌電信號。觀測的肌電參數包括擾動起始的潛伏期、激活持續時間和激活幅度。研究者采用方差分析方法比較擾動方向和感覺條件對不同肌肉的影響。試驗結果表明，與水平擾動相比，垂直擾動導致較長的潛伏期和較短的激活時間，激活幅度較低。與閉眼和動態攝像機條件相比，靜態攝像機條件誘導更長的潛伏期，但是閉眼條件下的肌電激活時間更長、激活幅度更大。站立時的向下擾動產生了早期的前肌激活以促進屈曲，而向上的擾動則使后肌更早地激活以促進伸展，側面反映了在行走過程中相對于水平擾動垂直機械擾動會使肌肉激活產生獨特的平衡糾正。
機械擾動是探究腦卒中后運動及感覺功能障礙患者在站立或行走時的姿勢反應的非常有效的一種方法，對平衡治療和步態康復有潛在的好處。在機器人輔助治療結合VR技術的基礎上聯合機械擾動的垂直康復運動訓練，能明顯改善腦卒中恢復期患者的平衡功能和步行能力，這為改善腦卒中患者的步行功能提供了更多的康復策略。肌肉對不同方向的機械擾動有著獨特的反應，所以針對腦卒中患者肢體運動障礙的不同情況，可以針對性地制定個性化擾動治療方案。此外，隨著人們對外骨骼機器人設備的利用越來越廣泛，為這些機器人精確編程以確保用戶能夠安全應對任何突然的物理擾動是至關重要的，而機械擾動的應用也為機器人外骨骼的設計提供了可靠的依據。
3.3 機械擾動用于腦卒中康復效果評估
大約75%的腦卒中患者有永久性殘疾[34]。腦卒中后的運動恢復是基于大腦的可塑性，對動物和人類的相關研究表明，腦卒中后的1～4周內會呈現一段時間的大腦可塑性增強[35-37]。經過這一敏感時期，卒中后運動恢復的效果顯著下降。最近有研究嘗試通過藥理學操作或無創腦刺激來延長或增強敏感期，旨在改變皮質興奮-抑制平衡[35-37]。然而即使是最初臨床癥狀相似的患者也有可能運動功能的恢復程度不同，這可能是因為不同患者之間潛在的神經生理變化不一樣。因此，了解和監測與運動恢復相關的神經生理機制及其時間演變，對于發展高效、個性化的康復療法至關重要，如何對患者腦卒中后康復效果進行有效評估成為了熱點問題。
近年來，國內外學者將機械擾動作為感覺傳入通路完整性度量的工具，對卒中后運動恢復過程進行神經生理學評估，取得了一定的成果。Vlaar等[38]做了一項試驗，通過腕部機器人關節擾動操作和高密度腦電圖技術結合的方法，評估具有不同程度感覺障礙偏癱患者的軀體感覺系統的完整性。30名腦卒中患者和10名健康受試者參與了這項研究，試驗過程中腕部機器人對腦卒中后受影響的肢體施加連續的周期性干擾，提供本體感覺和觸覺刺激。試驗包括主動任務和被動任務，主動任務需要受試者在對抗擾動時盡量保持20%的最大手腕屈曲，被動任務只需要受試者放松手腕即可。研究者用試驗過程中采集的腦電信號的平均功率及其信噪比對機械擾動誘發的皮層反應進行量化。根據諾丁漢腕部感覺評估量表結果，受試者被分為嚴重、輕度或無感覺障礙三種程度。在被動條件下，腕部擾動導致無感覺障礙以及輕度皮質受損的受試者的對側皮質反應，而在患有嚴重感覺障礙的受試者中，皮質反應的振幅顯著降低，這可能與皮質損傷有關。在主動條件下，與被動條件相比，有輕度感覺障礙的受試者表現出更少的皮質反應，而無感覺障礙的受試者沒有表現出這種減少。由此可以看出，機械擾動只適用于輕度皮質受損的腦卒中患者或無感覺障礙的受試者。在運動控制的背景下，這為開發更有效的神經康復治療評估方法提供了所需的額外信息。對于輕度腦卒中皮質受損患者，通過機器人連續關節擾動操作和腦電圖技術可以研究在執行上肢運動控制任務時的體感皮層誘發反應，從而定量的評估感覺通路的完整性，目前的評估指標主要有神經肌肉耦合、位置-皮層相干性（position-cortical coherence，PCC）、皮質運動學相干性（corticokinematic coherence，CKC）。
神經肌肉耦合是頻域內腦電信號和肌電信號之間線性關系的度量。在β范圍內(15～30 Hz)的假設神經肌肉耦合為一種大腦皮層能夠實現精細運動控制的機制基礎[39]。在觀測到高相干性的頻率點上，可實現準確估計兩個信號之間的時延和傳遞函數，以便更清楚地分析腦肌電信息交流的情況[40]。健康受試者的無創腦電圖記錄以及猴子的皮質內局部場電位（local field potential，LFP）記錄都證實了神經肌肉耦合在運動控制中具有功能性作用[13,41]。神經肌肉耦合作為一種連通性測量的適用性有限，因為只有少部分人群具有顯著的神經肌肉耦合特性。在國內外的相關研究中通過應用連續關節位置擾動獲得了更可靠的運動控制連通性度量[24]。然而，就算可以通過機械擾動來增強神經肌肉耦合特性，但是由于不同個體之間的差異很大，用神經肌肉耦合來評估患者腦卒中后康復效果在臨床上使用仍然受限。
PCC是機械擾動和擾動誘發腦電信號之間的相干性，代表了傳入神經通路的單向信息傳遞[42]。由于PCC幾乎存在于所有受試者中，相關研究學者提出PCC可以作為通過傳入通路進行運動控制連通性評估的可靠方法。Zandvliet等[42]研究了PCC的縱向結構效度，即機械誘發的腕部擾動和腦電圖之間的一致性是否可以作為感覺傳入通路完整性的一種衡量標準。研究中對44例首次缺血性中風后的患者在固定時間點3、5、12、26周的PCC進行了連續測量。每次試驗對患者腕部施加一系列正弦頻率5、9、13、17、21、25、29 Hz疊加的關節位置擾動，同時采集感覺運動皮層區域的腦電信號，計算擾動信號和腦電信號的相干性，同時用諾丁漢感覺評估量表對患者進行指感評估。計算的PCC值與運動恢復過程中手指的感覺評估量表結果存在正相關，證實了PCC作為感覺傳入通路完整性的縱向效度。但是試驗結果中表明PCC可能還包含一定的皮質興奮性，所以PCC作為一種基于腦電圖的測量方法來定量評估腦卒中后的體感通路完整性還需要進一步的研究和關注。
CKC是腦電圖信號或者腦磁圖信號與運動學信號之間的相干性，主要發生在運動頻率及其一次諧波，反映了初級感覺運動皮層（sensorimotor cortex，SM1）的本體感覺反饋[43]。CKC是一種潛在的可用于本體感覺長期縱向研究的工具，且已在實驗中證明其應用可重復、可再現。Piitulainen等[44]開展了一項研究，13名健康受試者在兩個不同的月份參與試驗，保持靜坐并放松，以慣用或非慣用食指在氣動運動執行器的擾動誘導下以3 Hz的頻率持續移動4 min，氣動運動執行器提供了穩定的本體感覺刺激。試驗過程中，研究者用三軸加速度計記錄手指運動學信號，同時記錄同步腦磁圖信號，然后計算手指加速度和腦磁圖信號之間的相干性。試驗結果在組級水平上證實了CKC的重復可現性。CKC的重復可現性對于腦卒中后的康復效果評估來說是非常重要的，不過在未來的研究上研究者們需要更加關注的是如何在個體水平上跟蹤皮層本體感覺處理的變化，以及與伴隨的運動變化之間的關聯。未來，在評估卒中或其他類型病變后和恢復期間的皮層本體感覺處理與運動功能的完整性時，CKC可作為一項極具潛力的臨床應用工具。
4 展望
機械擾動應用于腦卒中康復治療和評估是非常有前景的。機械擾動可以持續性地增強腦卒中患者的本體感覺和觸覺輸入，誘發感覺運動皮層響應，增強神經系統興奮性，可以應用在輕度皮質受損的腦卒中患者的運動康復訓練以及腦卒中后康復效果的評估上。對于腦卒中患者的運動康復，機械擾動的介入方式、時機對于康復訓練效果來說至關重要，所以研究者們需要更多關注康復機器人的設計、機械擾動與康復機器人有效的聯合以及個性化的機械擾動應用策略。神經肌肉耦合、PCC和CKC三種評估方法可以對機械擾動誘發的皮層響應進行很好的量化，但是仍然存在一定的局限性。這三種方法都只能衡量機械擾動誘發的線性皮層反應，但是在研究中發現使用磁電圖或腦電圖記錄的皮層信號在機械擾動刺激頻率的諧波處功率增強，表明了機械擾動誘發的皮層響應是非線性的。現已發現，大腦皮層對感官刺激的反應呈非線性特性，目前仍不清楚非線性在多大程度上支配著皮層反應。感覺運動系統中的非線性反應可能由傳感器、肌肉和包括中樞神經系統在內的感覺運動系統的其他部分引起。所以，對于機械擾動如何更好地與康復機器人有效聯合應用于腦卒中康復治療以及機械擾動誘發的非線性皮質反應的量化和評估，其方法還需要未來進一步深入探索。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：本文由劉瑩負責論文撰寫，廖彥劍負責論文撰寫指導。
引言
腦卒中已經成為嚴重影響人們尤其是中老年人群健康的常見病、高發病[1]，而且隨著社會節奏的加快，年輕人群體也呈現出腦卒中高發的趨勢。根據數據調查顯示，70%以上的腦卒中存活者都患有不同程度的功能障礙[2]。腦卒中最常見的后遺癥就是運動及感覺功能障礙，通常會導致肢體殘疾[3]。肢體殘疾嚴重影響患者的日常生活，降低了生活質量。大部分的腦卒中患者后遺癥都是以偏癱為主，這些患者在經過正常的藥物治療和必要的手術后，還需要做好康復訓練才能逐漸恢復正常活動功能，因此腦卒中患者的康復治療就顯得尤為重要。從原理上，腦卒中康復治療包括中樞干預治療和外周干預治療兩大類，其中中樞干預治療包括運動想象療法、鏡像療法、重復經顱磁刺激等；外周干預治療主要包括虛擬現實（virtual reality，VR）技術、機器人輔助治療技術、神經肌肉促進技術（proprioceptive neuromuscular facilitation，PNF）等[4]。隨著國內外康復機器人技術的發展，機器人輔助治療成為腦卒中外周干預治療中一種較為先進的方法，在運動康復訓練過程中結合VR技術，設置情景模擬并以任務為導向，可以明顯地提高患者的主動參與度，從而提高康復治療效果[5]。近年來，在機器人輔助治療中聯合機械擾動（mechanical pertubation）已經成為一種更有效的運動康復療法，在康復醫學及運動醫學領域已展開深入研究。
目前機械擾動的研究主要集中于腦卒中后引起的本體感覺障礙和運動控制問題。機械擾動的作用主要是誘發本體感覺輸入并激活大腦皮質，誘發的皮質激活揭示了周圍感覺受體與感覺運動皮質之間連接的完整性。隨著科學技術的發展，康復機器人等設備的性能和技術的提升及其在臨床中的廣泛應用，機械擾動在康復醫學中發揮的作用逐步得到重視。越來越多的國內外學者將機械擾動應用于腦卒中康復，并且已在腦卒中康復治療和評估方面取得了一定的成果。機械擾動是腦卒中后感覺運動障礙康復的新興療法，國外有很多這方面的研究及報道，國內相對較少。本文主要介紹機械擾動在腦卒中康復的研究進展。
1 機械擾動的定義
機械擾動是引起神經系統發生皮層反應的外部物理信號。在感覺運動控制過程中，如果將神經系統視為一個黑盒，機械擾動則是本體感覺輸入信號。通過分析神經系統對輸入信號的響應可以發現神經系統的不同特性，例如可以從時域和頻域的響應分析中得出神經肌肉耦合特性，這就是系統識別技術[6]。機械擾動的使用可以將所有輸出信號與這個獨立的輸入信號聯系起來，從而克服閉環系統中的因果關系問題。并且通過設置不同特性的機械擾動輸入信號，可以使神經系統產生相應的輸出信號，從而實現對神經響應的調控。
機械擾動通常是在運動控制任務中通過輔助機器人輸出的對實驗任務產生干擾作用的單頻率或多頻率正弦位置擾動。研究中通常選擇疊加的多頻率正弦隨機相位信號，因為多頻率正弦信號可以在一個比較寬的感興趣頻率范圍內進行系統激勵和識別，并且在系統識別方面比白噪聲等隨機擾動信號更有優勢，便于分析系統響應特性。首先，正弦信號可以將信號功率集中在有限的頻率內，增加在感興趣頻率段的輸入信號的信噪比，例如在用機械擾動研究神經肌肉耦合特性時，通常設定β頻段范圍的疊加正弦位置擾動，因為這樣更容易引起或者增強神經肌肉耦合。其次，通過記錄和平均多個擾動信號周期可以量化和降低信號的噪聲水平。第三，由于多弦信號的周期性，在進行頻譜分析的時候不會出現頻譜泄漏問題。最后，通過適當的信號和實驗設計，使用多弦擾動信號更容易檢測和量化系統的非線性響應。
機械擾動信號的施加形式不固定，通常根據實驗任務確定。例如對偏癱后腕部運動障礙，可在腕部屈伸運動控制任務中施加角度擾動的方式實現；對人類行走站立等運動控制障礙，可在行走任務中在地面用輔助設備設置移動方塊，干擾行走過程。目前，常用的擾動形式主要是角度擾動，關節位置擾動等,但是無論是何種擾動形式都會對運動控制任務產生干擾，影響運動相關的關節和肌肉狀態，從而刺激本體感受器，而肌肉肌腱中的肌肉紡錘體和高爾基體等本體感受器感受到的速度等信息則支配著皮層反應[7-8]。機械擾動的另外一個作用是可以增強正確的任務導向，促使受試者在對抗擾動中加強控制，強化正確的控制模式。機械擾動并非必須直接作用于本體感受器，例如在試驗過程中，讓受試者手握尺子保持不動，同時對尺子中部施加橫向位移脈沖，可以讓受試者產生尺子即將掉落的感覺從而加強主動控制[9]。從更廣義的角度上講，只要是能對任務產生定向干擾作用，讓受試者產生偏離目標或者失去控制的感覺的物理外力，都能稱之為機械擾動。
2 機械擾動在腦卒中康復中的生理機制
腦卒中后最常見的功能障礙是運動及感覺功能障礙，并且運動及感覺功能障礙的恢復是一個比較復雜的過程，重復的感覺輸入刺激被認為是促進皮質結構和功能重組最為有效的機制之一[10]。傳統的感覺功能再訓練有助于感覺感受器得到輸入信號，增強受損神經的興奮性、促進神經通路的形成，從而改善感覺功能。然而，恢復正常的運動功能不僅需要運動系統或體感系統的恢復，還需要體感傳入輸入與運動執行的流暢整合，所以了解如何通過調節大腦皮質興奮性來調節運動功能是非常重要的[11]。
大腦皮層參與運動控制主要通過前饋控制（即自主運動驅動）和反饋控制（即感覺運動整合和脊髓反射的調節）[12]。前饋控制是大腦皮層產生神經沖動，神經沖動由運動皮層沿下行神經通路到達肌纖維支配肌肉運動。反饋控制是運動過程中本體感受器受到刺激產生的神經沖動，例如運動速度、肌肉狀態等感覺信息沿著感覺傳入神經反饋至神經中樞進行整合分析，然后由神經中樞輸出決策指令。
腦卒中、帕金森等疾病因皮質損傷損害了運動過程的前饋和反饋控制。前饋控制損傷可能導致運動障礙，例如肌無力或者異常的協同依賴的運動控制，現已得到較為廣泛而深入的研究[13-14]。而皮層參與反饋控制需要外周的軀體感覺受體和感覺運動皮層之間的連接，這是因為在反饋控制中本體感受和觸覺信息的傳入是必需的[15-16]。在反饋控制的過程中，機械擾動通過刺激運動相關的本體感受器激活脊髓反射環[17-18]，以及通過高分辨率的感覺傳入通路激活軀體感覺皮層[19-20]，從而增強本體感覺、觸覺輸入。皮質受損會引起皮質興奮性降低，區別于電刺激，經顱磁刺激等感覺輸入刺激方式，機械擾動在反饋過程中可以持續性地增加偏癱患者本體感覺、觸覺的輸入，而持續的感覺輸入對增加皮質興奮性及其功能恢復具有重要的作用。
國外的一些相關科研人員通過影像學［如正電子發射型計算機斷層顯像（positron emission computed tomography，PET）、功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）］和神經電生理［如運動誘發電位（motor evoked potential，MEPs）、肌電信號（electromyogram，EMG）］等評估措施，證明機械擾動可興奮軀體感覺和運動中樞，增強皮質興奮性，促進中樞結構和功能重組。
3 機械擾動在腦卒中康復中的研究進展
3.1 運動控制
正確的運動控制需要來自外圍的本體感覺信息能夠到達大腦皮層，這種感官信息是神經系統生成內部運動模型，即精確計劃運動（前饋控制）和對干擾產生適當的反應（反饋控制）所必需的[21]。偏癱患者運動功能的提高不光依賴運動神經元對于肌肉的支配，同時也需要不斷地通過感覺信號反饋即時調節運動的精確性。增進理解運動和皮層反應之間的關系有助于提高對感覺運動系統的理解，并有助于解決腦卒中引起的運動及感覺功能障礙問題[22]。研究感覺運動系統內的動態關系需要本體感覺刺激、清晰的任務指令和具有高時間分辨率的皮質測量技術，如腦電圖或腦磁圖。
近年來，隨著康復機器人技術的發展，機器人輔助治療技術不僅在腦卒中康復領域應用的更加廣泛，還比傳統的康復運動訓練方法的治療效果更顯著。機器人輔助的本體感覺訓練可以促使腦卒中患者本體感受功能快速改善。例如，Yeh等[23]進行了一項試驗，讓腦卒中患者掌握手腕機器人外骨骼的手柄，通過連續的手腕內收/外展運動來滾動屏幕中的虛擬球到目標位置。在訓練過程中，受試者的視覺和聽覺被阻斷，前臂接收到關于球的位置和速度的實時振動觸覺反饋。試驗結果表明，受試者在訓練后手腕的位置感覺閾值顯著降低，并且在執行未經訓練的任務時錯誤率降低了22%，這種訓練效果可以轉移到非訓練任務上。
康復機器人的優點是可以輸出清晰的任務指令，重復性好。機械擾動是本體感覺系統的外部興奮信號，通過刺激高爾基肌腱器官和肌肉紡錘體等本體感受器可以持續性地增強本體感覺傳入。康復機器人和機械擾動的結合為研究腦卒中患者的感覺運動控制過程提供了一種有趣的方法，即在運動控制任務中通過機器人進行連續的關節擾動操作誘發操作者運動感覺皮層反應。例如， Campfens等[24]在研究等張力肌肉收縮過程中的神經肌肉耦合特性的時候，設置了兩項對比試驗。試驗要求健康受試者對著手腕機器人的手柄執行了兩項等張力任務：基線任務沒有施加機械擾動；而擾動任務中手柄小幅度持續移動，手柄處輸出的位置擾動信號覆蓋的頻率在5～29 Hz之間，幅度固定在0.03 rad。研究者計算了這兩項等張力任務中腦電和肌電信號之間的一致性，基線任務中只有45%的受試者在β頻段能觀察到顯著的神經肌肉耦合，而擾動任務中86%的受試者在刺激頻率和非刺激頻率上都能觀察到。該項研究結果表明，在運動控制過程中施加機械擾動可以增強神經肌肉耦合。
正確的運動控制對于腦卒中患者的日常生活至關重要，機器人輔助治療技術聯合機械擾動是一種更有效的運動康復療法，目前的研究多是將機械擾動應用在上肢運動康復，例如偏癱后腕部運動障礙或手指精細運動。
3.2 姿勢反應
突然地對人體施加的物理擾動會讓人失去平衡。為了在突然的身體擾動后恢復平衡，中樞神經系統參與了相關肌肉激活模式的快速姿勢反應。這些反應包括通過脊髓控制的復雜的肌肉激活模式，以及對視覺、前庭覺和本體感覺等多感覺反饋的整合[25-29]。然而，腦卒中患者的中樞神經系統受到損傷后，不僅會導致感覺運動障礙，還會使信息處理能力下降、感覺整合能力減弱，從而嚴重影響其平衡功能，所以了解和研究中樞神經系統的平衡機制對于提高腦卒中患者的平衡功能是非常重要的。
失去平衡包括垂直、水平和旋轉位移，目前的研究主要集中在水平方向上[30]。然而，日常生活中垂直身體運動居多，例如踩錯樓梯或站在不穩定移動的公交車或地鐵上[31-32]。并且，考慮到肌肉對外部擾動的反應的復雜，了解肌肉對垂直擾動的反應模式是很重要的。目前的研究多是將垂直機械擾動應用在下肢康復，例如平衡功能改善和步態康復訓練。一些研究使用連續的機械擾動刺激使垂直站立的受試者失去平衡，通過記錄受試者在姿勢調控任務中的肌肉反應來研究內在的和反射性的肢體動力學，但也有許多研究認為人體對垂直擾動反應的肌肉激活模式將偏離對水平擾動反應的肌肉激活模式[19,25-27,29,33]。Cano等[33]做了一項試驗，14名健康受試者在一個包含可移動嵌入式平臺跑步機的VR設備中站立和行走時，暴露在只有虛擬場景移動的視覺擾動中，對向上、向下、向前和向后四種方向的平臺移動干擾做出反應。視覺擾動包括動態攝像機（視覺與運動一致）、靜態攝像機（視覺與運動不一致）和閉眼這三種感覺條件。實驗人員采集了試驗過程中受試者的8塊肌肉（脛前肌、股直肌、腹直肌、外斜肌、腓腸肌、股二頭肌、股旁肌、三角肌）的雙側表面肌電信號。觀測的肌電參數包括擾動起始的潛伏期、激活持續時間和激活幅度。研究者采用方差分析方法比較擾動方向和感覺條件對不同肌肉的影響。試驗結果表明，與水平擾動相比，垂直擾動導致較長的潛伏期和較短的激活時間，激活幅度較低。與閉眼和動態攝像機條件相比，靜態攝像機條件誘導更長的潛伏期，但是閉眼條件下的肌電激活時間更長、激活幅度更大。站立時的向下擾動產生了早期的前肌激活以促進屈曲，而向上的擾動則使后肌更早地激活以促進伸展，側面反映了在行走過程中相對于水平擾動垂直機械擾動會使肌肉激活產生獨特的平衡糾正。
機械擾動是探究腦卒中后運動及感覺功能障礙患者在站立或行走時的姿勢反應的非常有效的一種方法，對平衡治療和步態康復有潛在的好處。在機器人輔助治療結合VR技術的基礎上聯合機械擾動的垂直康復運動訓練，能明顯改善腦卒中恢復期患者的平衡功能和步行能力，這為改善腦卒中患者的步行功能提供了更多的康復策略。肌肉對不同方向的機械擾動有著獨特的反應，所以針對腦卒中患者肢體運動障礙的不同情況，可以針對性地制定個性化擾動治療方案。此外，隨著人們對外骨骼機器人設備的利用越來越廣泛，為這些機器人精確編程以確保用戶能夠安全應對任何突然的物理擾動是至關重要的，而機械擾動的應用也為機器人外骨骼的設計提供了可靠的依據。
3.3 機械擾動用于腦卒中康復效果評估
大約75%的腦卒中患者有永久性殘疾[34]。腦卒中后的運動恢復是基于大腦的可塑性，對動物和人類的相關研究表明，腦卒中后的1～4周內會呈現一段時間的大腦可塑性增強[35-37]。經過這一敏感時期，卒中后運動恢復的效果顯著下降。最近有研究嘗試通過藥理學操作或無創腦刺激來延長或增強敏感期，旨在改變皮質興奮-抑制平衡[35-37]。然而即使是最初臨床癥狀相似的患者也有可能運動功能的恢復程度不同，這可能是因為不同患者之間潛在的神經生理變化不一樣。因此，了解和監測與運動恢復相關的神經生理機制及其時間演變，對于發展高效、個性化的康復療法至關重要，如何對患者腦卒中后康復效果進行有效評估成為了熱點問題。
近年來，國內外學者將機械擾動作為感覺傳入通路完整性度量的工具，對卒中后運動恢復過程進行神經生理學評估，取得了一定的成果。Vlaar等[38]做了一項試驗，通過腕部機器人關節擾動操作和高密度腦電圖技術結合的方法，評估具有不同程度感覺障礙偏癱患者的軀體感覺系統的完整性。30名腦卒中患者和10名健康受試者參與了這項研究，試驗過程中腕部機器人對腦卒中后受影響的肢體施加連續的周期性干擾，提供本體感覺和觸覺刺激。試驗包括主動任務和被動任務，主動任務需要受試者在對抗擾動時盡量保持20%的最大手腕屈曲，被動任務只需要受試者放松手腕即可。研究者用試驗過程中采集的腦電信號的平均功率及其信噪比對機械擾動誘發的皮層反應進行量化。根據諾丁漢腕部感覺評估量表結果，受試者被分為嚴重、輕度或無感覺障礙三種程度。在被動條件下，腕部擾動導致無感覺障礙以及輕度皮質受損的受試者的對側皮質反應，而在患有嚴重感覺障礙的受試者中，皮質反應的振幅顯著降低，這可能與皮質損傷有關。在主動條件下，與被動條件相比，有輕度感覺障礙的受試者表現出更少的皮質反應，而無感覺障礙的受試者沒有表現出這種減少。由此可以看出，機械擾動只適用于輕度皮質受損的腦卒中患者或無感覺障礙的受試者。在運動控制的背景下，這為開發更有效的神經康復治療評估方法提供了所需的額外信息。對于輕度腦卒中皮質受損患者，通過機器人連續關節擾動操作和腦電圖技術可以研究在執行上肢運動控制任務時的體感皮層誘發反應，從而定量的評估感覺通路的完整性，目前的評估指標主要有神經肌肉耦合、位置-皮層相干性（position-cortical coherence，PCC）、皮質運動學相干性（corticokinematic coherence，CKC）。
神經肌肉耦合是頻域內腦電信號和肌電信號之間線性關系的度量。在β范圍內(15～30 Hz)的假設神經肌肉耦合為一種大腦皮層能夠實現精細運動控制的機制基礎[39]。在觀測到高相干性的頻率點上，可實現準確估計兩個信號之間的時延和傳遞函數，以便更清楚地分析腦肌電信息交流的情況[40]。健康受試者的無創腦電圖記錄以及猴子的皮質內局部場電位（local field potential，LFP）記錄都證實了神經肌肉耦合在運動控制中具有功能性作用[13,41]。神經肌肉耦合作為一種連通性測量的適用性有限，因為只有少部分人群具有顯著的神經肌肉耦合特性。在國內外的相關研究中通過應用連續關節位置擾動獲得了更可靠的運動控制連通性度量[24]。然而，就算可以通過機械擾動來增強神經肌肉耦合特性，但是由于不同個體之間的差異很大，用神經肌肉耦合來評估患者腦卒中后康復效果在臨床上使用仍然受限。
PCC是機械擾動和擾動誘發腦電信號之間的相干性，代表了傳入神經通路的單向信息傳遞[42]。由于PCC幾乎存在于所有受試者中，相關研究學者提出PCC可以作為通過傳入通路進行運動控制連通性評估的可靠方法。Zandvliet等[42]研究了PCC的縱向結構效度，即機械誘發的腕部擾動和腦電圖之間的一致性是否可以作為感覺傳入通路完整性的一種衡量標準。研究中對44例首次缺血性中風后的患者在固定時間點3、5、12、26周的PCC進行了連續測量。每次試驗對患者腕部施加一系列正弦頻率5、9、13、17、21、25、29 Hz疊加的關節位置擾動，同時采集感覺運動皮層區域的腦電信號，計算擾動信號和腦電信號的相干性，同時用諾丁漢感覺評估量表對患者進行指感評估。計算的PCC值與運動恢復過程中手指的感覺評估量表結果存在正相關，證實了PCC作為感覺傳入通路完整性的縱向效度。但是試驗結果中表明PCC可能還包含一定的皮質興奮性，所以PCC作為一種基于腦電圖的測量方法來定量評估腦卒中后的體感通路完整性還需要進一步的研究和關注。
CKC是腦電圖信號或者腦磁圖信號與運動學信號之間的相干性，主要發生在運動頻率及其一次諧波，反映了初級感覺運動皮層（sensorimotor cortex，SM1）的本體感覺反饋[43]。CKC是一種潛在的可用于本體感覺長期縱向研究的工具，且已在實驗中證明其應用可重復、可再現。Piitulainen等[44]開展了一項研究，13名健康受試者在兩個不同的月份參與試驗，保持靜坐并放松，以慣用或非慣用食指在氣動運動執行器的擾動誘導下以3 Hz的頻率持續移動4 min，氣動運動執行器提供了穩定的本體感覺刺激。試驗過程中，研究者用三軸加速度計記錄手指運動學信號，同時記錄同步腦磁圖信號，然后計算手指加速度和腦磁圖信號之間的相干性。試驗結果在組級水平上證實了CKC的重復可現性。CKC的重復可現性對于腦卒中后的康復效果評估來說是非常重要的，不過在未來的研究上研究者們需要更加關注的是如何在個體水平上跟蹤皮層本體感覺處理的變化，以及與伴隨的運動變化之間的關聯。未來，在評估卒中或其他類型病變后和恢復期間的皮層本體感覺處理與運動功能的完整性時，CKC可作為一項極具潛力的臨床應用工具。
4 展望
機械擾動應用于腦卒中康復治療和評估是非常有前景的。機械擾動可以持續性地增強腦卒中患者的本體感覺和觸覺輸入，誘發感覺運動皮層響應，增強神經系統興奮性，可以應用在輕度皮質受損的腦卒中患者的運動康復訓練以及腦卒中后康復效果的評估上。對于腦卒中患者的運動康復，機械擾動的介入方式、時機對于康復訓練效果來說至關重要，所以研究者們需要更多關注康復機器人的設計、機械擾動與康復機器人有效的聯合以及個性化的機械擾動應用策略。神經肌肉耦合、PCC和CKC三種評估方法可以對機械擾動誘發的皮層響應進行很好的量化，但是仍然存在一定的局限性。這三種方法都只能衡量機械擾動誘發的線性皮層反應，但是在研究中發現使用磁電圖或腦電圖記錄的皮層信號在機械擾動刺激頻率的諧波處功率增強，表明了機械擾動誘發的皮層響應是非線性的。現已發現，大腦皮層對感官刺激的反應呈非線性特性，目前仍不清楚非線性在多大程度上支配著皮層反應。感覺運動系統中的非線性反應可能由傳感器、肌肉和包括中樞神經系統在內的感覺運動系統的其他部分引起。所以，對于機械擾動如何更好地與康復機器人有效聯合應用于腦卒中康復治療以及機械擾動誘發的非線性皮質反應的量化和評估，其方法還需要未來進一步深入探索。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：本文由劉瑩負責論文撰寫，廖彥劍負責論文撰寫指導。