血糖檢測已成為我國糖尿病綜合管理中最薄弱的環節，對糖尿病患者的血糖水平進行長期監測是控制糖尿病及其并發癥發展的重要手段，血糖檢測方法的技術革新對實現血糖精準檢測有著深遠意義。本文論述了微創及無創血糖檢測方法包括尿糖檢測法、淚液檢測法、組織液外滲法以及光學檢測等方法的基本原理，重點分析了微創及無創血糖檢測方法的優勢及最新成果，歸納總結了各類檢測方法目前存在的問題并對未來發展趨勢進行展望。
引用本文： 高鑫禹, 徐澤楷, 陳力群. 微創及無創血糖檢測方法研究現狀. 生物醫學工程學雜志, 2023, 40(2): 365-372. doi: 10.7507/1001-5515.202202017 復制
0 引言
根據國際糖尿病聯合會（International Diabetes Federation，IDF）的糖尿病流行病學調查顯示，截至2020年全世界約有3.82億人患有糖尿病，糖尿病目前不僅成為全球范圍內患者數量增速最快的疾病之一，更成為世界第九大死亡原因 [1-2]。據中國糖尿病調查結果顯示，我國糖尿病患者總人數約為1.3億，位居全球第一[3]。目前糖尿病的防治任務艱巨，糖尿病的綜合管理是糖尿病防治策略中的關鍵環節，糖尿病綜合管理是我國乃至國際公認有效并且長期貫穿于糖尿病預防和治療體系的重要策略。糖尿病綜合管理將有利于糖尿病患者的血糖調控，通過對糖尿病患者的血糖、血壓、血脂及體重等多因素進行監測管理，不但可以實現從單純藥物降糖到多因素管理降糖，而且更有利于預防糖尿病并發癥的發生。然而我國糖尿病管理覆蓋率及糖尿病管理水平并不理想，如何盡早發現糖尿病患者、提高糖尿病診斷率，降低糖尿病并發癥患病率，提升糖尿病患者整體生活質量，成為糖尿病管理的難題。
糖尿病作為一種進展性疾病，目前在臨床中尚無可以治愈糖尿病的方法，現有治療手段大多采用服用藥物或注射胰島素方式進行控制和緩解。血糖檢測作為糖尿病綜合管理的重要環節，在糖尿病診斷、糖尿病控制以及糖尿病治療方面發揮重要作用。現有大量臨床試驗證實，長期的血糖監測可有效減少或延緩糖尿病并發癥的發生，提升患者的生活質量[4]。
目前國內外臨床應用的血糖檢測方式大多是有創的，常見的有創檢測方法基本以采集末梢血的方式進行血糖檢測，盡管有創檢測方法已廣泛應用于臨床糖尿病患者，但該種方法依從性較差、每次檢測更換耗材費用較高、檢測的穩定性差，不便于實現頻繁和連續性的檢測。傳感器技術的革命使糖尿病有創檢測向微創檢測發展成為了可能，近年來在傳統有創血糖檢測方法基礎上衍生出多種微創血糖檢測方法，雖然這類方法具有低采血量、傷口小、高準確率的優勢，但仍存在生物相容性差、成本高、易受干擾等問題。為解決有創及微創血糖檢測存在的問題，開發出一種無創傷性非侵入式的血糖檢測方法成為國內外眾多科學家與醫療器械企業的研究目標。
本文重點圍繞微創及無創血糖檢測技術進行論述。首先對微創血糖檢測技術的基本原理、種類及特點進行概述，其次論述了無創血糖檢測方法的基本原理、特點及測量優勢等，總結了無創血糖檢測方法的最新研究成果，重點分析歸納了各種檢測方法目前存在的問題并對發展趨勢進行展望。
1 微創檢測方法
傳統的有創血糖檢測主要以電化學檢測方法為主，電化學檢測方法不僅會對受檢者造成侵入性的創傷，在多次穿刺的部位更容易形成腫脹，甚至會失去知覺。傳感器的迅速發展促進了多種微創檢測方法的誕生，如動態血糖監測（continuous glucose monitoring，CGM）、光熱原理檢測和比色檢測等，微創檢測方法不僅解決了有創血糖檢測試紙抗干擾能力弱及檢測精準度低的缺陷，更因具有檢測創傷小、價格低、高靈敏度、低采血量等優勢得到了愈加廣泛的研究，如表1所示。
表1
微創檢測方法對比
Table1.
Comparison of minimally invasive detection methods
1.1 動態血糖監測
CGM是指通過葡萄糖感應器長期監測皮下組織間液葡萄糖濃度進而間接反映血糖水平的檢測技術。該技術可以提供連續、全面、可靠的血糖信息，可實時觀測血糖波動情況，能發現不易被傳統檢測方法所探測到的隱匿性高血糖和低血糖，尤其在監測餐后高血糖和夜間無癥狀性低血糖時，CGM系統具有明顯的檢測優勢[5-7]。
CGM系統在近五年來得到了初步的研究與應用，如Kropff等[8]研究表明，與指尖穿刺所得的葡萄糖讀數相比，植入式CGM系統所測得的葡萄糖數值準確性更高（P < 0.001）。Christiansen等[9]對植入式CGM系統Eversense（ Senseonics Holdings Inc，美國）進行跟蹤隨訪發現，CGM系統在對人體進行長期血糖監測時具有良好的使用安全性。在市場應用方面，2018年美敦力、德康等公司推出的新型CGM設備以其使用時間更長、絕對偏差占平均值的百分比更小的優點得到了市場用戶的青睞[10-12]。在臨床應用中，CGM系統可以為醫生制定合理控糖、降糖的治療方案提供參考，有利于對患者血糖進行更為科學及時的干預。盡管多項研究證實長期佩戴CGM裝置后可改善糖化血紅蛋白HbA1c水平，然而CGM的準確性仍存在一定問題，尤其是當胰島素誘發低血糖時CGM裝置監測血糖誤差較大，難以滿足臨床要求[13-15]。
雖然CGM系統能夠實時監測糖尿病患者的血糖變化，但CGM系統的傳感器需定期更換，成本較高，長時間佩戴還會存在感染的風險。此外在臨床治療中將CGM監測結果作為治療方案的參考依據的經驗還較為缺乏，目前仍將標準血糖儀的檢測數據作為治療方案的主要參考。
1.2 光熱原理檢測法
光熱原理檢測法是在人體腹部或上臂皮下植入含有對血糖特異敏感的熒光分子的聚合物微粒，通過熒光偶聯葡萄糖傳感器實現對葡萄糖分子的可逆識別，無需酶或試劑的催化。通過對熒光強度的檢測結果進行血糖濃度的數值轉化，檢測者可以通過外接數值顯示器獲取檢測結果，完成血糖檢測[16-17]。
納米材料制備的微小型生物傳感器的研發使得光熱原理檢測血糖成為了現實，Meetoo等[17]通過采用納米材料制備的生物傳感器陣列植入皮下方式，利用傳感器與組織液的直接接觸實現對局部血糖的檢測。Heo等[18]進一步研究發現，納米材料制備的生物傳感器陣列可對血糖濃度持續做出長達140 d的反應，能夠更加持久、高效地對患者的血糖進行檢測。
盡管熒光葡萄糖生物傳感器無需手術便可植入，其微創性與便捷性為糖尿病患者所接受，也因為傳感器可植入，光熱原理檢測在可行性與實用性上取得了巨大的進展，但植入后傳感器周圍的細胞或蛋白質污染以及纖維囊的形成會導致傳感器精度下降，最終造成傳感器在體內失效。因此，微小型生物傳感器的生物相容性的提升成為植入傳感器發展中的一個重要目標。
1.3 比色檢測法
比色檢測是通過離心分離、電泳、沉淀或膜技術將血液中的組成成分分離，提取分離成分中的葡萄糖，并加入用于葡萄糖檢測的比色分析酶和生色劑（葡萄糖氧化酶、辣根過氧化物酶和二氨基聯苯胺等物質）使葡萄糖分解，通過顯色結果實現血糖濃度的定量分析。
Dai等[19]將血液中的葡萄糖分解為葡萄糖酸和過氧化氫，并使其顯色，經過圖像處理軟件ImageJ 1.48（National Institutes of Health，美國）反轉為黑白圖像后，對圖像灰度值識別發現顯色效果與血糖值之間存在相關性。該種方法的測量結果與基于電化學方法的傳統血糖儀相比，誤差范圍在9%以內。Zhang等[20]基于比色檢驗技術構建了一種基于凝膠的即時診斷設備，該設備無需任何額外的血液分離步驟便可以直接比色檢測人體全血葡萄糖，血糖的檢測速率和準確性得到了提升（決定系數R2 = 0.938）。
最新研究發現，由于全血中血紅蛋白的天然紅色容易干擾比色裝置的檢測，因此比色檢測方法存在一定的誤差，其準確性有待進一步提升。為避免血紅蛋白的天然紅色對比色裝置的檢測造成干擾，也有部分研究人員采用以血漿代替全血的方式進行檢測，但血漿的提取不僅會影響血糖檢測速率而且在一定程度上提高了檢測成本。
2 光學無創血糖檢測方法
近幾十年，隨著光學檢測精度的不斷提高，基于光學的無創血糖檢測方法得到了廣泛研究與開發。目前常見的光學無創血糖檢測方法主要有偏振光旋光法、光學相干斷層成像法（optical coherence tomography，OCT）、紅外光譜法等，如表2所示。相較于其他檢測方法，光學無創血糖檢測方法以其高靈敏度、高分辨率以及高檢測速率等優勢有望在未來實現臨床運用。
表2
光學無創檢測方法對比
Table2.
Comparison of optical non-invasive detection methods
2.1 偏振光旋光法
由于葡萄糖是一種光學活性物質，當偏振光束照射到含有葡萄糖的溶液時，溶液中的葡萄糖會引起入射光的偏振面發生一定的旋轉使得偏振方向與原始入射方向形成一個偏轉角，而偏轉角的大小與溶液中葡萄糖含量成正比，這使運用葡萄糖的旋光性檢測血糖成為可能。為避免葡萄糖在皮膚和組織中的高度光散射，故將房水作為偏振光旋光法的主要檢測對象，然而該種方法在檢測時容易受到眼球移動及房水中其他介質的干擾，導致檢測結果存在誤差[21]。
近幾年國內外科學家致力于解決偏振光旋光法在檢測血糖時易受房水中渾濁介質和白蛋白干擾的問題，促進葡萄糖旋光檢測技術的發展與推廣。為解決葡萄糖旋光檢測受到渾濁介質影響的問題，Stark等[22]利用不同血糖濃度下偏振光頻率強度的相對百分比之比，構建了一種對絕對光強波動不敏感的偏振計檢測裝置，該裝置能夠將渾濁介質樣品的預測誤差從1.98 mmol/L降低到0.065 mmol/L，使得通過檢測房水中的葡萄糖含量得出精確的血糖水平成為了可能。為解決葡萄糖旋光檢測受到白蛋白干擾的問題，Stark等[23]研發了一種區分葡萄糖和白蛋白的寬帶旋光儀裝置，該裝置可在白蛋白與葡萄糖混雜的情況下保證檢測的標準誤差僅為0.89 mmol/L。此外，許婷等[24]通過研究葡萄糖、葡萄糖氧化酶以及兩者的混合溶液的法拉第磁致旋光效應，建立了新的葡萄糖濃度和旋光角之間線性關系，進一步提升了血糖檢測的準確性（決定系數R2 > 0.99）。
2.2 光學相干斷層成像法
OCT是基于低相干干涉的深度定向層析成像技術，通過識別血液中不同葡萄糖濃度在不同真皮組織中散射系數的變化，建立血糖濃度與OCT信號斜率之間的線性關系，完成血糖濃度的定量分析[25]。OCT一般選擇皮膚較薄的部位完成檢測，具有靈敏度和成像分辨率高（微米量級）的特點，可以獲取高分辨率的人體組織結構圖像。然而OCT檢測組織液葡萄糖濃度與靜脈血糖濃度的延遲時間受到皮膚深度影響，皮下區域越深，延遲時間越長，檢測結果的準確性得不到保證[26]。
OCT檢測血糖的計算模型的通用性和可重復性成為制約該技術發展的關鍵。Weatherbee等[27]基于光纖的光譜域OCT系統開發了OCT動態光散射模型，檢測了各種葡萄糖濃度、流速和流動角度，通過對布朗運動引起的隨機多普勒位移和由于流動導致的探測器上的動態散斑圖案進行分析，實現了對功率頻譜的數學模型的優化。盡管該模型擺脫了OCT對血糖濃度檢測的局限性，但該模型的可行性較低。Shokrekhodaei等[28]通過利用OCT技術和機器學習算法找出了可以確定人體指尖葡萄糖濃度的兩個重要指標，即旋光角和去極化指數，經過對不同濃度葡萄糖樣品的檢測證實了該方法具有較高的可行性，但該種方法存在背景干擾嚴重的問題，血糖檢測的準確性較差。
2.3 近紅外光譜法
由于血液中葡萄糖分子振動和分子內部鍵的旋轉，增加了血液的近紅外光吸收能力，通過檢測葡萄糖分子中含氫基團（O-H和C-H）對近紅外光譜780～2 500 nm范圍內波長的吸收和散射的變化，完成血糖的定量分析。近紅外光譜法一般選擇皮膚較薄的部位檢測，但是人體的個體差異、生物組織成分的背景干擾會影響檢測的準確性[29]。
為避免背景干擾，國內外科學家圍繞數據去噪、選擇和特征提取等方面進行改進，取得了諸多突破性進展。Wu等[30]提出在溫度干擾下的近紅外光譜的修正方法，證實了基于溫度不敏感徑向距離的檢測方法可以有效降低溫度變化對血糖檢測準確性的影響。黃珊等[31]研究表明，波長范圍在1 140～1 210 nm和1 130～1 200 nm內的吸收光譜的光波和波長范圍在1 010～1 130 nm和1 150～1 300 nm內的反射光譜，在血糖檢測時具有單調性、出色的線性度、靈敏度高的特點，該波長的運用降低了背景干擾，提高了血糖檢測的準確性。栗紅等[32]通過使用MAGVA-AR560型近紅外傅里葉變換光譜儀，建立了葡萄糖濃度校正模型，該校正模型進一步提升了的血糖檢測的速度和準確性(決定系數R2 = 0.765)。
2.4 拉曼光譜法
拉曼光譜法檢測血糖是通過使用從可見光到中紅外光的單色光源，利用單色光源的光波與組織樣品間的相互作用，引起組織內葡萄糖分子旋轉和振動，由于葡萄糖分子之間的振動與葡萄糖的分子濃度密切相關，這使得血糖濃度的量化成為可能。目前拉曼光譜法主要根據糖化血紅蛋白與血糖濃度之間的線性關系，完成血糖的檢測[33]。拉曼光譜法的主要局限是葡萄糖的信號非常微弱，并且蛋白質分子會在檢測過程中產生很大的干擾。
構建糖化血紅蛋白與血糖濃度之間的模型，成為排除蛋白質分子的干擾，提高葡萄糖濃度檢測準確性的關鍵。Shih等[34]證明了偏最小二乘法回歸的回歸向量與葡萄糖溶液的已知拉曼光譜之間的相似性（R > 0.93），并對實驗動物狗進行血糖檢測實驗。Yang等[35]通過跟蹤巰基苯硼酸表面增強的拉曼峰的變化，證實了峰值位移直接源于葡萄糖分子與巰基苯硼酸羥基的結合，同時驗證了在0.1～30 mmol/L的生理范圍內快速和連續的葡萄糖傳感機制，在6只離體兔眼眼內血糖測定實驗中，檢測誤差范圍在0.5 mmol/L以內。Kang等[36]設計了具有不同葡萄糖水平的組織光譜之間的減法光譜，并發現這些體內減法光譜和參考葡萄糖溶液光譜表現出高度相似性（R = 0.90)，這種改進之后的拉曼光譜法提高了葡萄糖濃度的檢測準確性。
3 非光學無創血糖檢測方法
除光學無創血糖檢測方法外，目前國內外在非光學無創血糖檢測領域開展多種新型檢測方法，如尿糖檢測、組織液外滲法檢測、淚液檢測、汗液檢測等,如表3所示。相較于光學無創血糖檢測方法，非光學無創血糖檢測方法的檢測過程較為簡單，檢測設備對于檢測環境要求較低，檢測樣品易于獲取，便于糖尿病患者完成自主檢測，未來市場應用前景廣闊。
表3
非光學無創檢測方法對比
Table3.
Comparison of non-optical non-invasive detection methods
3.1 尿糖檢測法
目前常見的尿糖檢測方法大多采用尿糖試紙對尿液進行檢測，相較于傳統的有創檢測方法，尿糖檢測具有檢測材料獲取便捷、檢測迅速、檢測過程無痛等優點。與傳統血糖試紙檢測相比尿糖檢測無創且試紙費用更為低廉，有利于糖尿病患者對自身血糖進行長期檢測。
隨著檢測設備和技術的進步，尿糖檢測已經實現了葡萄糖水平的精確定量，對于糖尿病患者通過尿糖檢測結果了解自身血糖水平具有重要意義。Oyaert等[37]評估了UC-3500型號尿液試紙（Sysmex, 日本）的分析性能與診斷性能，發現UC-3500在診斷性能方面對葡萄糖的敏感性達到100%，特異性達到60%，且與其他參考方法的相關系數在0.915～0.967之間，該技術為尿糖檢測對血糖檢測的替代奠定了基礎。Luo等[38]和Mohammadifar等[39]分別研制出基于醋酸鹽或氧化物酶的單酶試紙，以及集成了簡單電路的一次性紙質傳感條等新型尿液葡萄糖檢測試紙，該類試紙具備顯示數值的功能，實現了尿液中的葡萄糖水平的可視化檢測。
尿糖檢測雖然在一定程度上實現了糖尿病患者的無創血糖檢測，但該種方法對于糖尿病的早期篩查相較于血糖檢測錯誤率較高，此外也有研究證實尿糖檢測方法對于腎糖閾值有異常的患者并不適用[40-41]。
3.2 淚液檢測法
淚液是一種富含生物標志物的液體，含有大量的鹽、蛋白質、酶和葡萄糖。之前的研究表明，淚液中的葡萄糖濃度與血糖水平呈正相關[42]，最近研究證實測定淚水中的糖化白蛋白含量可作為檢測糖尿病患者血糖水平的一種重要無創性方法[43]。
淚液葡萄糖檢測方法在近些年得到了全世界科學家的研究與關注，Lee等[44]開發了一款采用與下瞼結膜接觸自動采集淚液并完成血糖檢測工作的裝置，盡管經驗證后該裝置的精準度較高，但在淚液采集過程中存在損傷眼組織的風險。為解決因采集淚液對眼組織造成損傷的問題，Sempionatto等[45]研發了一種可穿戴的淚液生物電子系統，該系統將檢測器集成在眼鏡鼻梁中，解決了傳感器系統與眼睛直接接觸的問題，避免了淚液采集時對眼部造成損傷的風險。Han等[46]研發了一種無創的前眼傳感器系統，該系統可通過淚液完成糖尿病檢測及其常見并發癥干眼癥的識別，目前該系統已經在以兔為目標的動物實驗中得到了運用。Lin等[47]研發了一種基于苯基硼酸的隱形眼鏡，該款隱形眼鏡可通過硼酸與葡萄糖的可逆相互作用，在無需電路、電源和傳感器的條件下檢測淚液中的葡萄糖。
通過淚液檢測葡萄糖含量目前仍有在采集淚液時損傷眼組織的風險，此外葡萄糖的檢測易受光源的影響、檢測的準確率穩定性差。如何實現淚液的葡萄糖含量與血糖含量之間的高精準轉化與檢測、提升檢測過程的舒適性成為未來研究的工作重點。
3.3 組織液外滲法
組織液外滲法是通過電滲作用由介質驅動親水性溶質透過皮膚滲出的方法，其原理是通過向被測皮膚區域施加一小束電流使組織液中的氯離子和鈉離子在電勢差作用下分別向正負極移動，形成凈離子流，中性的葡萄糖分子在電場力的作用下遷移并透過水凝膠經皮膚析出后，由皮膚傳感器完成血糖的檢測過程[48-49]。組織液外滲法常見于葡萄糖手表等檢測設備，其背部有一滲透貼片接觸皮膚，用一微弱電流通過微透析技術,使皮下組織液中的葡萄糖滲透出皮膚,再由傳感器對血糖含量進行量化并顯示數值[50]。目前該類設備通常具備13 h的續航能力，基本滿足佩戴人員進行長時間連續檢測的需求。
離子電滲檢測的結果實際反映了組織液中的葡萄糖含量，但不能準確反映葡萄糖濃度，其測定結果準確性較傳統的電化學檢測方法存在一定不足[51]。Lipani等[52]通過基于石墨烯的薄膜技術或絲網印刷技術開發了一種基于小型化像素陣列平臺，該平臺通過皮膚中的毛囊通道，采用電滲提取的方式從間質液中采樣葡萄糖，克服了組織液中潛在的離子干擾，并對葡萄糖含量進行計算從而實現對血糖水平的量化。Hakala等[53]使用磁流體動力學的方法無創提取真皮間質液，該團隊研究證實磁流體動力學的提取率優于反向離子電滲法的提取率。該項研究結果為組織液外滲法檢測葡萄糖濃度提供了新的方向，并提高了葡萄糖濃度的檢測速率，使用該方法主動提取的葡萄糖估計量比使用反向離子導入主動提取的葡萄糖估計量高13倍。
雖然組織液外滲法不如其他血糖儀準確，但該種方法可實現自動連續測定，而且在檢測異常時會自動報警，發現低血糖或高血糖的幾率相較于電化學檢測法要高，相較于CGM檢測方法該種方法也避免了感染等風險。然而同時值得注意的是，反向電泳、激光消融和磁場刺激有可能對皮膚產生刺激性或造成未知的損傷和危險。
3.4 汗液檢測法
汗腺遍布整個身體且汗液中含有代謝物和電解質，可以快速地反映身體內部的生理狀況[54]。汗液作為最易采集的人體分泌物之一，采用汗液的檢測方法可以減少對皮膚的刺激，在非入侵式血糖檢測方面具有明顯的便捷性和優越性，但由于汗液在收集過程中容易受到污染，檢測的準確性有待進一步提高。先前研究證實無污染汗液中的葡萄糖濃度與血液中的葡萄糖濃度具有較強相關性，該成果促進了汗液葡萄糖含量檢測技術的發展[55]。
基于汗液的無創葡萄糖傳感器也是近年來研究最多的傳感器類型之一，Bandodkar等[56]以柔性材料為主體，采用絲網印刷電極方式制造了一種基于酶類物質的通過對汗液中葡萄糖含量進行檢測的可佩戴式體表傳感器，然而該種檢測方式很容易發生酶類失活的問題，其穩定性較差。為了解決酶類物質易失活的問題，Shu等[57]和Zhao等[58]采用金屬作為可穿戴式葡萄糖檢測的生物傳感器，該傳感器可在200%的應變條件下依然保持著出色的電化學檢測性能，汗液中葡萄糖檢測的準確性得到了提升。Vaquer等[59]開發了一種集成了汗液量傳感器和用于信號校正彩色圖表比色的可穿戴生物傳感器，其檢測汗液中葡萄糖的檢測限為0.01 mmol/L，動態范圍高達0.15 mmol/L。該生物傳感器在保證樣品讀數不受延遲干擾外更避免了樣品pH值差異的影響。
盡管汗液檢測采樣方式及采樣部位較為方便，但只有當汗液到達皮膚表面時，才能進行收集和檢測分析。目前大多數檢測方案采用長時間運動、物理加熱以及外部壓力或電刺激方式來收集汗液，然而糖尿病患者并不適合長時間運動流汗，物理加熱、外部壓力和電刺激方式造成的疼痛及不適也成為限制該技術發展的重要因素。
4 總結展望
綜上所述，近年來國內外對微創和無創血糖檢測的方法已開展了諸多研究，多種新型的微創及無創血糖檢測方法避免了傳統有創血糖檢測需要重復指尖采血帶來的創傷和交叉感染的風險，使血糖長期連續監測和智能閉環治療成為可能，具有廣闊的市場應用前景[60]。歸納到目前為止存在的微創和無創血糖檢測技術，尚存在以下問題：
（1）微創及光學無創血糖檢測技術中使用的葡萄糖傳感器，以及非光學無創檢測技術中的多種電化學傳感器存在靈敏度低、需要定期校準、檢測結果延遲以及組織損傷等問題。盡管采用多種新型納米電極使得傳感器的特異性和靈敏度有所提高，但仍面臨生產成本高、無法批量生產、價格昂貴的難題。
（2）光學無創血糖檢測方法雖然消除了檢測材料與血液或皮膚直接接觸的風險，但光學方法是通過各種光波對體內葡萄糖濃度的特定反應間接估計血糖水平，測定的血糖值與實際血糖值存在偏差，且線性范圍窄，需要后續的算法校正。此外不同檢測對象的個體差異如膚色、皮膚厚度和基礎代謝率的差異會導致葡萄糖濃度存在非線性差異，目前基于臨床試驗樣本的擬合方法不能完全適用于所有個體，缺乏大量樣本人群的臨床試驗數據對方法進行優化。
（3）微創及光學無創血糖檢測技術在硬件和軟件方面存在低靈敏度、低特異性和多因素干擾的問題。光學無創血糖檢測方法的檢測過程較為繁瑣，檢測設備對于檢測環境要求較高。此外個體差異、其他介質以及背景信號對檢測結果的干擾，也成為光學無創血糖檢測技術發展為家庭商用血糖儀的限制。
總結以上研究的不足，展望未來微創和無創血糖檢測的研究前景，筆者認為可從以下方向展開深入研究：① 進一步提高無創電化學傳感器的第三代工程酶和電極材料對血糖的特異性和敏感性檢測；② 克服不同生理信號間的干擾，實現葡萄糖濃度的精準檢測；③ 結合更多的物理參數（如pH、溫度）和其他與血糖相關的生物標志物，以糾正檢測結果。通過完善以上三個方面的研究，未來有望找到并設計出高精準性、高生物相容性和高安全性的實時動態檢測血糖濃度的方案。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：高鑫禹主要負責文獻查閱、論文撰寫及修改工作；徐澤楷主要負責文獻查閱及整理、論文撰寫工作；陳力群主要負責選題、梳理論文結構并修訂。
0 引言
根據國際糖尿病聯合會（International Diabetes Federation，IDF）的糖尿病流行病學調查顯示，截至2020年全世界約有3.82億人患有糖尿病，糖尿病目前不僅成為全球范圍內患者數量增速最快的疾病之一，更成為世界第九大死亡原因 [1-2]。據中國糖尿病調查結果顯示，我國糖尿病患者總人數約為1.3億，位居全球第一[3]。目前糖尿病的防治任務艱巨，糖尿病的綜合管理是糖尿病防治策略中的關鍵環節，糖尿病綜合管理是我國乃至國際公認有效并且長期貫穿于糖尿病預防和治療體系的重要策略。糖尿病綜合管理將有利于糖尿病患者的血糖調控，通過對糖尿病患者的血糖、血壓、血脂及體重等多因素進行監測管理，不但可以實現從單純藥物降糖到多因素管理降糖，而且更有利于預防糖尿病并發癥的發生。然而我國糖尿病管理覆蓋率及糖尿病管理水平并不理想，如何盡早發現糖尿病患者、提高糖尿病診斷率，降低糖尿病并發癥患病率，提升糖尿病患者整體生活質量，成為糖尿病管理的難題。
糖尿病作為一種進展性疾病，目前在臨床中尚無可以治愈糖尿病的方法，現有治療手段大多采用服用藥物或注射胰島素方式進行控制和緩解。血糖檢測作為糖尿病綜合管理的重要環節，在糖尿病診斷、糖尿病控制以及糖尿病治療方面發揮重要作用。現有大量臨床試驗證實，長期的血糖監測可有效減少或延緩糖尿病并發癥的發生，提升患者的生活質量[4]。
目前國內外臨床應用的血糖檢測方式大多是有創的，常見的有創檢測方法基本以采集末梢血的方式進行血糖檢測，盡管有創檢測方法已廣泛應用于臨床糖尿病患者，但該種方法依從性較差、每次檢測更換耗材費用較高、檢測的穩定性差，不便于實現頻繁和連續性的檢測。傳感器技術的革命使糖尿病有創檢測向微創檢測發展成為了可能，近年來在傳統有創血糖檢測方法基礎上衍生出多種微創血糖檢測方法，雖然這類方法具有低采血量、傷口小、高準確率的優勢，但仍存在生物相容性差、成本高、易受干擾等問題。為解決有創及微創血糖檢測存在的問題，開發出一種無創傷性非侵入式的血糖檢測方法成為國內外眾多科學家與醫療器械企業的研究目標。
本文重點圍繞微創及無創血糖檢測技術進行論述。首先對微創血糖檢測技術的基本原理、種類及特點進行概述，其次論述了無創血糖檢測方法的基本原理、特點及測量優勢等，總結了無創血糖檢測方法的最新研究成果，重點分析歸納了各種檢測方法目前存在的問題并對發展趨勢進行展望。
1 微創檢測方法
傳統的有創血糖檢測主要以電化學檢測方法為主，電化學檢測方法不僅會對受檢者造成侵入性的創傷，在多次穿刺的部位更容易形成腫脹，甚至會失去知覺。傳感器的迅速發展促進了多種微創檢測方法的誕生，如動態血糖監測（continuous glucose monitoring，CGM）、光熱原理檢測和比色檢測等，微創檢測方法不僅解決了有創血糖檢測試紙抗干擾能力弱及檢測精準度低的缺陷，更因具有檢測創傷小、價格低、高靈敏度、低采血量等優勢得到了愈加廣泛的研究，如表1所示。
表1
微創檢測方法對比
Table1.
Comparison of minimally invasive detection methods
1.1 動態血糖監測
CGM是指通過葡萄糖感應器長期監測皮下組織間液葡萄糖濃度進而間接反映血糖水平的檢測技術。該技術可以提供連續、全面、可靠的血糖信息，可實時觀測血糖波動情況，能發現不易被傳統檢測方法所探測到的隱匿性高血糖和低血糖，尤其在監測餐后高血糖和夜間無癥狀性低血糖時，CGM系統具有明顯的檢測優勢[5-7]。
CGM系統在近五年來得到了初步的研究與應用，如Kropff等[8]研究表明，與指尖穿刺所得的葡萄糖讀數相比，植入式CGM系統所測得的葡萄糖數值準確性更高（P < 0.001）。Christiansen等[9]對植入式CGM系統Eversense（ Senseonics Holdings Inc，美國）進行跟蹤隨訪發現，CGM系統在對人體進行長期血糖監測時具有良好的使用安全性。在市場應用方面，2018年美敦力、德康等公司推出的新型CGM設備以其使用時間更長、絕對偏差占平均值的百分比更小的優點得到了市場用戶的青睞[10-12]。在臨床應用中，CGM系統可以為醫生制定合理控糖、降糖的治療方案提供參考，有利于對患者血糖進行更為科學及時的干預。盡管多項研究證實長期佩戴CGM裝置后可改善糖化血紅蛋白HbA1c水平，然而CGM的準確性仍存在一定問題，尤其是當胰島素誘發低血糖時CGM裝置監測血糖誤差較大，難以滿足臨床要求[13-15]。
雖然CGM系統能夠實時監測糖尿病患者的血糖變化，但CGM系統的傳感器需定期更換，成本較高，長時間佩戴還會存在感染的風險。此外在臨床治療中將CGM監測結果作為治療方案的參考依據的經驗還較為缺乏，目前仍將標準血糖儀的檢測數據作為治療方案的主要參考。
1.2 光熱原理檢測法
光熱原理檢測法是在人體腹部或上臂皮下植入含有對血糖特異敏感的熒光分子的聚合物微粒，通過熒光偶聯葡萄糖傳感器實現對葡萄糖分子的可逆識別，無需酶或試劑的催化。通過對熒光強度的檢測結果進行血糖濃度的數值轉化，檢測者可以通過外接數值顯示器獲取檢測結果，完成血糖檢測[16-17]。
納米材料制備的微小型生物傳感器的研發使得光熱原理檢測血糖成為了現實，Meetoo等[17]通過采用納米材料制備的生物傳感器陣列植入皮下方式，利用傳感器與組織液的直接接觸實現對局部血糖的檢測。Heo等[18]進一步研究發現，納米材料制備的生物傳感器陣列可對血糖濃度持續做出長達140 d的反應，能夠更加持久、高效地對患者的血糖進行檢測。
盡管熒光葡萄糖生物傳感器無需手術便可植入，其微創性與便捷性為糖尿病患者所接受，也因為傳感器可植入，光熱原理檢測在可行性與實用性上取得了巨大的進展，但植入后傳感器周圍的細胞或蛋白質污染以及纖維囊的形成會導致傳感器精度下降，最終造成傳感器在體內失效。因此，微小型生物傳感器的生物相容性的提升成為植入傳感器發展中的一個重要目標。
1.3 比色檢測法
比色檢測是通過離心分離、電泳、沉淀或膜技術將血液中的組成成分分離，提取分離成分中的葡萄糖，并加入用于葡萄糖檢測的比色分析酶和生色劑（葡萄糖氧化酶、辣根過氧化物酶和二氨基聯苯胺等物質）使葡萄糖分解，通過顯色結果實現血糖濃度的定量分析。
Dai等[19]將血液中的葡萄糖分解為葡萄糖酸和過氧化氫，并使其顯色，經過圖像處理軟件ImageJ 1.48（National Institutes of Health，美國）反轉為黑白圖像后，對圖像灰度值識別發現顯色效果與血糖值之間存在相關性。該種方法的測量結果與基于電化學方法的傳統血糖儀相比，誤差范圍在9%以內。Zhang等[20]基于比色檢驗技術構建了一種基于凝膠的即時診斷設備，該設備無需任何額外的血液分離步驟便可以直接比色檢測人體全血葡萄糖，血糖的檢測速率和準確性得到了提升（決定系數R2 = 0.938）。
最新研究發現，由于全血中血紅蛋白的天然紅色容易干擾比色裝置的檢測，因此比色檢測方法存在一定的誤差，其準確性有待進一步提升。為避免血紅蛋白的天然紅色對比色裝置的檢測造成干擾，也有部分研究人員采用以血漿代替全血的方式進行檢測，但血漿的提取不僅會影響血糖檢測速率而且在一定程度上提高了檢測成本。
2 光學無創血糖檢測方法
近幾十年，隨著光學檢測精度的不斷提高，基于光學的無創血糖檢測方法得到了廣泛研究與開發。目前常見的光學無創血糖檢測方法主要有偏振光旋光法、光學相干斷層成像法（optical coherence tomography，OCT）、紅外光譜法等，如表2所示。相較于其他檢測方法，光學無創血糖檢測方法以其高靈敏度、高分辨率以及高檢測速率等優勢有望在未來實現臨床運用。
表2
光學無創檢測方法對比
Table2.
Comparison of optical non-invasive detection methods
2.1 偏振光旋光法
由于葡萄糖是一種光學活性物質，當偏振光束照射到含有葡萄糖的溶液時，溶液中的葡萄糖會引起入射光的偏振面發生一定的旋轉使得偏振方向與原始入射方向形成一個偏轉角，而偏轉角的大小與溶液中葡萄糖含量成正比，這使運用葡萄糖的旋光性檢測血糖成為可能。為避免葡萄糖在皮膚和組織中的高度光散射，故將房水作為偏振光旋光法的主要檢測對象，然而該種方法在檢測時容易受到眼球移動及房水中其他介質的干擾，導致檢測結果存在誤差[21]。
近幾年國內外科學家致力于解決偏振光旋光法在檢測血糖時易受房水中渾濁介質和白蛋白干擾的問題，促進葡萄糖旋光檢測技術的發展與推廣。為解決葡萄糖旋光檢測受到渾濁介質影響的問題，Stark等[22]利用不同血糖濃度下偏振光頻率強度的相對百分比之比，構建了一種對絕對光強波動不敏感的偏振計檢測裝置，該裝置能夠將渾濁介質樣品的預測誤差從1.98 mmol/L降低到0.065 mmol/L，使得通過檢測房水中的葡萄糖含量得出精確的血糖水平成為了可能。為解決葡萄糖旋光檢測受到白蛋白干擾的問題，Stark等[23]研發了一種區分葡萄糖和白蛋白的寬帶旋光儀裝置，該裝置可在白蛋白與葡萄糖混雜的情況下保證檢測的標準誤差僅為0.89 mmol/L。此外，許婷等[24]通過研究葡萄糖、葡萄糖氧化酶以及兩者的混合溶液的法拉第磁致旋光效應，建立了新的葡萄糖濃度和旋光角之間線性關系，進一步提升了血糖檢測的準確性（決定系數R2 > 0.99）。
2.2 光學相干斷層成像法
OCT是基于低相干干涉的深度定向層析成像技術，通過識別血液中不同葡萄糖濃度在不同真皮組織中散射系數的變化，建立血糖濃度與OCT信號斜率之間的線性關系，完成血糖濃度的定量分析[25]。OCT一般選擇皮膚較薄的部位完成檢測，具有靈敏度和成像分辨率高（微米量級）的特點，可以獲取高分辨率的人體組織結構圖像。然而OCT檢測組織液葡萄糖濃度與靜脈血糖濃度的延遲時間受到皮膚深度影響，皮下區域越深，延遲時間越長，檢測結果的準確性得不到保證[26]。
OCT檢測血糖的計算模型的通用性和可重復性成為制約該技術發展的關鍵。Weatherbee等[27]基于光纖的光譜域OCT系統開發了OCT動態光散射模型，檢測了各種葡萄糖濃度、流速和流動角度，通過對布朗運動引起的隨機多普勒位移和由于流動導致的探測器上的動態散斑圖案進行分析，實現了對功率頻譜的數學模型的優化。盡管該模型擺脫了OCT對血糖濃度檢測的局限性，但該模型的可行性較低。Shokrekhodaei等[28]通過利用OCT技術和機器學習算法找出了可以確定人體指尖葡萄糖濃度的兩個重要指標，即旋光角和去極化指數，經過對不同濃度葡萄糖樣品的檢測證實了該方法具有較高的可行性，但該種方法存在背景干擾嚴重的問題，血糖檢測的準確性較差。
2.3 近紅外光譜法
由于血液中葡萄糖分子振動和分子內部鍵的旋轉，增加了血液的近紅外光吸收能力，通過檢測葡萄糖分子中含氫基團（O-H和C-H）對近紅外光譜780～2 500 nm范圍內波長的吸收和散射的變化，完成血糖的定量分析。近紅外光譜法一般選擇皮膚較薄的部位檢測，但是人體的個體差異、生物組織成分的背景干擾會影響檢測的準確性[29]。
為避免背景干擾，國內外科學家圍繞數據去噪、選擇和特征提取等方面進行改進，取得了諸多突破性進展。Wu等[30]提出在溫度干擾下的近紅外光譜的修正方法，證實了基于溫度不敏感徑向距離的檢測方法可以有效降低溫度變化對血糖檢測準確性的影響。黃珊等[31]研究表明，波長范圍在1 140～1 210 nm和1 130～1 200 nm內的吸收光譜的光波和波長范圍在1 010～1 130 nm和1 150～1 300 nm內的反射光譜，在血糖檢測時具有單調性、出色的線性度、靈敏度高的特點，該波長的運用降低了背景干擾，提高了血糖檢測的準確性。栗紅等[32]通過使用MAGVA-AR560型近紅外傅里葉變換光譜儀，建立了葡萄糖濃度校正模型，該校正模型進一步提升了的血糖檢測的速度和準確性(決定系數R2 = 0.765)。
2.4 拉曼光譜法
拉曼光譜法檢測血糖是通過使用從可見光到中紅外光的單色光源，利用單色光源的光波與組織樣品間的相互作用，引起組織內葡萄糖分子旋轉和振動，由于葡萄糖分子之間的振動與葡萄糖的分子濃度密切相關，這使得血糖濃度的量化成為可能。目前拉曼光譜法主要根據糖化血紅蛋白與血糖濃度之間的線性關系，完成血糖的檢測[33]。拉曼光譜法的主要局限是葡萄糖的信號非常微弱，并且蛋白質分子會在檢測過程中產生很大的干擾。
構建糖化血紅蛋白與血糖濃度之間的模型，成為排除蛋白質分子的干擾，提高葡萄糖濃度檢測準確性的關鍵。Shih等[34]證明了偏最小二乘法回歸的回歸向量與葡萄糖溶液的已知拉曼光譜之間的相似性（R > 0.93），并對實驗動物狗進行血糖檢測實驗。Yang等[35]通過跟蹤巰基苯硼酸表面增強的拉曼峰的變化，證實了峰值位移直接源于葡萄糖分子與巰基苯硼酸羥基的結合，同時驗證了在0.1～30 mmol/L的生理范圍內快速和連續的葡萄糖傳感機制，在6只離體兔眼眼內血糖測定實驗中，檢測誤差范圍在0.5 mmol/L以內。Kang等[36]設計了具有不同葡萄糖水平的組織光譜之間的減法光譜，并發現這些體內減法光譜和參考葡萄糖溶液光譜表現出高度相似性（R = 0.90)，這種改進之后的拉曼光譜法提高了葡萄糖濃度的檢測準確性。
3 非光學無創血糖檢測方法
除光學無創血糖檢測方法外，目前國內外在非光學無創血糖檢測領域開展多種新型檢測方法，如尿糖檢測、組織液外滲法檢測、淚液檢測、汗液檢測等,如表3所示。相較于光學無創血糖檢測方法，非光學無創血糖檢測方法的檢測過程較為簡單，檢測設備對于檢測環境要求較低，檢測樣品易于獲取，便于糖尿病患者完成自主檢測，未來市場應用前景廣闊。
表3
非光學無創檢測方法對比
Table3.
Comparison of non-optical non-invasive detection methods
3.1 尿糖檢測法
目前常見的尿糖檢測方法大多采用尿糖試紙對尿液進行檢測，相較于傳統的有創檢測方法，尿糖檢測具有檢測材料獲取便捷、檢測迅速、檢測過程無痛等優點。與傳統血糖試紙檢測相比尿糖檢測無創且試紙費用更為低廉，有利于糖尿病患者對自身血糖進行長期檢測。
隨著檢測設備和技術的進步，尿糖檢測已經實現了葡萄糖水平的精確定量，對于糖尿病患者通過尿糖檢測結果了解自身血糖水平具有重要意義。Oyaert等[37]評估了UC-3500型號尿液試紙（Sysmex, 日本）的分析性能與診斷性能，發現UC-3500在診斷性能方面對葡萄糖的敏感性達到100%，特異性達到60%，且與其他參考方法的相關系數在0.915～0.967之間，該技術為尿糖檢測對血糖檢測的替代奠定了基礎。Luo等[38]和Mohammadifar等[39]分別研制出基于醋酸鹽或氧化物酶的單酶試紙，以及集成了簡單電路的一次性紙質傳感條等新型尿液葡萄糖檢測試紙，該類試紙具備顯示數值的功能，實現了尿液中的葡萄糖水平的可視化檢測。
尿糖檢測雖然在一定程度上實現了糖尿病患者的無創血糖檢測，但該種方法對于糖尿病的早期篩查相較于血糖檢測錯誤率較高，此外也有研究證實尿糖檢測方法對于腎糖閾值有異常的患者并不適用[40-41]。
3.2 淚液檢測法
淚液是一種富含生物標志物的液體，含有大量的鹽、蛋白質、酶和葡萄糖。之前的研究表明，淚液中的葡萄糖濃度與血糖水平呈正相關[42]，最近研究證實測定淚水中的糖化白蛋白含量可作為檢測糖尿病患者血糖水平的一種重要無創性方法[43]。
淚液葡萄糖檢測方法在近些年得到了全世界科學家的研究與關注，Lee等[44]開發了一款采用與下瞼結膜接觸自動采集淚液并完成血糖檢測工作的裝置，盡管經驗證后該裝置的精準度較高，但在淚液采集過程中存在損傷眼組織的風險。為解決因采集淚液對眼組織造成損傷的問題，Sempionatto等[45]研發了一種可穿戴的淚液生物電子系統，該系統將檢測器集成在眼鏡鼻梁中，解決了傳感器系統與眼睛直接接觸的問題，避免了淚液采集時對眼部造成損傷的風險。Han等[46]研發了一種無創的前眼傳感器系統，該系統可通過淚液完成糖尿病檢測及其常見并發癥干眼癥的識別，目前該系統已經在以兔為目標的動物實驗中得到了運用。Lin等[47]研發了一種基于苯基硼酸的隱形眼鏡，該款隱形眼鏡可通過硼酸與葡萄糖的可逆相互作用，在無需電路、電源和傳感器的條件下檢測淚液中的葡萄糖。
通過淚液檢測葡萄糖含量目前仍有在采集淚液時損傷眼組織的風險，此外葡萄糖的檢測易受光源的影響、檢測的準確率穩定性差。如何實現淚液的葡萄糖含量與血糖含量之間的高精準轉化與檢測、提升檢測過程的舒適性成為未來研究的工作重點。
3.3 組織液外滲法
組織液外滲法是通過電滲作用由介質驅動親水性溶質透過皮膚滲出的方法，其原理是通過向被測皮膚區域施加一小束電流使組織液中的氯離子和鈉離子在電勢差作用下分別向正負極移動，形成凈離子流，中性的葡萄糖分子在電場力的作用下遷移并透過水凝膠經皮膚析出后，由皮膚傳感器完成血糖的檢測過程[48-49]。組織液外滲法常見于葡萄糖手表等檢測設備，其背部有一滲透貼片接觸皮膚，用一微弱電流通過微透析技術,使皮下組織液中的葡萄糖滲透出皮膚,再由傳感器對血糖含量進行量化并顯示數值[50]。目前該類設備通常具備13 h的續航能力，基本滿足佩戴人員進行長時間連續檢測的需求。
離子電滲檢測的結果實際反映了組織液中的葡萄糖含量，但不能準確反映葡萄糖濃度，其測定結果準確性較傳統的電化學檢測方法存在一定不足[51]。Lipani等[52]通過基于石墨烯的薄膜技術或絲網印刷技術開發了一種基于小型化像素陣列平臺，該平臺通過皮膚中的毛囊通道，采用電滲提取的方式從間質液中采樣葡萄糖，克服了組織液中潛在的離子干擾，并對葡萄糖含量進行計算從而實現對血糖水平的量化。Hakala等[53]使用磁流體動力學的方法無創提取真皮間質液，該團隊研究證實磁流體動力學的提取率優于反向離子電滲法的提取率。該項研究結果為組織液外滲法檢測葡萄糖濃度提供了新的方向，并提高了葡萄糖濃度的檢測速率，使用該方法主動提取的葡萄糖估計量比使用反向離子導入主動提取的葡萄糖估計量高13倍。
雖然組織液外滲法不如其他血糖儀準確，但該種方法可實現自動連續測定，而且在檢測異常時會自動報警，發現低血糖或高血糖的幾率相較于電化學檢測法要高，相較于CGM檢測方法該種方法也避免了感染等風險。然而同時值得注意的是，反向電泳、激光消融和磁場刺激有可能對皮膚產生刺激性或造成未知的損傷和危險。
3.4 汗液檢測法
汗腺遍布整個身體且汗液中含有代謝物和電解質，可以快速地反映身體內部的生理狀況[54]。汗液作為最易采集的人體分泌物之一，采用汗液的檢測方法可以減少對皮膚的刺激，在非入侵式血糖檢測方面具有明顯的便捷性和優越性，但由于汗液在收集過程中容易受到污染，檢測的準確性有待進一步提高。先前研究證實無污染汗液中的葡萄糖濃度與血液中的葡萄糖濃度具有較強相關性，該成果促進了汗液葡萄糖含量檢測技術的發展[55]。
基于汗液的無創葡萄糖傳感器也是近年來研究最多的傳感器類型之一，Bandodkar等[56]以柔性材料為主體，采用絲網印刷電極方式制造了一種基于酶類物質的通過對汗液中葡萄糖含量進行檢測的可佩戴式體表傳感器，然而該種檢測方式很容易發生酶類失活的問題，其穩定性較差。為了解決酶類物質易失活的問題，Shu等[57]和Zhao等[58]采用金屬作為可穿戴式葡萄糖檢測的生物傳感器，該傳感器可在200%的應變條件下依然保持著出色的電化學檢測性能，汗液中葡萄糖檢測的準確性得到了提升。Vaquer等[59]開發了一種集成了汗液量傳感器和用于信號校正彩色圖表比色的可穿戴生物傳感器，其檢測汗液中葡萄糖的檢測限為0.01 mmol/L，動態范圍高達0.15 mmol/L。該生物傳感器在保證樣品讀數不受延遲干擾外更避免了樣品pH值差異的影響。
盡管汗液檢測采樣方式及采樣部位較為方便，但只有當汗液到達皮膚表面時，才能進行收集和檢測分析。目前大多數檢測方案采用長時間運動、物理加熱以及外部壓力或電刺激方式來收集汗液，然而糖尿病患者并不適合長時間運動流汗，物理加熱、外部壓力和電刺激方式造成的疼痛及不適也成為限制該技術發展的重要因素。
4 總結展望
綜上所述，近年來國內外對微創和無創血糖檢測的方法已開展了諸多研究，多種新型的微創及無創血糖檢測方法避免了傳統有創血糖檢測需要重復指尖采血帶來的創傷和交叉感染的風險，使血糖長期連續監測和智能閉環治療成為可能，具有廣闊的市場應用前景[60]。歸納到目前為止存在的微創和無創血糖檢測技術，尚存在以下問題：
（1）微創及光學無創血糖檢測技術中使用的葡萄糖傳感器，以及非光學無創檢測技術中的多種電化學傳感器存在靈敏度低、需要定期校準、檢測結果延遲以及組織損傷等問題。盡管采用多種新型納米電極使得傳感器的特異性和靈敏度有所提高，但仍面臨生產成本高、無法批量生產、價格昂貴的難題。
（2）光學無創血糖檢測方法雖然消除了檢測材料與血液或皮膚直接接觸的風險，但光學方法是通過各種光波對體內葡萄糖濃度的特定反應間接估計血糖水平，測定的血糖值與實際血糖值存在偏差，且線性范圍窄，需要后續的算法校正。此外不同檢測對象的個體差異如膚色、皮膚厚度和基礎代謝率的差異會導致葡萄糖濃度存在非線性差異，目前基于臨床試驗樣本的擬合方法不能完全適用于所有個體，缺乏大量樣本人群的臨床試驗數據對方法進行優化。
（3）微創及光學無創血糖檢測技術在硬件和軟件方面存在低靈敏度、低特異性和多因素干擾的問題。光學無創血糖檢測方法的檢測過程較為繁瑣，檢測設備對于檢測環境要求較高。此外個體差異、其他介質以及背景信號對檢測結果的干擾，也成為光學無創血糖檢測技術發展為家庭商用血糖儀的限制。
總結以上研究的不足，展望未來微創和無創血糖檢測的研究前景，筆者認為可從以下方向展開深入研究：① 進一步提高無創電化學傳感器的第三代工程酶和電極材料對血糖的特異性和敏感性檢測；② 克服不同生理信號間的干擾，實現葡萄糖濃度的精準檢測；③ 結合更多的物理參數（如pH、溫度）和其他與血糖相關的生物標志物，以糾正檢測結果。通過完善以上三個方面的研究，未來有望找到并設計出高精準性、高生物相容性和高安全性的實時動態檢測血糖濃度的方案。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：高鑫禹主要負責文獻查閱、論文撰寫及修改工作；徐澤楷主要負責文獻查閱及整理、論文撰寫工作；陳力群主要負責選題、梳理論文結構并修訂。
