脊柱融合術是治療中重度椎間盤疾病的標準術式，近幾年三維打印椎間融合器在脊柱融合手術中占據的比重逐步增加。本文綜述了三維打印椎間融合器現階段所采用的成型技術和材料的研究進展，然后依據結構布局，將三維打印椎間融合器歸納為實體-多孔-實體（SPS）型、實體-多孔-框架（SPF）型、框架-多孔-框架（FPF）型、全多孔（WPC）型和其他型等五種類型，并深入分析總結了三維打印椎間融合器的優化發展過程及每種類型椎間融合器的優缺點，后續又介紹并總結了各種類型三維打印椎間融合器的臨床應用情況。最后，結合最新研究進展和成果對三維打印椎間融合器在成型技術、應用材料和涂層材料方面的未來研究方向進行了展望，以期為從事椎間融合器研究與應用的學者提供一定的參考。
引用本文： 茍春燕, 張玉婷, 聶國輝, 何永紅, 關添. 三維打印椎間融合器的研究進展. 生物醫學工程學雜志, 2021, 38(5): 1018-1027, 1034. doi: 10.7507/1001-5515.202104066 復制
引言
脊柱作為人體中軸骨骼，起到支撐軀干、承載外界重量、保護人體內部器官和神經、維持人體正常運動等關鍵作用。但隨著年齡增長，脊柱難免會出現天然退行性改變，另外，日漸增多的交通意外創傷、過勞損傷、不正確姿勢久坐等各種因素也導致越來越多的人群出現脊柱相關疾病，其中嚴重者若壓迫到周圍神經，則會出現跛行、癱瘓等癥狀。目前，在中、重度脊柱椎間盤疾病患者手術治療方案中，臨床認可度最高、應用量最大的是脊柱減壓融合術[1-3]。脊柱減壓融合術經歷了自體骨移植、異體骨移植、機加工成型金屬椎間融合器植入、機加工成型非金屬椎間融合器植入的發展過程，但所應用的植入物均有其難以克服的臨床弊端，如自體骨移植時，自體骨取骨量受限且需額外髂骨手術，增加了手術風險；異體骨移植時植入的異體骨存在免疫排斥風險；機加工成型金屬椎間融合器或機加工成型非金屬椎間融合器與骨彈性模量相差大、匹配度不佳、結合界面強度不夠、易出現應力遮擋、植入物移位、椎體塌陷等術后并發癥。因此，脊柱融合領域也在不斷探索和引進新技術、新產品以滿足日益增加的臨床需求。三維打印（three-dimensional printing，3DP）椎間融合器作為新興技術手段下的新產品，具有傳統產品所不具備的優勢，如外形結構能匹配任意曲面形狀的椎體骨，內部構造多孔化更接近人體骨的實際內部結構，且不受傳統加工能力限制；能夠根據患者實際病況進行定制式、個性化設計，滿足特殊應用和個性化應用需求；可實現整體開放式設計使融合進度和融合效果可視化等[4-5]。鑒于 3DP 椎間融合器的應用潛力與臨床需求，本文從成型技術、應用材料、現有產品歸納分析和產品臨床應用四個方面來綜述 3DP 椎間融合器的研究進展，并結合最新發展趨勢及國內外實際臨床需求，對 3DP 椎間融合器的未來進行展望。
1 三維打印椎間融合器成型技術
3DP 技術是一種多學科交叉的快速成型技術，以其獨特的增材式制造方法得到傳統減材式加工方法難以制備的復雜零部件結構，已在各個領域得到快速發展與普及。目前，已應用于椎間融合器領域的 3DP 成型技術主要有：選擇性激光熔融（selective laser melting，SLM）技術、電子束熔融（electron beam melting，EBM）技術、直接激光燒結（direct metal laser sintering，DMLS）技術、漿料直寫成型（direct ink writing，DIW）技術、熔絲制造成型（fused filament fabrication，FFF）技術等。
1.1 選擇性激光熔融技術
SLM 的概念是在選區激光燒結（selective laser sintering，SLS）概念基礎上提出的，該技術應用激光束作熱源，通過激光束的高熱作用將金屬粉末完全熔化，然后再冷卻凝固成型，最后通過改變激光束的掃描路徑、反復層疊，實現復雜形狀加工，形成致密零部件[6-9]。該技術主要優點在于成型的零部件致密度高、尺寸精度高、表面粗糙度好，無需進行二次加工，但在應用過程中為防止零部件因內應力引起形變，需打印額外的支撐結構來支撐懸伸表面，以加快散熱，保持工件應力平衡[10]。目前，SLM 技術是 3DP 椎間融合器主要成型方式，其成型的椎間融合器在臨床應用中占比最大，代表性的椎間融合器產品主要有 JULIET?Ti（Spineart S.A.，瑞士）、ARTIC-L（Medtronic Sofamor Danek USA，Inc.，美國）、CASCADIATM（K2M，Inc.，美國）、CONDUITTM（DePuy Synthes Spine，Inc.，美國）等多款，國內 SLM 成型產品僅有北京智塑健康科技有限公司的 3DP 頸椎椎間融合器于 2021 年 1 月獲得美國食品藥品監督管理局（food and drug administration，FDA）上市許可，這也是國內首個獲得 FDA 認證的 3DP 骨科植入物產品。
1.2 電子束熔融技術
EBM 的設想由 Dave 等[11]于 1995 年提出的，該技術在真空環境下，利用聚焦電子束在移動過程中掃描、熔化、融合路徑中層鋪的金屬粉末使其成型，隨后粉末床下降，再次層鋪相同厚度的金屬粉末，重復上述掃描、熔化、融合、下降、層鋪的循環過程，直至完成所有環節[12-13]。EBM 的主要優勢在于能量利用率高、能避免雜質污染工件、能梯度加工實體結構與多孔結構、成型工件的形狀穩定性好、殘余應力低。其缺點在于成型過程須在嚴苛的真空環境下，且應用材料只能是傳導性金屬材料，成型工件表面較粗糙，一些工件存在小孔、孔洞等缺陷[14-18]。目前，較多椎間融合器采用該技術成型，在企業中有較高的認可度，該技術成型的椎間融合器產品中已獲 FDA 批準的主要有 Tesera?（Renovis Surgical Technologies Inc.，美國）、EndoLIF? On-Cage（Joimax GmbH，德國）、MEDUSSA?（Medyeedy USA，Inc. 美國）等產品，國內由北京愛康宜誠醫療器材股份有限公司和北京大學第三醫院劉忠軍教授共同研發的 EBM 成型鈦合金椎間融合器于 2016 年 12 月獲得國家藥品監督管理局（national medical products administration，NMPA）上市許可，該產品是國內首款獲得上市許可的 3DP 椎間融合器產品。
1.3 直接激光燒結技術
DMLS 技術與前述 SLM 技術成型方式相似，利用激光產生的熱量將金屬粉末完全熔化，在金屬冶金結合后，快速凝固，然后重復上述過程進行逐層堆疊，形成幾何零件[19-21]。該技術與 SLM 技術的區別在于成型原材料和設備送粉方式存在差異：DMLS 技術采用的粉末較為復雜，包括單組元粉末、多組元粉末和預合金粉末；且 DMLS 技術采用的是同軸送粉方式，這是與 SLM 技術的關鍵區別。采用同軸送粉方式的 DMLS 技術，多用于大型工件加工，但一些企業將其應用于椎間融合器領域也取得非常好的效果，如捷克的 Global Biomedica 公司采用該方式成型了 BMD Titanium Implants?系列下的 5 款椎間融合器產品，且該系列產品均已獲歐洲統一（conformite europeenne，CE）認證。受限于該成型方式在企業中的采用量、市場和臨床醫生認可度等諸多因素，該技術成型的椎間融合器產品現階段臨床應用量比 SLM 技術和 EBM 技術成型的椎間融合器略少。
1.4 漿料直寫成型技術
DIW 技術，最初也稱為自動注漿成型技術（robot deposition or robocasting），是一種主要針對致密陶瓷材料和復合材料的 3DP 成型技術，通過出料裝置擠出漿料、隨后沿 Z 軸上移的方式實現漿料層層堆積、成型，制備出傳統陶瓷成型工藝難以制備的復雜三維結構。DIW 技術可在常溫條件下成型高致密化零部件，無需紫外線或激光等高溫熱源，可有效避免高溫燒結過程引起的變形和塌陷；一般采用水基膠體漿料，既簡化成型過程又環保，且成本較低[22]，該技術缺點在于成型速度相對較慢，效率偏低，不適用結構非常復雜的零部件。目前，美國 Amedica 公司使用 DIW 技術制造的氮化硅頸椎椎間融合器產品 Valeo? C+CSC 已完成臨床試驗，獲得 FDA 上市批準，該產品成為近幾年來首個獲批的非鈦合金材質 3DP 椎間融合器，并已在 3DP 椎間融合器臨床應用中占有一席之地，擁有較好的應用前景。
1.5 熔絲制造成型技術
FFF 技術，也叫熔融沉積成型（fused deposition modeling，FDM）技術，通過噴頭中的熱電偶將絲狀熱塑性材料加熱至熔融狀態，然后做平面掃描運動的噴頭將半流動態的材料均勻地擠出并沉積在工作臺上，冷卻固化形成薄面，依此循環往復累計薄面直至形成完整的工件[23-25]。該技術相對于其他成型技術具有應用材料種類多、后處理過程簡單、成本較低等優點，但受限于該技術的成型方式和所用材料特性，擠出的絲狀材料層之間粘合力有限，因而該方式成型的工件在 Z 軸方向強度較弱，尤其是拉伸強度。目前，大量 FFF 技術成型椎間融合器的研究工作在進行中，雖尚未見 FFF 技術成型的椎間融合器產品應用于臨床的報道，但金屬材質椎間融合器彈性模量遠大于人體骨，會引起術后產品塌陷、移位等并發癥，而非金屬材料［如：聚醚醚酮（polyetheretherketone，PEEK）］的彈性模量與健康成人骨彈性模量最為接近，多數臨床醫生更傾向于應用非金屬椎間融合器來避免上述一系列的術后并發癥，因此，該類型的椎間融合器產品在解決現有成型技術難題后，將具有非常廣闊的臨床應用前景。關于 3DP 椎間融合器現有成型技術優缺點對比分析如表 1 所示。
表1
椎間融合器采用的 3DP 成型技術對比分析表
Table1.
Comparison and analysis of 3DP molding technology used in interbody fusion cage
2 三維打印椎間融合器材料
3DP 椎間融合器因其成型技術、應用環境和功能屬性的特殊性，必須滿足以下應用要求：① 較高的椎體骨外形匹配度；② 植入椎間隙后能夠有效解除患者疼痛、恢復脊柱序列的生理高度和生理曲度；③ 與椎體骨的固定穩定可靠，且能夠提供良好的生物力學和生物學環境促進植入物與骨的融合。因此，適用于 3DP 椎間融合器的材料除必須滿足可應用現有 3DP 技術成型的基本要求外，還必須具備良好的生物相容性、耐腐蝕性、優良的力學承載性能等。目前，應用于 3DP 椎間融合器的材料主要有：鈦合金、多孔鉭、鎂合金、PEEK、陶瓷以及復合材料等。
2.1 金屬材料
2.1.1 鈦合金
鈦合金材質 3DP 椎間融合器在椎間融合器領域中應用量最大，應用范圍最廣，目前，FDA 和 NMPA 批準上市的 3DP 椎間融合器產品中僅有一款為陶瓷材質，其余均是鈦合金材質。鈦合金具有比強度高、疲勞強度高、耐腐蝕性好、生物力學性能和生物相容性優良的特點，是理想的醫用植入材料[26]。但鈦合金本身的彈性模量為 110 GPa，人體骨骼正常彈性模量為 10～30 GPa，巨大的彈性模量不匹配差異通常會導致傳統機加工成型鈦合金椎間融合器在植入椎間隙后出現應力遮擋、產品塌陷、移位等術后并發癥，進而導致融合手術失敗。鈦合金材質 3DP 成型的椎間融合器能有效改善上述不足，Zhang 等[27]采用有限元仿真研究 3DP 成型鈦合金多孔椎間融合器對脊柱生物力學的影響時，發現不同孔隙率 3DP 多孔椎間融合器能顯著影響術后腰椎序列的生物力學性能，孔隙率 65%、80% 的椎間融合器在經椎間孔入路融合術中可替代 PEEK 椎間融合器。可見，選擇鈦合金材質制備 3DP 椎間融合器時，應充分考慮椎間融合器的微孔結構設計因素，尤其是孔徑、孔隙率、孔連接及微孔類型等決定產品性能的設計因素。
2.1.2 多孔鉭
多孔鉭是一種近幾年被廣泛研究且發展迅速的醫用植入材料。多孔鉭耐腐蝕性強，抗疲勞性能優異，承載性能突出，生物相容性好，彈性模量介于人體皮質骨和松質骨之間，生物力學適配度好，不易出現應力屏蔽、骨溶解[28]。多孔鉭集合了多孔結構優勢和鉭金屬的親生物性優勢，75%～85% 的高孔隙率和 400～600 μm 的孔徑尺寸，使其與骨之間有較大的摩擦力，同時又具備良好的骨傳導性和骨誘導性，可保證植入物的初始穩定性，促進骨長入、實現骨融合。但鉭的熔點高達 2 996℃，3DP 成型難度相對較大，一直以來在脊柱融合領域中占據主導地位的捷邁邦美多孔鉭椎間融合器采用的是化學氣相沉積（chemical vapor deposition，CVD）成型方式。2021 年 2 月深圳大洲醫學科技有限公司采用 SLM 技術制備的 3DP 仿生骨小梁多孔鉭椎間融合器完成臨床前生物相容性評價，并開展全球首例科研人體植入試驗。此外，國內楊柳等[29]基于國家“十三五”增材制造重點研發專項項目攻克了 EBM 制造多孔鉭的關鍵技術難點：球形鉭粉的制造和打印設備的研發。目前，多孔鉭仍存在原材料質量不足以滿足醫用 3DP 要求、價格過高、大批量 3DP 制造設備欠缺和工藝不完善等問題，因此將 3DP 多孔鉭椎間融合器應用于臨床，仍有很多關鍵問題需要解決。隨著后續多孔鉭原材料、3DP 工藝及設備問題的深入研究和逐步突破，加之多孔鉭自身優異的骨傳導和骨誘導特性，多孔鉭在 3DP 椎間融合器領域的臨床應用必能達到與 3DP 鈦合金椎間融合器比肩的高度。
2.1.3 鎂合金
鎂合金具有良好的骨誘導性、生物相容性以及可降解性，且 3DP 成型的鎂合金植入物力學性能非常接近人體骨，因此，鎂金屬及鎂合金具備應用于 3DP 椎間融合器領域的條件和潛力[30-31]。但鎂合金由于其降解速率與時間呈非線性關系[32]，存在椎間融合器植入椎間隙后尚未與椎體骨融合或未完全融合就出現降解而導致融合術失敗的風險，因而鎂合金在 3DP 椎間融合器領域中尚處于實驗室研究階段，后續仍需要進一步的材料性能提升，如通過材料改性延長降解時間、提高材料強度等，解決上述不足之后，才有望在椎間融合器領域實現臨床應用。
2.2 非金屬材料
2.2.1 聚醚醚酮
PEEK 是一種人工合成的聚芳醚酮類化合物，耐高溫，耐腐蝕，楊氏模量 3.6 GPa，接近正常椎體骨，拉伸強度在 90～100 MPa，具備優良的機械性能，能夠滿足承載要求，具有良好的生物相容性，臨床無毒性反應，而且具有 X 射線可透性，便于術后評估手術節段融合效果及周圍組織恢復情況[33]。Basgul 等[34-35]采用直徑 1.75 mm 的 PEEK 熔絲為原材料，通過 FFF 方式制備出腰椎椎間融合器，進一步的力學性能研究發現，FFF 成型的 3DP 椎間融合器在壓縮、壓剪、扭轉等狀態下均能達到腰椎融合術對材料的性能要求，且對 3DP 椎間融合器在后處理時加入熱處理工藝，能進一步提升 3DP 椎間融合器的機械特性。雖然研究已初步證明 FFF 成型 PEEK 椎間融合器的機械特性能夠滿足臨床應用要求，但 PEEK 材料因其自身高熔融溫度和熱梯度等原因[36]，在 3DP 成型技術中的應用仍處于實驗室研究階段，尚未進入臨床應用階段。
2.2.2 氮化硅陶瓷
氮化硅陶瓷是一種耐高溫、耐腐蝕、抗蠕變、低密度、高強度且有抗菌性的非氧化物陶瓷材料[37]，多用于絕緣絕熱等航空、工業環境中，美國 Amedica 公司最早利用 3DP 技術將氮化硅材料應用于骨科植入物領域，其 DIW 成型的氮化硅椎間融合器與傳統方式制造的氮化硅椎間融合器具有相似的理論密度和微觀結構特征。有研究對同一位患者在不同時間先后植入 PEEK 椎間融合器和 DIW 成型氮化硅椎間融合器，術后 X 光片對比發現，氮化硅椎間融合器在骨密度和促進骨生長方面優于 PEEK 椎間融合器。可見，氮化硅材料在促進骨生長方面具有較大優勢，另外，氮化硅陶瓷具有非傳導性和無磁性，在術后影像檢查中不會對醫學影像設備產生雜訊等不良影響，基于以上獨有優勢，氮化硅陶瓷作為優異的骨替代材料必將在 3DP 椎間融合器領域占據一定的市場份額。
2.2.3 其他材料
單一金屬材料或非金屬材料均有其難以克服的局限性，越來越多學者將研究對象轉向復合材料。將復合材料 3DP 成型應用于椎間融合器領域以替代傳統單一材料或為產品提供新的材料選擇方案的研究逐漸增多，其中報道較多的復合材料有聚乳酸（polylactic acid，PLA）/β-磷酸鈣（β-tricalcium phosphate，β-TCP）、羥基磷灰石（hydroxyapatite，HA）/PLA、PEEK/HA[38]等。PLA 的降解速率與新骨生長速率相當，材料初始穩定性好，但其降解產物會對骨環境有一定不良影響。為充分利用 PLA 的優勢，將其不良影響降到最低，楊接來等[39]在 PLA 中加入一定比例的具有優良骨傳導性、可緩沖 PLA 降解產物的 β-TCP，形成可降解復合材料 PLA/β-TCP，將該復合材料 3DP 成型的可吸收椎間融合器應用于動物實驗中，表現出了較好的生物相容性和力學穩定性。而學者從銘[40]則是將具有良好組織相容性和骨誘導性的 HA 和 PLA 形成具有良好力學性能和降解性能的復合材料 HA/PLA，經 FDM 成型的 3DP 椎間融合器在壓縮實驗下也同樣展現出良好的力學性能，能滿足脊柱承載要求。復合材料可根據其成型產品應用部位的不同要求，靈活地調整組合材料之間的配比參數，實現多種材料取長補短、優勢互補，進一步將材料整體性能提升，因此越來越多的學者正將其應用于 3DP 椎間融合器領域，希望通過復合材料的特性來滿足脊柱不同區域的承載要求。雖然已有研究表明一些復合材料 3DP 成型之后的性能可達到應用要求，但不同組合材料之間的比例參數對產品性能影響很大，如何尋找并確定最合適的比例參數，使產品性能與應用環境實現最佳匹配，仍是一項充滿挑戰的工作，仍需要一個相當長的探索與研究過程。
目前，在 3DP 椎間融合器領域，臨床應用量最大的是鈦合金材料，氮化硅陶瓷是除鈦合金外唯一一種應用于 3DP 椎間融合器且獲得上市批準的材料，其他材料如 PEEK、鉭金屬、復合材料等，現階段處于臨床前的研究階段，仍有一些關鍵技術問題或批量成型問題待解決，隨著后續研究不斷推進，諸多材料逐步突破技術難題，將擴大在 3DP 椎間融合器中的臨床應用，從而大大緩解現階段 3DP 椎間融合器材質較為單一的問題，進一步擴大 3DP 椎間融合器臨床適用范圍。
3 三維打印椎間融合器產品分析
2016 年 FDA 批準了第一款 3DP 椎間融合器的上市申請，截止到 2021 年 6 月，全球范圍內獲得上市批準的 3DP 椎間融合器已多達百余款，主要分布在歐美地區，中國內地僅有北京愛康宜誠醫療器材股份有限公司、北京智塑健康科技有限公司（FDA 批準）和湖南華翔增量制造股份有限公司三家的 3DP 椎間融合器產品獲得 NMPA 或 FDA 上市許可。通過對獲批上市和在研的椎間融合器產品進行分析、歸類與總結，將 3DP 椎間融合器按照由外到內的支撐部分、多孔部分、支撐部分的結構致密度不同分為五種類型：實體-多孔-實體（solid-porous-solid，SPS）型、實體-多孔-框架（solid-porous-frame，SPF）型、框架-多孔-框架（frame-porous-frame，FPF）型、全多孔（whole porous cage，WPC）型和其他結構類型。前四種類型具體結構布局如圖 1 所示。
圖1
3DP 椎間融合器結構布局示意圖
Figure1.
Schematic diagram of structural layout of the 3DP interbody fusion cage
3.1 實體-多孔-實體型
SPS 型 3DP 椎間融合器最外層和最內層支撐部分均是 3DP 成型的致密結構，承擔 90% 以上的椎間壓力，是椎間融合器維持脊柱正常椎間隙高度和生理曲度的關鍵支撐，多孔部分主要功能是降低彈性模量，促進骨組織長入，輔助承擔少量椎間壓力，該類型 3DP 椎間融合器主要有 IB3DTM經椎間孔入路椎間融合器（Medicrea International S.A.，法國）、Hexanium?經椎間孔入路椎間融合器（SpineVision SAS.，法國）、Tesera?后路和經椎間孔入路椎間融合器（Renovis Surgical Technologies Inc.，美國）等。此外，如 JULIET?Ti 后路腰椎椎間融合器（Spineart S.A.，瑞士）、OYSTER 前路頸椎椎間融合器（Silony Medical GmbH，德國）、CASCADIATM經椎間孔入路椎間融合器（K2M，Inc.，美國）等，在如圖 1 所示 SPS 型基礎上進行了結構優化設計，內、外支撐部分優化成部分多孔與部分實體相結合的形式，該形式能減小椎間融合器重量、增加椎間融合器緩沖吸震性、減小應力屏蔽發生率，大幅提升 SPS 型椎間融合器的臨床應用效果。目前，SPS 型椎間融合器在市場上仍有一定的臨床應用量，但隨著 3DP 技術日益成熟與材料研究逐步深入，多孔結構承載強度越來越高，實體支撐部分將逐步被多孔結構替代，3DP 椎間融合器中多孔部分占比也將越來越大，SPS 型椎間融合器臨床應用量將逐漸減少，因此，從臨床術后效果和成型經濟性角度等綜合考慮，SPF 型、FPF 型和 WPC 型后續將會在應用中逐步替代 SPS 型。
3.2 實體-多孔-框架型
SPF 型 3DP 椎間融合器的內部支撐部分采用輕量化設計理念，將實體支撐部分轉變為實體框架，保證支撐強度的同時進一步減輕產品重量，外層支撐部分吸收 SPS 型的優化設計，多數采用部分實體和部分多孔相結合的形式，NEST 后路和經椎間孔入路椎間融合器（Paonan Biotech Co.，Ltd.，中國臺灣）、CONDUITTM系列全部腰椎和頸椎椎間融合器（DePuy Synthes Spine，Inc.，美國）、EndoLIF? Oblique 后路腰椎椎間融合器（Joimax GmbH，德國）、HEDRON PTM后路腰椎椎間融合器（Globus Medical，Inc.，美國）等均是此類型的代表性椎間融合器。隨著臨床應用反饋增多、設計理念不斷更新，SPF 型也衍生、優化出一些新類型，主要包括有中間植骨窗、無內支撐框架的實體-多孔-中空型（solid-porous-hollow，SPH）和無中間植骨窗的實體-多孔型（solid-porous，SP）。SPH 型常見椎間融合器有 WOMBAT? ST 經椎間孔入路椎間融合器（SIGNUS Medizintechnik GmbH，德國）、NEXXT MATRIXX?經椎間孔入路椎間融合器（Nexxt Spine，LLC，美國）、TrellOssTM-TC 經椎間孔入路椎間融合器（Zimmer Biomet Spine，Inc.，美國）等，該類型椎間融合器中空的中間植骨窗周圍無支撐框架與多孔部分相連接，中間植骨窗相鄰的多孔部分承載椎間壓力會存在一定程度的應力集中，對中間植骨窗填充物與椎體融合的過程有一定的干擾、延緩甚至破壞。SP 型 3DP 椎間融合器由外部支撐部分和內部整體多孔部分組成，大面積的多孔部分作整體結構，既能承擔相對較大的載荷量而不引起應力集中，又能因多孔面積的增大而將椎間融合器的骨誘導和骨長入性能進一步提升，同時由于沒有中間植骨窗接觸面，相對于 SPF 型和 SPH 型降低了椎間融合器成型后的后處理工藝流程，因此 SP 型椎間融合器在市場和臨床均獲得了較高的認可度，典型產品有 BMD Titanium Implant?系列下的后路、經椎間孔入路腰椎和前路頸椎椎間融合器（Global Biomedica s.r.o.，捷克）、Stromboli 側路腰椎椎間融合器（Tsunami Medical Srl，意大利）、ARTiC-L 經椎間孔入路椎間融合器（Medtronic Sofamor Danek USA，Inc.，美國）等。目前，SPF 型及其衍生型 3DP 椎間融合器是市場認可度最高和臨床應用量最大的 3DP 椎間融合器類型，在未來幾年，SPF 型椎間融合器也會因其結構優勢展現出的安全可靠性在臨床應用中依舊占據主導地位。
3.3 框架-多孔-框架型
FPF 型代表性椎間融合器有 Tranquil 系列下的后路腰椎和前路頸椎椎間融合器（Nexus Spine，LLC，美國）、Modulus 系列下的側路腰椎和前路頸椎椎間融合器（NuVasive，Inc.，美國）、AriesTM系列全部腰椎椎間融合器（Osseus Fusion Systems，LLC，美國）等，該類型椎間融合器是基于 SPF 型椎間融合器外支撐部分框架化優化的結果，即內外支撐部分均采用 3DP 成型的實體框架，具有與 SPF 型椎間融合器同等的臨床優勢，且重量進一步降低。該類型椎間融合器對框架部分與多孔部分的結合質量有較高要求，植入椎間隙后結合處承受較大的椎間載荷，結合處的強度將直接決定該椎間融合器植入后的使用壽命和手術成敗，因此目前 FPF 型椎間融合器雖獲得了較高的臨床認可度，擁有很好的應用前景，但擁有該類型產品的企業數量還相對其他類型產品較少，隨著后續成型技術的進步和企業核心技術的突破，該類型椎間融合器的種類和數量均有望實現大幅增長。
3.4 全多孔型
WPC 型 3DP 椎間融合器內、外支撐部分和多孔部分均是由同樣孔形、孔隙率和孔徑的多孔結構組成，Cachalot 后路/經椎間孔入路腰椎椎間融合器（Twist Technologies Sàrl，瑞士）、NeoFuseTM Ti3D 后路腰椎和前路頸椎椎間融合器（HT Medical，LLC，美國）、IdentiTiTM 系列全部腰椎和頸椎椎間融合器（Alphatec Spine，Inc.，美國）等均屬該類型椎間融合器。WPC 型椎間融合器擁有一體式、互通的多孔部分和多孔占比最大化的結構布局，使其與椎體骨的接觸面積和摩擦力均遠高于其他類型，更利于植入物的初始穩定性，同時也使椎間融合器彈性模量更接近實際人體骨，降低應力遮擋發生率，利于術后融合。WPC 型椎間融合器的孔隙率、孔徑等關鍵參數相對于其他類型椎間融合器均較小，以保證依靠多孔部分能滿足椎間承載強度要求，但此種微孔結構參數組合對骨長入特性有一定程度的削弱，因此，WPC 型椎間融合器需對多孔結構關鍵參數進行優選組合，以均衡承載性能和骨長入性能，參數的優選仍是一個需要進一步深入探索的問題，待后續該問題解決方案成熟后，WPC 型將會因其臨床有效性和企業經濟性特質，成為 3DP 椎間融合器首選類型之一，具有廣闊的臨床應用前景。
3.5 其他結構類型
3DP 技術與椎間融合器設計理念均在快速進步更新中，本文雖調研、分析了 70 余款 3DP 椎間融合器產品，并對結構類型做出全面的歸納與總結，但仍有一些創新形式的產品因獨特設計和理念，而不從屬上述四種基本類型，如 AdaptixTM 椎間融合器（Medtronic Sofamor Danek USA，Inc.，美國）和 Truss 椎間融合器（4WEB Medical，美國），雖然兩種產品均以 3DP 方式成型，但其孔型、孔徑、孔隙率等參數均不同于前述四種結構類型，難以歸入其中任何一類。AdaptixTM 椎間融合器不是由微孔結構組成，不存在孔型、孔徑、孔隙率參數，整體采用蜂窩狀結構設計，外觀與傳統成型椎間融合器相似，但先進的納米表面技術結合 3DP 成型方式，使該產品具有強度增強、抗下沉、易于骨質生長等突出特性。Truss 椎間融合器因結構類似于整體桁架結構也稱為脊柱桁架系統，外觀類似 WPC 型產品，但桁架結構間孔型、孔徑、孔隙率等參數遠高于 WPC 型產品，其充分利用結構力學的基本工程原理解決了如側切口手術植入物沉陷、移位、應力集中等重要臨床問題。兩款產品均獲得 FDA 上市批準，臨床效果顯著，將來在臨床應用中必成為 3DP 產品的選擇方案之一。3DP 椎間融合器的創新與完善一直在持續探索中，隨著研究工作的深入，將來必會出現更多結構新穎合理、功能完善、植入性能優異的產品滿足臨床應用需求。
總之，3DP 椎間融合器雖經歷了從 SPS 型到 WPC 型的逐步改善提升，每個類型的椎間融合器均在一定程度上對前一類型做出優化與改進，但也均存在一定的不足，如后處理問題、應力集中問題等。本研究團隊對 3DP 椎間融合器調研分析后，依據結構布局對 3DP 椎間融合器進行類型歸納與劃分，同時分析各種類型的優缺，在此基礎上正對 3DP 椎間融合器進行改進與創新設計研究，如 SP 型采用外架金屬—多孔非金屬形式，WPC 型采用整體非金屬—內核金屬形式等以解決上述類型椎間融合器的不足，進一步提升椎間融合器應用性能，研究正在驗證階段，具體研究內容和結果后續將結合驗證數據加以公開。
4 三維打印椎間融合器臨床應用
2014 年 5 月 28 日法國里昂 Vincent Fiere 醫生完成了世界上首例采用 3DP 椎間融合器的脊柱融合手術[41]。自此以后，3DP 椎間融合器應用于臨床的研究與報道越來越多，通過對近幾年臨床研究工作進行全面的分析與匯總，將 3DP 椎間融合器的臨床應用按照是否獲得上市許可并展開規模化生產分為兩大類：獲準上市的椎間融合器臨床應用和定制式椎間融合器臨床應用。
4.1 獲準上市的椎間融合器臨床應用
已獲得上市批準的椎間融合器產品均經過嚴格的產品設計、性能驗證、試驗流程，在安全性方面最高，隱患較少，因而在臨床醫生中的認可度也最高，應用量相對較大。已有諸多學者研究發現 3DP 椎間融合器應用于脊柱融合術中更加安全、可靠，SPS 型、WPC 型 3DP 椎間融合器在治療單節段或者多節段成年人脊柱退行性病變和畸形時，能夠提供很好的初始穩定性，獲得非常高的術后融合率且術后并發癥更少[42-43]。同樣，有臨床研究應用 SPF 型 CONDUITTM前路頸椎椎間融合器實施 C4-C6 雙節段融合后，手術節段在兩年時間完全實現骨融合，可明顯觀察到骨小梁貼附和生理重塑活動，表明了 SPF 型 3DP 椎間融合器具有優異的生物相容性和融合效果[44]。國內學者分別應用 30 例以上的 FPF 型 3DP 椎間融合器和傳統 PEEK 椎間融合器做對比研究，研究結果均表明在緩解臨床癥狀方面 FPF 型 3DP 椎間融合器和 PEEK 椎間融合器具有相當的效果，且 3DP 椎間融合器可減輕基體應激反應、軸性癥狀，并在減少術后并發癥、維持椎間隙高度、角度及生理曲度方面有優勢[45-46]。
獲準上市型 3DP 椎間融合器產品無論是在傳統的腰椎后路減壓融合術、腰椎側路減壓融合術的應用中還是在翻修手術的研究中，均取得了令人滿意的臨床結果和影像學結果，尤其當長期考察其生物相容性、術后并發癥和安全可靠性方面，相對于非 3DP 椎間融合器產品均顯示出更為顯著的臨床改善效果。隨著時間的積累，術后隨訪越來越長，3DP 椎間融合器的臨床效果優勢越來越突顯，相信已獲準上市的 3DP 椎間融合器必將會被越來越多的臨床醫生采用，造福于骨科疾病患者。
4.2 定制式椎間融合器臨床研究
獲準上市的 3DP 椎間融合器產品均是按照一定的尺寸系列進行發布的，由于患者個體差異、病癥差異等諸多因素，很多骨科疾病患者的實際病癥均具有其獨特性，在這種情況下，采用已獲準上市的標準型號的椎間融合器通常難以滿足手術差異性要求。為使產品充分適應患者的個體化差異，充分應用 3DP 技術獨有的快速成型、個性化應用優勢，根據患者骨骼結構、病癥等實際情況個性化設計、3DP 制造的定制式椎間融合器是近幾年臨床研究的主要熱點方向和趨勢，尤其隨著 3DP 成型設備的成熟化、普及化，很多醫院直接配有 3DP 成型設備，該舉措更是加速了該方向的研究進展。
現階段應用與患者個性化適配的定制式椎間融合器的國內外臨床研究越來越多，而且取得了一系列的研究成果，為后續定制式產品的普及提供了寶貴的經驗和參考。有學者應用定制式頸椎椎間融合器與傳統 PEEK 椎間融合器進行融合效果對比研究，已公開研究成果表明，定制式椎間融合器的術后改善效果顯著，與 PEEK 椎間融合器的融合效果相當，且定制式椎間融合器能夠實現與椎體骨終板的精準匹配，提供更好的術后初始穩定性[47-48]。而吳敏飛等[49]以異體骨塊作對照組的研究發現，3DP 定制式椎間融合器能明顯減少患者手術時間、住院時間、術中出血量和術后并發癥，且更有效地緩解患者神經受壓癥狀，促進術后神經功能的恢復。定制式椎間融合器雖在傳統的融合術中有一定的應用量，但更主要應用于畸形矯正、病變引發的復雜手術以及需要與植入部位有更高解剖學吻合度的傳統椎間融合器難以達到要求的特殊場景。Siu 等[50]在脊柱畸形校正手術中應用定制式 3DP 側路腰椎椎間融合器，結果表明定制式椎間融合器可有效克服骨質疏松斷裂引起的畸形校正難題。此外，夏天等[51]采用定制式 3DP 鈦合金頸椎椎間融合器治療先天性頸椎側凸畸形，術后隨訪畸形矯正率 64.45%，表明定制式椎間融合器在治療先天性頸椎側凸畸形中的可行性與安全可靠性。上述應用研究良好的術后反饋凸顯了定制式 3DP 椎間融合器在特殊應用場景中的獨特優勢，為臨床醫生針對特定患者、特定需求進行個性化治療提供了有利的理論支撐，將使臨床醫生制定手術方案時擁有更大的靈活選擇空間。
從上述研究臨床應用介紹可知，SPS 型、SPF 型、FPF 型和 WPC 型和 3DP 定制式椎間融合器產品均已在臨床中得到廣泛應用，在傳統融合術中的應用已涵蓋頸椎前路融合術、腰椎前路融合術、腰椎側路融合術、腰椎經椎間孔入路融合術、腰椎后路融合術和腰椎斜側方入路融合術，且進一步應用于翻修手術、畸形校正手術以及復雜術式簡化等多種傳統機加工成型產品難以應用的場合。同時，3DP 椎間融合器也展現出顯著的臨床優勢：① 與椎體骨終板形狀匹配精準、吻合度高，術后初始穩定性和長期穩定性更好；② 表面呈多孔構型，增加了與椎體骨接觸面積，利于骨長入，增強植入物與椎體骨之間的融合，表現出更高的融合率和優異的長期生物相容性；③3DP 椎間融合器術后并發癥如植入物移位、沉陷、滑脫等明顯減少，高融合率、低術后并發癥發生率均使 3DP 椎間融合器維持手術節段正常椎間隙高度和脊柱正常生理曲度的時效性顯著延長。可見，無論術中手術時間、出血量，還是術后即刻穩定性、融合效果、術后并發癥等各項指標均等效或優于傳統制造成型的椎間融合器產品；④ 在翻修手術、畸形校正手術等個性化應用場景下仍具有很高的安全可靠性。鑒于 3DP 椎間融合器特有的臨床優勢，后續應用中可考慮將批量化的椎間融合器產品和個性化的定制式椎間融合器產品相結合應用。通用型和個性化的結合，可實現兩種類型 3DP 椎間融合器產品的優勢互補，必然可進一步解決臨床問題，滿足更多臨床應用需求，將 3DP 椎間融合器產品的臨床適用范圍和應用效果進一步提升。
5 總結與展望
3DP 椎間融合器的臨床應用量正在逐步增大，所展現出的良好臨床效果也越來越得到廣大醫生和患者的認可，但現階段 3DP 椎間融合器的成型技術主要是 SLM、EBM 技術，材料主要是鈦合金，即 3DP 椎間融合器依舊存在成型技術選擇性不多、應用材料單一、成型產品后處理工藝復雜及專用成型設備質量不足等諸多限制與技術瓶頸。因此，后續階段 3DP 椎間融合器仍需要在成型技術和材料等方向繼續開展更多、更深入的研究工作，未來后續研究可考慮以下方向：
（1）成型技術研究。理想的融合手術應是初始較小尺寸的椎間融合器在達到預定手術區域后依靠自身形變充滿預定空間，自適應形狀地與椎體骨緊密接觸，即最大限度縮小手術窗口、降低手術難度，大大提高手術效率和融合率，因此，成型構件形狀、性能和功能在外界預定的刺激下可隨時間發生變化的四維打印技術將是 3DP 椎間融合器未來必然的發展方向。此外，陶瓷材料超快高溫燒結技術、金屬材料超多激光快速成型技術等方向的研究也均是后續促進 3DP 椎間融合器發展提升的關鍵研究工作。
（2）應用材料研究。隨著后續成型技術研究的深入和材料科學的進步，性能更優的新材料應用于 3DP 椎間融合器是必然的趨勢。近年，隨著成型技術不斷改進與出新，很多已在傳統椎間融合器中應用成熟的骨科材料，如鎳鈦合金、PEEK 等，后續將有望以 3DP 成型的方式應用于椎間融合器領域。一直以來，材料改性均是快速提升材料性能的有效方式，3DP 成型的改性材料椎間融合器既涵蓋 3DP 成型的多孔優勢又具備改性材料性能增強的優勢，如 Alam 等[52]已證明碳納米結構增強的 PEEK 材料 3DP 成型后具有優越的力學性能和體外生物活性，因此改性材料的 3DP 成型未來或是 3DP 椎間融合器的一個重要研究方向。此外，如前所述的集合多種材料優勢的復合材料在 3DP 椎間融合器的應用研究也正快速進行中，相信復合材料、新材料和改性材料必能為 3DP 椎間融合器帶來新的生機與活力，是未來 5～10 年 3DP 椎間融合器實現性能重大提升的關鍵因素之一。
（3）涂層材料研究。3DP 椎間融合器目前尚存在一些不足，如與椎體骨彈性模量差異大、生物活性弱等，為提高臨床應用效果，通常結合涂層材料應用，如上海九院郝永強團隊在 3DP 鈦合金產品表面加鉭涂層實現髖關節翻修假體的骨整合，Li 等[53]在 3DP 鈦合金椎間融合器表面添加聚乙烯醇涂層防止手術感染等。涂層材料對 3DP 椎間融合器的應用性能有顯著的提升和完善作用，現有研究為 3DP 椎間融合器結合涂層材料的應用提供了成功的佐證，未來涂層材料的創新應用必成為 3DP 椎間融合器完善應用性能的一個重要研究方向。
綜上，雖然 3DP 椎間融合器產品初始植入患者體內時，在恢復脊柱生理曲度、重建椎間隙高度、初始固定等生物力學性能方面，與傳統機械制造成型椎間融合器產品表現出相近的短期臨床效果，但 3DP 椎間融合器特有的成型方式和結構布局已在臨床應用中展現出顯著的優勢，在實際應用中無論是根據患者實際情況擇優選用 3DP 椎間融合器或傳統成型椎間融合器，還是兩者相輔相承、優勢互補共用，都能最大程度造福于脊柱疾病患者，而 3DP 椎間融合器均可作為臨床脊柱融合術的一個優良選擇之一，因而綜述 3DP 椎間融合器產品的研究現狀，為后來學者全面了解 3DP 椎間融合器的研究進展并進一步推動其發展提供參考顯得十分必要。基于此，本文對 3DP 椎間融合器成型技術、應用材料、現有產品分析歸類以及其臨床應用進展四個方面進行綜述，并結合最新研究趨勢，展望了 3DP 椎間融合器的未來發展方向，可為提升 3DP 椎間融合器產品性能和臨床效果的研究工作提供一定的借鑒，且對從事 3DP 技術、脊柱植入器械研究以及臨床醫生等相關的研究及應用人員具有一定的參考價值。
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
引言
脊柱作為人體中軸骨骼，起到支撐軀干、承載外界重量、保護人體內部器官和神經、維持人體正常運動等關鍵作用。但隨著年齡增長，脊柱難免會出現天然退行性改變，另外，日漸增多的交通意外創傷、過勞損傷、不正確姿勢久坐等各種因素也導致越來越多的人群出現脊柱相關疾病，其中嚴重者若壓迫到周圍神經，則會出現跛行、癱瘓等癥狀。目前，在中、重度脊柱椎間盤疾病患者手術治療方案中，臨床認可度最高、應用量最大的是脊柱減壓融合術[1-3]。脊柱減壓融合術經歷了自體骨移植、異體骨移植、機加工成型金屬椎間融合器植入、機加工成型非金屬椎間融合器植入的發展過程，但所應用的植入物均有其難以克服的臨床弊端，如自體骨移植時，自體骨取骨量受限且需額外髂骨手術，增加了手術風險；異體骨移植時植入的異體骨存在免疫排斥風險；機加工成型金屬椎間融合器或機加工成型非金屬椎間融合器與骨彈性模量相差大、匹配度不佳、結合界面強度不夠、易出現應力遮擋、植入物移位、椎體塌陷等術后并發癥。因此，脊柱融合領域也在不斷探索和引進新技術、新產品以滿足日益增加的臨床需求。三維打印（three-dimensional printing，3DP）椎間融合器作為新興技術手段下的新產品，具有傳統產品所不具備的優勢，如外形結構能匹配任意曲面形狀的椎體骨，內部構造多孔化更接近人體骨的實際內部結構，且不受傳統加工能力限制；能夠根據患者實際病況進行定制式、個性化設計，滿足特殊應用和個性化應用需求；可實現整體開放式設計使融合進度和融合效果可視化等[4-5]。鑒于 3DP 椎間融合器的應用潛力與臨床需求，本文從成型技術、應用材料、現有產品歸納分析和產品臨床應用四個方面來綜述 3DP 椎間融合器的研究進展，并結合最新發展趨勢及國內外實際臨床需求，對 3DP 椎間融合器的未來進行展望。
1 三維打印椎間融合器成型技術
3DP 技術是一種多學科交叉的快速成型技術，以其獨特的增材式制造方法得到傳統減材式加工方法難以制備的復雜零部件結構，已在各個領域得到快速發展與普及。目前，已應用于椎間融合器領域的 3DP 成型技術主要有：選擇性激光熔融（selective laser melting，SLM）技術、電子束熔融（electron beam melting，EBM）技術、直接激光燒結（direct metal laser sintering，DMLS）技術、漿料直寫成型（direct ink writing，DIW）技術、熔絲制造成型（fused filament fabrication，FFF）技術等。
1.1 選擇性激光熔融技術
SLM 的概念是在選區激光燒結（selective laser sintering，SLS）概念基礎上提出的，該技術應用激光束作熱源，通過激光束的高熱作用將金屬粉末完全熔化，然后再冷卻凝固成型，最后通過改變激光束的掃描路徑、反復層疊，實現復雜形狀加工，形成致密零部件[6-9]。該技術主要優點在于成型的零部件致密度高、尺寸精度高、表面粗糙度好，無需進行二次加工，但在應用過程中為防止零部件因內應力引起形變，需打印額外的支撐結構來支撐懸伸表面，以加快散熱，保持工件應力平衡[10]。目前，SLM 技術是 3DP 椎間融合器主要成型方式，其成型的椎間融合器在臨床應用中占比最大，代表性的椎間融合器產品主要有 JULIET?Ti（Spineart S.A.，瑞士）、ARTIC-L（Medtronic Sofamor Danek USA，Inc.，美國）、CASCADIATM（K2M，Inc.，美國）、CONDUITTM（DePuy Synthes Spine，Inc.，美國）等多款，國內 SLM 成型產品僅有北京智塑健康科技有限公司的 3DP 頸椎椎間融合器于 2021 年 1 月獲得美國食品藥品監督管理局（food and drug administration，FDA）上市許可，這也是國內首個獲得 FDA 認證的 3DP 骨科植入物產品。
1.2 電子束熔融技術
EBM 的設想由 Dave 等[11]于 1995 年提出的，該技術在真空環境下，利用聚焦電子束在移動過程中掃描、熔化、融合路徑中層鋪的金屬粉末使其成型，隨后粉末床下降，再次層鋪相同厚度的金屬粉末，重復上述掃描、熔化、融合、下降、層鋪的循環過程，直至完成所有環節[12-13]。EBM 的主要優勢在于能量利用率高、能避免雜質污染工件、能梯度加工實體結構與多孔結構、成型工件的形狀穩定性好、殘余應力低。其缺點在于成型過程須在嚴苛的真空環境下，且應用材料只能是傳導性金屬材料，成型工件表面較粗糙，一些工件存在小孔、孔洞等缺陷[14-18]。目前，較多椎間融合器采用該技術成型，在企業中有較高的認可度，該技術成型的椎間融合器產品中已獲 FDA 批準的主要有 Tesera?（Renovis Surgical Technologies Inc.，美國）、EndoLIF? On-Cage（Joimax GmbH，德國）、MEDUSSA?（Medyeedy USA，Inc. 美國）等產品，國內由北京愛康宜誠醫療器材股份有限公司和北京大學第三醫院劉忠軍教授共同研發的 EBM 成型鈦合金椎間融合器于 2016 年 12 月獲得國家藥品監督管理局（national medical products administration，NMPA）上市許可，該產品是國內首款獲得上市許可的 3DP 椎間融合器產品。
1.3 直接激光燒結技術
DMLS 技術與前述 SLM 技術成型方式相似，利用激光產生的熱量將金屬粉末完全熔化，在金屬冶金結合后，快速凝固，然后重復上述過程進行逐層堆疊，形成幾何零件[19-21]。該技術與 SLM 技術的區別在于成型原材料和設備送粉方式存在差異：DMLS 技術采用的粉末較為復雜，包括單組元粉末、多組元粉末和預合金粉末；且 DMLS 技術采用的是同軸送粉方式，這是與 SLM 技術的關鍵區別。采用同軸送粉方式的 DMLS 技術，多用于大型工件加工，但一些企業將其應用于椎間融合器領域也取得非常好的效果，如捷克的 Global Biomedica 公司采用該方式成型了 BMD Titanium Implants?系列下的 5 款椎間融合器產品，且該系列產品均已獲歐洲統一（conformite europeenne，CE）認證。受限于該成型方式在企業中的采用量、市場和臨床醫生認可度等諸多因素，該技術成型的椎間融合器產品現階段臨床應用量比 SLM 技術和 EBM 技術成型的椎間融合器略少。
1.4 漿料直寫成型技術
DIW 技術，最初也稱為自動注漿成型技術（robot deposition or robocasting），是一種主要針對致密陶瓷材料和復合材料的 3DP 成型技術，通過出料裝置擠出漿料、隨后沿 Z 軸上移的方式實現漿料層層堆積、成型，制備出傳統陶瓷成型工藝難以制備的復雜三維結構。DIW 技術可在常溫條件下成型高致密化零部件，無需紫外線或激光等高溫熱源，可有效避免高溫燒結過程引起的變形和塌陷；一般采用水基膠體漿料，既簡化成型過程又環保，且成本較低[22]，該技術缺點在于成型速度相對較慢，效率偏低，不適用結構非常復雜的零部件。目前，美國 Amedica 公司使用 DIW 技術制造的氮化硅頸椎椎間融合器產品 Valeo? C+CSC 已完成臨床試驗，獲得 FDA 上市批準，該產品成為近幾年來首個獲批的非鈦合金材質 3DP 椎間融合器，并已在 3DP 椎間融合器臨床應用中占有一席之地，擁有較好的應用前景。
1.5 熔絲制造成型技術
FFF 技術，也叫熔融沉積成型（fused deposition modeling，FDM）技術，通過噴頭中的熱電偶將絲狀熱塑性材料加熱至熔融狀態，然后做平面掃描運動的噴頭將半流動態的材料均勻地擠出并沉積在工作臺上，冷卻固化形成薄面，依此循環往復累計薄面直至形成完整的工件[23-25]。該技術相對于其他成型技術具有應用材料種類多、后處理過程簡單、成本較低等優點，但受限于該技術的成型方式和所用材料特性，擠出的絲狀材料層之間粘合力有限，因而該方式成型的工件在 Z 軸方向強度較弱，尤其是拉伸強度。目前，大量 FFF 技術成型椎間融合器的研究工作在進行中，雖尚未見 FFF 技術成型的椎間融合器產品應用于臨床的報道，但金屬材質椎間融合器彈性模量遠大于人體骨，會引起術后產品塌陷、移位等并發癥，而非金屬材料［如：聚醚醚酮（polyetheretherketone，PEEK）］的彈性模量與健康成人骨彈性模量最為接近，多數臨床醫生更傾向于應用非金屬椎間融合器來避免上述一系列的術后并發癥，因此，該類型的椎間融合器產品在解決現有成型技術難題后，將具有非常廣闊的臨床應用前景。關于 3DP 椎間融合器現有成型技術優缺點對比分析如表 1 所示。
表1
椎間融合器采用的 3DP 成型技術對比分析表
Table1.
Comparison and analysis of 3DP molding technology used in interbody fusion cage
2 三維打印椎間融合器材料
3DP 椎間融合器因其成型技術、應用環境和功能屬性的特殊性，必須滿足以下應用要求：① 較高的椎體骨外形匹配度；② 植入椎間隙后能夠有效解除患者疼痛、恢復脊柱序列的生理高度和生理曲度；③ 與椎體骨的固定穩定可靠，且能夠提供良好的生物力學和生物學環境促進植入物與骨的融合。因此，適用于 3DP 椎間融合器的材料除必須滿足可應用現有 3DP 技術成型的基本要求外，還必須具備良好的生物相容性、耐腐蝕性、優良的力學承載性能等。目前，應用于 3DP 椎間融合器的材料主要有：鈦合金、多孔鉭、鎂合金、PEEK、陶瓷以及復合材料等。
2.1 金屬材料
2.1.1 鈦合金
鈦合金材質 3DP 椎間融合器在椎間融合器領域中應用量最大，應用范圍最廣，目前，FDA 和 NMPA 批準上市的 3DP 椎間融合器產品中僅有一款為陶瓷材質，其余均是鈦合金材質。鈦合金具有比強度高、疲勞強度高、耐腐蝕性好、生物力學性能和生物相容性優良的特點，是理想的醫用植入材料[26]。但鈦合金本身的彈性模量為 110 GPa，人體骨骼正常彈性模量為 10～30 GPa，巨大的彈性模量不匹配差異通常會導致傳統機加工成型鈦合金椎間融合器在植入椎間隙后出現應力遮擋、產品塌陷、移位等術后并發癥，進而導致融合手術失敗。鈦合金材質 3DP 成型的椎間融合器能有效改善上述不足，Zhang 等[27]采用有限元仿真研究 3DP 成型鈦合金多孔椎間融合器對脊柱生物力學的影響時，發現不同孔隙率 3DP 多孔椎間融合器能顯著影響術后腰椎序列的生物力學性能，孔隙率 65%、80% 的椎間融合器在經椎間孔入路融合術中可替代 PEEK 椎間融合器。可見，選擇鈦合金材質制備 3DP 椎間融合器時，應充分考慮椎間融合器的微孔結構設計因素，尤其是孔徑、孔隙率、孔連接及微孔類型等決定產品性能的設計因素。
2.1.2 多孔鉭
多孔鉭是一種近幾年被廣泛研究且發展迅速的醫用植入材料。多孔鉭耐腐蝕性強，抗疲勞性能優異，承載性能突出，生物相容性好，彈性模量介于人體皮質骨和松質骨之間，生物力學適配度好，不易出現應力屏蔽、骨溶解[28]。多孔鉭集合了多孔結構優勢和鉭金屬的親生物性優勢，75%～85% 的高孔隙率和 400～600 μm 的孔徑尺寸，使其與骨之間有較大的摩擦力，同時又具備良好的骨傳導性和骨誘導性，可保證植入物的初始穩定性，促進骨長入、實現骨融合。但鉭的熔點高達 2 996℃，3DP 成型難度相對較大，一直以來在脊柱融合領域中占據主導地位的捷邁邦美多孔鉭椎間融合器采用的是化學氣相沉積（chemical vapor deposition，CVD）成型方式。2021 年 2 月深圳大洲醫學科技有限公司采用 SLM 技術制備的 3DP 仿生骨小梁多孔鉭椎間融合器完成臨床前生物相容性評價，并開展全球首例科研人體植入試驗。此外，國內楊柳等[29]基于國家“十三五”增材制造重點研發專項項目攻克了 EBM 制造多孔鉭的關鍵技術難點：球形鉭粉的制造和打印設備的研發。目前，多孔鉭仍存在原材料質量不足以滿足醫用 3DP 要求、價格過高、大批量 3DP 制造設備欠缺和工藝不完善等問題，因此將 3DP 多孔鉭椎間融合器應用于臨床，仍有很多關鍵問題需要解決。隨著后續多孔鉭原材料、3DP 工藝及設備問題的深入研究和逐步突破，加之多孔鉭自身優異的骨傳導和骨誘導特性，多孔鉭在 3DP 椎間融合器領域的臨床應用必能達到與 3DP 鈦合金椎間融合器比肩的高度。
2.1.3 鎂合金
鎂合金具有良好的骨誘導性、生物相容性以及可降解性，且 3DP 成型的鎂合金植入物力學性能非常接近人體骨，因此，鎂金屬及鎂合金具備應用于 3DP 椎間融合器領域的條件和潛力[30-31]。但鎂合金由于其降解速率與時間呈非線性關系[32]，存在椎間融合器植入椎間隙后尚未與椎體骨融合或未完全融合就出現降解而導致融合術失敗的風險，因而鎂合金在 3DP 椎間融合器領域中尚處于實驗室研究階段，后續仍需要進一步的材料性能提升，如通過材料改性延長降解時間、提高材料強度等，解決上述不足之后，才有望在椎間融合器領域實現臨床應用。
2.2 非金屬材料
2.2.1 聚醚醚酮
PEEK 是一種人工合成的聚芳醚酮類化合物，耐高溫，耐腐蝕，楊氏模量 3.6 GPa，接近正常椎體骨，拉伸強度在 90～100 MPa，具備優良的機械性能，能夠滿足承載要求，具有良好的生物相容性，臨床無毒性反應，而且具有 X 射線可透性，便于術后評估手術節段融合效果及周圍組織恢復情況[33]。Basgul 等[34-35]采用直徑 1.75 mm 的 PEEK 熔絲為原材料，通過 FFF 方式制備出腰椎椎間融合器，進一步的力學性能研究發現，FFF 成型的 3DP 椎間融合器在壓縮、壓剪、扭轉等狀態下均能達到腰椎融合術對材料的性能要求，且對 3DP 椎間融合器在后處理時加入熱處理工藝，能進一步提升 3DP 椎間融合器的機械特性。雖然研究已初步證明 FFF 成型 PEEK 椎間融合器的機械特性能夠滿足臨床應用要求，但 PEEK 材料因其自身高熔融溫度和熱梯度等原因[36]，在 3DP 成型技術中的應用仍處于實驗室研究階段，尚未進入臨床應用階段。
2.2.2 氮化硅陶瓷
氮化硅陶瓷是一種耐高溫、耐腐蝕、抗蠕變、低密度、高強度且有抗菌性的非氧化物陶瓷材料[37]，多用于絕緣絕熱等航空、工業環境中，美國 Amedica 公司最早利用 3DP 技術將氮化硅材料應用于骨科植入物領域，其 DIW 成型的氮化硅椎間融合器與傳統方式制造的氮化硅椎間融合器具有相似的理論密度和微觀結構特征。有研究對同一位患者在不同時間先后植入 PEEK 椎間融合器和 DIW 成型氮化硅椎間融合器，術后 X 光片對比發現，氮化硅椎間融合器在骨密度和促進骨生長方面優于 PEEK 椎間融合器。可見，氮化硅材料在促進骨生長方面具有較大優勢，另外，氮化硅陶瓷具有非傳導性和無磁性，在術后影像檢查中不會對醫學影像設備產生雜訊等不良影響，基于以上獨有優勢，氮化硅陶瓷作為優異的骨替代材料必將在 3DP 椎間融合器領域占據一定的市場份額。
2.2.3 其他材料
單一金屬材料或非金屬材料均有其難以克服的局限性，越來越多學者將研究對象轉向復合材料。將復合材料 3DP 成型應用于椎間融合器領域以替代傳統單一材料或為產品提供新的材料選擇方案的研究逐漸增多，其中報道較多的復合材料有聚乳酸（polylactic acid，PLA）/β-磷酸鈣（β-tricalcium phosphate，β-TCP）、羥基磷灰石（hydroxyapatite，HA）/PLA、PEEK/HA[38]等。PLA 的降解速率與新骨生長速率相當，材料初始穩定性好，但其降解產物會對骨環境有一定不良影響。為充分利用 PLA 的優勢，將其不良影響降到最低，楊接來等[39]在 PLA 中加入一定比例的具有優良骨傳導性、可緩沖 PLA 降解產物的 β-TCP，形成可降解復合材料 PLA/β-TCP，將該復合材料 3DP 成型的可吸收椎間融合器應用于動物實驗中，表現出了較好的生物相容性和力學穩定性。而學者從銘[40]則是將具有良好組織相容性和骨誘導性的 HA 和 PLA 形成具有良好力學性能和降解性能的復合材料 HA/PLA，經 FDM 成型的 3DP 椎間融合器在壓縮實驗下也同樣展現出良好的力學性能，能滿足脊柱承載要求。復合材料可根據其成型產品應用部位的不同要求，靈活地調整組合材料之間的配比參數，實現多種材料取長補短、優勢互補，進一步將材料整體性能提升，因此越來越多的學者正將其應用于 3DP 椎間融合器領域，希望通過復合材料的特性來滿足脊柱不同區域的承載要求。雖然已有研究表明一些復合材料 3DP 成型之后的性能可達到應用要求，但不同組合材料之間的比例參數對產品性能影響很大，如何尋找并確定最合適的比例參數，使產品性能與應用環境實現最佳匹配，仍是一項充滿挑戰的工作，仍需要一個相當長的探索與研究過程。
目前，在 3DP 椎間融合器領域，臨床應用量最大的是鈦合金材料，氮化硅陶瓷是除鈦合金外唯一一種應用于 3DP 椎間融合器且獲得上市批準的材料，其他材料如 PEEK、鉭金屬、復合材料等，現階段處于臨床前的研究階段，仍有一些關鍵技術問題或批量成型問題待解決，隨著后續研究不斷推進，諸多材料逐步突破技術難題，將擴大在 3DP 椎間融合器中的臨床應用，從而大大緩解現階段 3DP 椎間融合器材質較為單一的問題，進一步擴大 3DP 椎間融合器臨床適用范圍。
3 三維打印椎間融合器產品分析
2016 年 FDA 批準了第一款 3DP 椎間融合器的上市申請，截止到 2021 年 6 月，全球范圍內獲得上市批準的 3DP 椎間融合器已多達百余款，主要分布在歐美地區，中國內地僅有北京愛康宜誠醫療器材股份有限公司、北京智塑健康科技有限公司（FDA 批準）和湖南華翔增量制造股份有限公司三家的 3DP 椎間融合器產品獲得 NMPA 或 FDA 上市許可。通過對獲批上市和在研的椎間融合器產品進行分析、歸類與總結，將 3DP 椎間融合器按照由外到內的支撐部分、多孔部分、支撐部分的結構致密度不同分為五種類型：實體-多孔-實體（solid-porous-solid，SPS）型、實體-多孔-框架（solid-porous-frame，SPF）型、框架-多孔-框架（frame-porous-frame，FPF）型、全多孔（whole porous cage，WPC）型和其他結構類型。前四種類型具體結構布局如圖 1 所示。
圖1
3DP 椎間融合器結構布局示意圖
Figure1.
Schematic diagram of structural layout of the 3DP interbody fusion cage
3.1 實體-多孔-實體型
SPS 型 3DP 椎間融合器最外層和最內層支撐部分均是 3DP 成型的致密結構，承擔 90% 以上的椎間壓力，是椎間融合器維持脊柱正常椎間隙高度和生理曲度的關鍵支撐，多孔部分主要功能是降低彈性模量，促進骨組織長入，輔助承擔少量椎間壓力，該類型 3DP 椎間融合器主要有 IB3DTM經椎間孔入路椎間融合器（Medicrea International S.A.，法國）、Hexanium?經椎間孔入路椎間融合器（SpineVision SAS.，法國）、Tesera?后路和經椎間孔入路椎間融合器（Renovis Surgical Technologies Inc.，美國）等。此外，如 JULIET?Ti 后路腰椎椎間融合器（Spineart S.A.，瑞士）、OYSTER 前路頸椎椎間融合器（Silony Medical GmbH，德國）、CASCADIATM經椎間孔入路椎間融合器（K2M，Inc.，美國）等，在如圖 1 所示 SPS 型基礎上進行了結構優化設計，內、外支撐部分優化成部分多孔與部分實體相結合的形式，該形式能減小椎間融合器重量、增加椎間融合器緩沖吸震性、減小應力屏蔽發生率，大幅提升 SPS 型椎間融合器的臨床應用效果。目前，SPS 型椎間融合器在市場上仍有一定的臨床應用量，但隨著 3DP 技術日益成熟與材料研究逐步深入，多孔結構承載強度越來越高，實體支撐部分將逐步被多孔結構替代，3DP 椎間融合器中多孔部分占比也將越來越大，SPS 型椎間融合器臨床應用量將逐漸減少，因此，從臨床術后效果和成型經濟性角度等綜合考慮，SPF 型、FPF 型和 WPC 型后續將會在應用中逐步替代 SPS 型。
3.2 實體-多孔-框架型
SPF 型 3DP 椎間融合器的內部支撐部分采用輕量化設計理念，將實體支撐部分轉變為實體框架，保證支撐強度的同時進一步減輕產品重量，外層支撐部分吸收 SPS 型的優化設計，多數采用部分實體和部分多孔相結合的形式，NEST 后路和經椎間孔入路椎間融合器（Paonan Biotech Co.，Ltd.，中國臺灣）、CONDUITTM系列全部腰椎和頸椎椎間融合器（DePuy Synthes Spine，Inc.，美國）、EndoLIF? Oblique 后路腰椎椎間融合器（Joimax GmbH，德國）、HEDRON PTM后路腰椎椎間融合器（Globus Medical，Inc.，美國）等均是此類型的代表性椎間融合器。隨著臨床應用反饋增多、設計理念不斷更新，SPF 型也衍生、優化出一些新類型，主要包括有中間植骨窗、無內支撐框架的實體-多孔-中空型（solid-porous-hollow，SPH）和無中間植骨窗的實體-多孔型（solid-porous，SP）。SPH 型常見椎間融合器有 WOMBAT? ST 經椎間孔入路椎間融合器（SIGNUS Medizintechnik GmbH，德國）、NEXXT MATRIXX?經椎間孔入路椎間融合器（Nexxt Spine，LLC，美國）、TrellOssTM-TC 經椎間孔入路椎間融合器（Zimmer Biomet Spine，Inc.，美國）等，該類型椎間融合器中空的中間植骨窗周圍無支撐框架與多孔部分相連接，中間植骨窗相鄰的多孔部分承載椎間壓力會存在一定程度的應力集中，對中間植骨窗填充物與椎體融合的過程有一定的干擾、延緩甚至破壞。SP 型 3DP 椎間融合器由外部支撐部分和內部整體多孔部分組成，大面積的多孔部分作整體結構，既能承擔相對較大的載荷量而不引起應力集中，又能因多孔面積的增大而將椎間融合器的骨誘導和骨長入性能進一步提升，同時由于沒有中間植骨窗接觸面，相對于 SPF 型和 SPH 型降低了椎間融合器成型后的后處理工藝流程，因此 SP 型椎間融合器在市場和臨床均獲得了較高的認可度，典型產品有 BMD Titanium Implant?系列下的后路、經椎間孔入路腰椎和前路頸椎椎間融合器（Global Biomedica s.r.o.，捷克）、Stromboli 側路腰椎椎間融合器（Tsunami Medical Srl，意大利）、ARTiC-L 經椎間孔入路椎間融合器（Medtronic Sofamor Danek USA，Inc.，美國）等。目前，SPF 型及其衍生型 3DP 椎間融合器是市場認可度最高和臨床應用量最大的 3DP 椎間融合器類型，在未來幾年，SPF 型椎間融合器也會因其結構優勢展現出的安全可靠性在臨床應用中依舊占據主導地位。
3.3 框架-多孔-框架型
FPF 型代表性椎間融合器有 Tranquil 系列下的后路腰椎和前路頸椎椎間融合器（Nexus Spine，LLC，美國）、Modulus 系列下的側路腰椎和前路頸椎椎間融合器（NuVasive，Inc.，美國）、AriesTM系列全部腰椎椎間融合器（Osseus Fusion Systems，LLC，美國）等，該類型椎間融合器是基于 SPF 型椎間融合器外支撐部分框架化優化的結果，即內外支撐部分均采用 3DP 成型的實體框架，具有與 SPF 型椎間融合器同等的臨床優勢，且重量進一步降低。該類型椎間融合器對框架部分與多孔部分的結合質量有較高要求，植入椎間隙后結合處承受較大的椎間載荷，結合處的強度將直接決定該椎間融合器植入后的使用壽命和手術成敗，因此目前 FPF 型椎間融合器雖獲得了較高的臨床認可度，擁有很好的應用前景，但擁有該類型產品的企業數量還相對其他類型產品較少，隨著后續成型技術的進步和企業核心技術的突破，該類型椎間融合器的種類和數量均有望實現大幅增長。
3.4 全多孔型
WPC 型 3DP 椎間融合器內、外支撐部分和多孔部分均是由同樣孔形、孔隙率和孔徑的多孔結構組成，Cachalot 后路/經椎間孔入路腰椎椎間融合器（Twist Technologies Sàrl，瑞士）、NeoFuseTM Ti3D 后路腰椎和前路頸椎椎間融合器（HT Medical，LLC，美國）、IdentiTiTM 系列全部腰椎和頸椎椎間融合器（Alphatec Spine，Inc.，美國）等均屬該類型椎間融合器。WPC 型椎間融合器擁有一體式、互通的多孔部分和多孔占比最大化的結構布局，使其與椎體骨的接觸面積和摩擦力均遠高于其他類型，更利于植入物的初始穩定性，同時也使椎間融合器彈性模量更接近實際人體骨，降低應力遮擋發生率，利于術后融合。WPC 型椎間融合器的孔隙率、孔徑等關鍵參數相對于其他類型椎間融合器均較小，以保證依靠多孔部分能滿足椎間承載強度要求，但此種微孔結構參數組合對骨長入特性有一定程度的削弱，因此，WPC 型椎間融合器需對多孔結構關鍵參數進行優選組合，以均衡承載性能和骨長入性能，參數的優選仍是一個需要進一步深入探索的問題，待后續該問題解決方案成熟后，WPC 型將會因其臨床有效性和企業經濟性特質，成為 3DP 椎間融合器首選類型之一，具有廣闊的臨床應用前景。
3.5 其他結構類型
3DP 技術與椎間融合器設計理念均在快速進步更新中，本文雖調研、分析了 70 余款 3DP 椎間融合器產品，并對結構類型做出全面的歸納與總結，但仍有一些創新形式的產品因獨特設計和理念，而不從屬上述四種基本類型，如 AdaptixTM 椎間融合器（Medtronic Sofamor Danek USA，Inc.，美國）和 Truss 椎間融合器（4WEB Medical，美國），雖然兩種產品均以 3DP 方式成型，但其孔型、孔徑、孔隙率等參數均不同于前述四種結構類型，難以歸入其中任何一類。AdaptixTM 椎間融合器不是由微孔結構組成，不存在孔型、孔徑、孔隙率參數，整體采用蜂窩狀結構設計，外觀與傳統成型椎間融合器相似，但先進的納米表面技術結合 3DP 成型方式，使該產品具有強度增強、抗下沉、易于骨質生長等突出特性。Truss 椎間融合器因結構類似于整體桁架結構也稱為脊柱桁架系統，外觀類似 WPC 型產品，但桁架結構間孔型、孔徑、孔隙率等參數遠高于 WPC 型產品，其充分利用結構力學的基本工程原理解決了如側切口手術植入物沉陷、移位、應力集中等重要臨床問題。兩款產品均獲得 FDA 上市批準，臨床效果顯著，將來在臨床應用中必成為 3DP 產品的選擇方案之一。3DP 椎間融合器的創新與完善一直在持續探索中，隨著研究工作的深入，將來必會出現更多結構新穎合理、功能完善、植入性能優異的產品滿足臨床應用需求。
總之，3DP 椎間融合器雖經歷了從 SPS 型到 WPC 型的逐步改善提升，每個類型的椎間融合器均在一定程度上對前一類型做出優化與改進，但也均存在一定的不足，如后處理問題、應力集中問題等。本研究團隊對 3DP 椎間融合器調研分析后，依據結構布局對 3DP 椎間融合器進行類型歸納與劃分，同時分析各種類型的優缺，在此基礎上正對 3DP 椎間融合器進行改進與創新設計研究，如 SP 型采用外架金屬—多孔非金屬形式，WPC 型采用整體非金屬—內核金屬形式等以解決上述類型椎間融合器的不足，進一步提升椎間融合器應用性能，研究正在驗證階段，具體研究內容和結果后續將結合驗證數據加以公開。
4 三維打印椎間融合器臨床應用
2014 年 5 月 28 日法國里昂 Vincent Fiere 醫生完成了世界上首例采用 3DP 椎間融合器的脊柱融合手術[41]。自此以后，3DP 椎間融合器應用于臨床的研究與報道越來越多，通過對近幾年臨床研究工作進行全面的分析與匯總，將 3DP 椎間融合器的臨床應用按照是否獲得上市許可并展開規模化生產分為兩大類：獲準上市的椎間融合器臨床應用和定制式椎間融合器臨床應用。
4.1 獲準上市的椎間融合器臨床應用
已獲得上市批準的椎間融合器產品均經過嚴格的產品設計、性能驗證、試驗流程，在安全性方面最高，隱患較少，因而在臨床醫生中的認可度也最高，應用量相對較大。已有諸多學者研究發現 3DP 椎間融合器應用于脊柱融合術中更加安全、可靠，SPS 型、WPC 型 3DP 椎間融合器在治療單節段或者多節段成年人脊柱退行性病變和畸形時，能夠提供很好的初始穩定性，獲得非常高的術后融合率且術后并發癥更少[42-43]。同樣，有臨床研究應用 SPF 型 CONDUITTM前路頸椎椎間融合器實施 C4-C6 雙節段融合后，手術節段在兩年時間完全實現骨融合，可明顯觀察到骨小梁貼附和生理重塑活動，表明了 SPF 型 3DP 椎間融合器具有優異的生物相容性和融合效果[44]。國內學者分別應用 30 例以上的 FPF 型 3DP 椎間融合器和傳統 PEEK 椎間融合器做對比研究，研究結果均表明在緩解臨床癥狀方面 FPF 型 3DP 椎間融合器和 PEEK 椎間融合器具有相當的效果，且 3DP 椎間融合器可減輕基體應激反應、軸性癥狀，并在減少術后并發癥、維持椎間隙高度、角度及生理曲度方面有優勢[45-46]。
獲準上市型 3DP 椎間融合器產品無論是在傳統的腰椎后路減壓融合術、腰椎側路減壓融合術的應用中還是在翻修手術的研究中，均取得了令人滿意的臨床結果和影像學結果，尤其當長期考察其生物相容性、術后并發癥和安全可靠性方面，相對于非 3DP 椎間融合器產品均顯示出更為顯著的臨床改善效果。隨著時間的積累，術后隨訪越來越長，3DP 椎間融合器的臨床效果優勢越來越突顯，相信已獲準上市的 3DP 椎間融合器必將會被越來越多的臨床醫生采用，造福于骨科疾病患者。
4.2 定制式椎間融合器臨床研究
獲準上市的 3DP 椎間融合器產品均是按照一定的尺寸系列進行發布的，由于患者個體差異、病癥差異等諸多因素，很多骨科疾病患者的實際病癥均具有其獨特性，在這種情況下，采用已獲準上市的標準型號的椎間融合器通常難以滿足手術差異性要求。為使產品充分適應患者的個體化差異，充分應用 3DP 技術獨有的快速成型、個性化應用優勢，根據患者骨骼結構、病癥等實際情況個性化設計、3DP 制造的定制式椎間融合器是近幾年臨床研究的主要熱點方向和趨勢，尤其隨著 3DP 成型設備的成熟化、普及化，很多醫院直接配有 3DP 成型設備，該舉措更是加速了該方向的研究進展。
現階段應用與患者個性化適配的定制式椎間融合器的國內外臨床研究越來越多，而且取得了一系列的研究成果，為后續定制式產品的普及提供了寶貴的經驗和參考。有學者應用定制式頸椎椎間融合器與傳統 PEEK 椎間融合器進行融合效果對比研究，已公開研究成果表明，定制式椎間融合器的術后改善效果顯著，與 PEEK 椎間融合器的融合效果相當，且定制式椎間融合器能夠實現與椎體骨終板的精準匹配，提供更好的術后初始穩定性[47-48]。而吳敏飛等[49]以異體骨塊作對照組的研究發現，3DP 定制式椎間融合器能明顯減少患者手術時間、住院時間、術中出血量和術后并發癥，且更有效地緩解患者神經受壓癥狀，促進術后神經功能的恢復。定制式椎間融合器雖在傳統的融合術中有一定的應用量，但更主要應用于畸形矯正、病變引發的復雜手術以及需要與植入部位有更高解剖學吻合度的傳統椎間融合器難以達到要求的特殊場景。Siu 等[50]在脊柱畸形校正手術中應用定制式 3DP 側路腰椎椎間融合器，結果表明定制式椎間融合器可有效克服骨質疏松斷裂引起的畸形校正難題。此外，夏天等[51]采用定制式 3DP 鈦合金頸椎椎間融合器治療先天性頸椎側凸畸形，術后隨訪畸形矯正率 64.45%，表明定制式椎間融合器在治療先天性頸椎側凸畸形中的可行性與安全可靠性。上述應用研究良好的術后反饋凸顯了定制式 3DP 椎間融合器在特殊應用場景中的獨特優勢，為臨床醫生針對特定患者、特定需求進行個性化治療提供了有利的理論支撐，將使臨床醫生制定手術方案時擁有更大的靈活選擇空間。
從上述研究臨床應用介紹可知，SPS 型、SPF 型、FPF 型和 WPC 型和 3DP 定制式椎間融合器產品均已在臨床中得到廣泛應用，在傳統融合術中的應用已涵蓋頸椎前路融合術、腰椎前路融合術、腰椎側路融合術、腰椎經椎間孔入路融合術、腰椎后路融合術和腰椎斜側方入路融合術，且進一步應用于翻修手術、畸形校正手術以及復雜術式簡化等多種傳統機加工成型產品難以應用的場合。同時，3DP 椎間融合器也展現出顯著的臨床優勢：① 與椎體骨終板形狀匹配精準、吻合度高，術后初始穩定性和長期穩定性更好；② 表面呈多孔構型，增加了與椎體骨接觸面積，利于骨長入，增強植入物與椎體骨之間的融合，表現出更高的融合率和優異的長期生物相容性；③3DP 椎間融合器術后并發癥如植入物移位、沉陷、滑脫等明顯減少，高融合率、低術后并發癥發生率均使 3DP 椎間融合器維持手術節段正常椎間隙高度和脊柱正常生理曲度的時效性顯著延長。可見，無論術中手術時間、出血量，還是術后即刻穩定性、融合效果、術后并發癥等各項指標均等效或優于傳統制造成型的椎間融合器產品；④ 在翻修手術、畸形校正手術等個性化應用場景下仍具有很高的安全可靠性。鑒于 3DP 椎間融合器特有的臨床優勢，后續應用中可考慮將批量化的椎間融合器產品和個性化的定制式椎間融合器產品相結合應用。通用型和個性化的結合，可實現兩種類型 3DP 椎間融合器產品的優勢互補，必然可進一步解決臨床問題，滿足更多臨床應用需求，將 3DP 椎間融合器產品的臨床適用范圍和應用效果進一步提升。
5 總結與展望
3DP 椎間融合器的臨床應用量正在逐步增大，所展現出的良好臨床效果也越來越得到廣大醫生和患者的認可，但現階段 3DP 椎間融合器的成型技術主要是 SLM、EBM 技術，材料主要是鈦合金，即 3DP 椎間融合器依舊存在成型技術選擇性不多、應用材料單一、成型產品后處理工藝復雜及專用成型設備質量不足等諸多限制與技術瓶頸。因此，后續階段 3DP 椎間融合器仍需要在成型技術和材料等方向繼續開展更多、更深入的研究工作，未來后續研究可考慮以下方向：
（1）成型技術研究。理想的融合手術應是初始較小尺寸的椎間融合器在達到預定手術區域后依靠自身形變充滿預定空間，自適應形狀地與椎體骨緊密接觸，即最大限度縮小手術窗口、降低手術難度，大大提高手術效率和融合率，因此，成型構件形狀、性能和功能在外界預定的刺激下可隨時間發生變化的四維打印技術將是 3DP 椎間融合器未來必然的發展方向。此外，陶瓷材料超快高溫燒結技術、金屬材料超多激光快速成型技術等方向的研究也均是后續促進 3DP 椎間融合器發展提升的關鍵研究工作。
（2）應用材料研究。隨著后續成型技術研究的深入和材料科學的進步，性能更優的新材料應用于 3DP 椎間融合器是必然的趨勢。近年，隨著成型技術不斷改進與出新，很多已在傳統椎間融合器中應用成熟的骨科材料，如鎳鈦合金、PEEK 等，后續將有望以 3DP 成型的方式應用于椎間融合器領域。一直以來，材料改性均是快速提升材料性能的有效方式，3DP 成型的改性材料椎間融合器既涵蓋 3DP 成型的多孔優勢又具備改性材料性能增強的優勢，如 Alam 等[52]已證明碳納米結構增強的 PEEK 材料 3DP 成型后具有優越的力學性能和體外生物活性，因此改性材料的 3DP 成型未來或是 3DP 椎間融合器的一個重要研究方向。此外，如前所述的集合多種材料優勢的復合材料在 3DP 椎間融合器的應用研究也正快速進行中，相信復合材料、新材料和改性材料必能為 3DP 椎間融合器帶來新的生機與活力，是未來 5～10 年 3DP 椎間融合器實現性能重大提升的關鍵因素之一。
（3）涂層材料研究。3DP 椎間融合器目前尚存在一些不足，如與椎體骨彈性模量差異大、生物活性弱等，為提高臨床應用效果，通常結合涂層材料應用，如上海九院郝永強團隊在 3DP 鈦合金產品表面加鉭涂層實現髖關節翻修假體的骨整合，Li 等[53]在 3DP 鈦合金椎間融合器表面添加聚乙烯醇涂層防止手術感染等。涂層材料對 3DP 椎間融合器的應用性能有顯著的提升和完善作用，現有研究為 3DP 椎間融合器結合涂層材料的應用提供了成功的佐證，未來涂層材料的創新應用必成為 3DP 椎間融合器完善應用性能的一個重要研究方向。
綜上，雖然 3DP 椎間融合器產品初始植入患者體內時，在恢復脊柱生理曲度、重建椎間隙高度、初始固定等生物力學性能方面，與傳統機械制造成型椎間融合器產品表現出相近的短期臨床效果，但 3DP 椎間融合器特有的成型方式和結構布局已在臨床應用中展現出顯著的優勢，在實際應用中無論是根據患者實際情況擇優選用 3DP 椎間融合器或傳統成型椎間融合器，還是兩者相輔相承、優勢互補共用，都能最大程度造福于脊柱疾病患者，而 3DP 椎間融合器均可作為臨床脊柱融合術的一個優良選擇之一，因而綜述 3DP 椎間融合器產品的研究現狀，為后來學者全面了解 3DP 椎間融合器的研究進展并進一步推動其發展提供參考顯得十分必要。基于此，本文對 3DP 椎間融合器成型技術、應用材料、現有產品分析歸類以及其臨床應用進展四個方面進行綜述，并結合最新研究趨勢，展望了 3DP 椎間融合器的未來發展方向，可為提升 3DP 椎間融合器產品性能和臨床效果的研究工作提供一定的借鑒，且對從事 3DP 技術、脊柱植入器械研究以及臨床醫生等相關的研究及應用人員具有一定的參考價值。
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
