非小細胞肺癌患者早期癥狀不明顯，且 5 年生存率較低，因此早期診治具有重要意義。葡萄糖轉運蛋白 1（Glut-1）是人體內各組織細胞中最廣泛分布的葡萄糖轉運體，其在非小細胞肺癌中的表達與非小細胞肺癌的組織學類型、淋巴結轉移、分化程度、惡化進程及預后有著密切聯系。18-氟脫氧葡萄糖正電子發射計算機斷層顯像/計算機斷層掃描（18F-FDG PET/CT）是基于惡性腫瘤葡萄糖代謝特點的分子影像學診斷方法，已廣泛用于癌癥的診斷、分期、療效觀察和預后評估。葡萄糖轉運蛋白 1 受多種因素調控和影響，與18F-FDG PET/CT 顯像有著密切關系。現就葡萄糖轉運蛋白 1 與非小細胞肺癌18F-FDG PET/CT 顯像的相關性研究與應用進展做簡要綜述，以期提高肺癌的診治效能。
引用本文： 楊鰻力, 游金輝. 葡萄糖轉運蛋白1與非小細胞肺癌 18F-FDG PET/CT 顯像的相關性研究及臨床應用進展. 生物醫學工程學雜志, 2021, 38(2): 399-404. doi: 10.7507/1001-5515.202010004 復制
引言
肺癌（lung cancer）是常見的呼吸系統惡性腫瘤，在全球范圍內，肺癌是罹患惡性腫瘤致死最常見的原因[1]，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的發病率占肺癌總體發病率的 80%[2]，NSCLC 的治愈率和存活率也很低，尤其是在發生轉移的 NSCLC 病例中[3]。但是當前統計數據表明，初次診斷時 NSCLC 患者未發生轉移的僅占 16%，大多數患者在初診時腫瘤細胞已經擴散到區域淋巴結或遠處轉移部位[4]。肺癌切除術是早期 NSCLC 患者的主要治療方式，與其他治療方式相比，它的長期生存率更高[5]。因此 NSCLC 的早期診治、腫瘤細胞轉移監測以及療效評估對于提高患者生存率有重要意義。
葡萄糖轉運蛋白（glucose transport protein，Glut）是與葡萄糖轉運相關的載體，在體內各組織器官廣泛存在。葡萄糖轉運蛋白 1（glucose transporter-1，Glut-1）是 Glut 家族中的一員，有研究表明 Glut-1 不僅參與細胞的正常生物功能代謝，還在多種癌癥組織中高表達，包括肺癌、甲狀腺癌、乳腺癌等；其表達程度與腫瘤細胞的組織學類型、淋巴結轉移程度、分化程度、惡化進程及預后有著密切聯系[6]。18-氟脫氧葡萄糖正電子發射計算機斷層顯像/計算機斷層掃描（18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography，18F-FDG PET/CT）是基于惡性腫瘤葡萄糖代謝特點的分子影像學診斷方式，已廣泛應用于腫瘤的診斷、療效觀察和預后評估。Glut-1 受多種因素調控和影響，利用18F-FDG PET/CT 顯像，可進一步研究 Glut-1 與 NSCLC 之間的關系。本文簡要綜述 Glut-1 與 NSCLC 經18F-FDG 顯像的相關研究與應用進展，以期提高 NSCLC 的臨床診治效能。
1 Glut-1 的生物學特性
葡萄糖是人體基本的供能物質之一，通常經由細胞膜上的糖轉運蛋白載體進入細胞內被利用。糖轉運蛋白在人體中分為兩種經典類型：一種是易化性 Glut，又稱溶質載體家族 2（solute carrier family 2，SLC2A）；另一種是利用細胞膜內外鈉離子電位差進行主動轉運的鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白（sodium-glucose cotransporter，SGLT）。易化性 Glut 通過易化擴散的方式轉運葡萄糖，不消耗腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP），包含 14 個具有共享結構特征（包括 12 個跨膜結構域、面向細胞質的 N-末端和 C-末端以及 N-糖基化位點等）的同工型[7]；結構上有高度同源性，氨基酸序列在 Glut-1～Glut-5 之間顯示 39%～65%的同一性，在 Glut-1 與其他 Glut 之間至少 28%的同一性[8]。根據它們的序列同源性，可分為三類：Ⅰ類含 Glut-1～Glut-4、Glut-14；Ⅱ類含 Glut-5、Glut-7、Glut-9、Glut-11；Ⅲ類含 Glut-6、Glut-8、Glut-10、Glut-12、Glut-13；成員之間分布和功能略有差異。Glut-1 屬于 I 類 Glut，是葡萄糖跨膜轉運的主要載體，在人體中廣泛分布；Glut-1 在腫瘤組織中的表達明顯高于非腫瘤組織；在所有 Glut 中，腫瘤組織中 Glut-1 的表達明顯高于其他 Glut[9]。
Glut-1 的表達可經過多個信號通路調控，例如 Glut-1 受活性氧（reactive oxygen species，ROS）在不同途徑中的調控，其機制可能是增高的 ROS 可以作為分子信號激活包括負責攝取葡萄糖功能在內的各種信號通路，從而上調 Glut-1 表達[10]，然而持續高水平的 ROS 可能會逆轉傳統的信號通路[11]。原癌基因 c-Myc 作為參與細胞增殖和死亡控制的轉錄因子也可以調控 Glut-1。在大鼠成纖維細胞中，發現肝臟 c-Myc 基因可以通過直接靶向誘導 Glut-1 基因表達，達到增加葡萄糖攝取量的目的。在惡性增殖細胞中，c-Myc 基因在己糖激酶-Ⅱ（hexokinase-Ⅱ，HK-Ⅱ）、果糖磷酸激酶（phosphofructokinase enzyme，PFKM）刺激下表達且活性增加，從而促進 Glut-1 的表達；而健康細胞在缺乏陽性調控信號的情況下，c-Myc 基因的轉錄速率低，且其所表達的蛋白質壽命短[12]。絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（serine-threonine kinase，Ser/Thr）與 3-磷酸肌醇激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）組成 PI3K/Akt 信號通路，白細胞介素-3（interleukin-3，IL-3）可以活化 PI3K 進而激活 Akt，通過 Ras 癌基因家族成員 RAB11A 依賴的細胞內蛋白循環促使 Glut-1 在細胞膜上表達[8]。Glut-1 的調控機制目前已有相關發現，但具體機制有待進一步研究。
2 NSCLC 與 Glut-1 表達
腫瘤細胞的一個明顯特征是無限增殖，腫瘤組織快速生長。由于腫瘤細胞的大量增殖引起葡萄糖消耗加劇、耗氧量增加以及血供不足等狀況，多種因素可導致癌灶處于缺氧狀態。而大多數腫瘤細胞即使在正常的氧氣濃度下也主要利用糖酵解來滿足其能量需求，這種現象被稱為瓦博格（Warburg）效應[13]。因此，惡性腫瘤對葡萄糖的利用需求顯著增加。Glut-1 是 Warburg 效應的主要因子，是細胞葡萄糖跨膜轉運的主要載體，同時負責基礎葡萄糖攝取，Glut-1 過表達與包括 NSCLC 在內的許多類型腫瘤的不良預后有關[14]，提示 Glut-1 是惡性腫瘤細胞糖代謝過程中的關鍵限速因子。
2.1 Glut-1 表達與 NSCLC 的相關性
康保潔等[15]采用免疫組化法檢測了 55 例 NSCLC 組織和 20 例肺良性病變對照組織中的 Glut-1 表達情況，發現兩組 Glut-1 陽性表達率分別為 85.45%（47/55）、25.00%（5/20），差異具有統計學意義（P < 0.01）；NSCLC 淋巴結轉移組 Glut-1 陽性表達率高于無轉移組，中晚期組的陽性表達率高于早期組，表明 Glut-1 表達與肺癌國際分期標準（TNM 分期）、淋巴結轉移相關。Koh 等[16]對 295 例接受了手術切除治療的 NSCLC 患者資料進行回顧性分析，發現 Glut-1 陽性的肺腺癌（adenocarcinoma，AC）患者的總生存期（overall survival，OS）以及無復發生存率（relapse free survival，RFS）低于 Glut-1 陰性患者，而 OS 和 RFS 與患者的個體情況（如性別、年齡、吸煙史等）、TNM 分期、淋巴結轉移程度、病理類型等有關；多變量分析表明，Glut-1 陽性是導致 AC 患者 OS 降低的獨立危險因素，因此 Glut 1 高表達可能提示患者預后差。以上研究提示，Glut-1 表達程度的高低在 NSCLC 病程進展中發揮著重要作用，是 NSCLC 臨床分期、惡化進程、遠處轉移程度以及判斷預后的重要指標。
除了 NSCLC 的病程進展外，不同組織學類型、不同分化程度的 NSCLC 也存在葡萄糖依賴代謝異質性，都與 Glut-1 表達差異有關。NSCLC 的病理類型主要分為鱗狀細胞癌 (squmous cell carcinoma，SCC)、AC、大細胞癌 (large cell carcinoma) 等，臨床上以 SCC 及 AC 較為常見。Goodwin 等[17]利用癌癥基因組圖譜（the cancer genome atlas，TCGA）mRNA 測序比較了 517 個 AC 和 501 個 SCC 樣品中 Glut-1 的表達情況，結果顯示 Glut-1 主要在 SCC 患者中表達（79%，27/34），而在 AC 患者中，Glut-1 表達陽性率則明顯減少（21%，6/28），提示 Glut-1 表達與 NSCLC 組織學類型有關。Zhang 等[18]的研究也有類似發現。
Glut-1 的表達水平還與 AC 的分化程度有關。Scafoglio 等[4]對 58 例 AC 患者（I-IV 期）標本中的 Glut-1 和 SGLT2 蛋白進行了免疫組化染色，免疫組化定量分析發現隨著 AC 從分化良好發展到中度分化和低分化，Glut-1 染色顯著增加（P < 0.001），SGLT2 染色顯著減少（P = 0.001），提示 AC 分化程度越低，Glut-1 表達越高。
Glut-1 表達程度還可能與腫瘤大小有關。腫瘤體積越大，癌巢中心區域的血供相應越差。有研究發現，在 SCC 組織中，血供較差的癌巢中心區域 Glut-1 表達水平明顯高于病灶邊緣區域[19]。但由于樣本量不足、缺少同組織學類型 NSCLC（如 SCC、AC）組內對比以及未排除其他因素（如血供、缺氧情況）的影響，該研究不能證實腫瘤大小與 Glut-1 表達相關。腫瘤體積大小對 Glut-1 表達水平的影響仍需更多的數據支持。
2.2 NSCLC 中 Glut-1 表達的影響因素
除了 NSCLC 的不同臨床時期、組織學類型、分化程度、腫瘤體積大小等內因以外，影響 Glut-1 表達的外部因素也是多方面的。Glut-1 廣泛存在于人體腫瘤組織和正常組織的胞內或細胞膜上，一般認為 Glut-1 在細胞膜上表達時才具有轉運葡萄糖的生物活性；缺氧條件、血供情況以及低氧誘導因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）等多種腫瘤微環境因素，也可通過促進 Glut-1 向細胞膜易位的方式，達到調控其表達的目的。
研究表明 HIF-1α 及 Glut-1 表達之間呈正相關[20-21]，其機制是缺氧條件下，HIF-1α 可誘導編碼 Glut -1 的靶基因表達，并促進 Glut -1 由胞質向胞膜易位，從而促進糖酵解，使腫瘤細胞能夠適應缺氧微環境而快速生長[15]。除 HIF-1α 之外，有研究顯示血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）[10, 19, 22]、丙酮酸激酶 M2（pyruvate kinase M2，PKM2）[23]、HK-II[23-25]、胃抑素蛋白（stomatin protein）[26]等表達上調時，都能促進 Glut-1 的易位表達。
3 NSCLC 中 Glut-1 表達與18F-FDG PET/CT 糖代謝顯像
18F-FDG PET/CT 顯像是基于葡萄糖代謝的功能性成像方法，目前廣泛用于癌癥的診斷、臨床分期、預后評估和療效觀察。最大標準攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）是目前最常用的腫瘤18F-FDG PET/CT 糖代謝顯像的半定量指標。
3.1 NSCLC 糖代謝顯像的 SUVmax 與 Glut-1 表達
研究表明 SUVmax 對 NSCLC 具有重要的預后價值，SUVmax 高的患者其生存期普遍小于 SUVmax 低的患者[27-30]。NSCLC 患者術后 SUVmax 小于 9 的患者 2 年生存率為 96%，而 SUVmax 大于 9 的患者 2 年生存率只有 68%[29]；Ichikawa 等[30]評估了 50 例臨床 IA 期 AC 患者 SUVmax，發現高 SUVmax 組的 5 年總生存率和無復發生存率明顯低于低 SUVmax 組，且高 SUVmax 組腫瘤侵襲性更高。
NSCLC 行18F-FDG PET/CT 顯像時，SUVmax 代表了病灶攝取18F-FDG 水平的高低，其 SUVmax 升高可以作為提示 NSCLC 進展程度及預后差的參考指標，與 Glut-1 及相關調控因子表達有關。王振光等[24]測定了 22 例肺炎性病變患者和 24 例 NSCLC 患者的病灶 SUVmax，并采用免疫組化方法測定其 Glut-1 表達水平，結果表明炎性組織與腫瘤組織具有明顯葡萄糖代謝異質性，Glut-1 表達水平與炎性組織的 SUVmax 無相關性，而在 NSCLC 腫瘤組織中 Glut-1 表達與 SUVmax 呈正相關。然而，SUVmax 反應的是病灶內單個像素的18F-FDG 活性定量，不一定代表腫瘤的整體代謝狀態；SUVmax 還受多個因素影響，可隨血糖水平、攝取時間、肥胖程度、圖像噪聲、衰減校正方法和重建方法的不同而發生變化。
3.2 NSCLC 不同組織學類型18F-FDG PET/CT 顯像與 Glut-1 的關系
如前文所述，不同 NSCLC 病理類型間存在葡萄糖依賴代謝異質性，SCC 的 Glut-1 表達及 SUVmax 較 AC 特異性升高；SCC 癌細胞增殖快，易缺氧，葡萄糖不完全氧化成乳酸鹽時產生的能量只有葡萄糖完全氧化時所產生能量的 5%，但這種看似明顯無意義的葡萄糖浪費，實際上反而構成了癌細胞快速增殖的生存優勢，它可通過促進細胞遷移、血管生成、免疫逃逸和放射抗性等方式來促進腫瘤細胞的擴散與侵襲[23]。與 AC 相比，SCC 糖代謝的生物行為更支持 Warburg 效應，因此18F-FDG PET/CT 對于 SCC 的診斷價值較高。
研究發現，SCC 在糖酵解和磷酸戊糖旁路（pentose phosphate pathways, PPP）中顯示出較高表達的差異表達基因（differentially expressed genes，DEG），而 AC 在己糖胺生物合成旁路（hexosamine biosynthesis pathway，HBP）中顯示較高表達的 DEG[18]；這可能是因為在腫瘤組織內18F-FDG 的分布具有異質性，低氧腫瘤區域 FDG 攝取量是非低氧腫瘤區域的兩倍[31]。因此 Warburg 效應不能完全合理地解釋在不同病理類型的癌細胞之間18F-FDG 攝取的高度異質性[32]。同時有研究發現，在乏氧癌灶中，高增殖性癌細胞的18F-FDG 攝取水平反而比低增殖性癌細胞更低[33]；可能的原因是，高增殖性癌細胞（比如 AC 癌細胞）或多或少地可通過高效的氧化磷酸化作用從葡萄糖代謝中產生 ATP，以少量的葡萄糖生成足夠的能量，使葡萄糖需求量相對減少，Glut-1 表達相對較低，從而在 PET/CT 顯像時顯示為低程度的18F-FDG 攝取。此類腫瘤在18F-FDG PET/CT 腫瘤代謝顯像時有顯示為假陰性的可能。可見，NSCLC 病理類型不同，Glut-1 的表達水平可能不同，18F-FDG PET/CT 顯像的結果則可能存在明顯差異。
3.3 NSCLC 不同分化程度18F-FDG PET/CT 顯像與 Glut-1 表達的關系
有研究發現 NSCLC 組織中可能同時通過 SGLT2 和 Glut-1 進行葡萄糖轉運。Scafoglio 等[4]為探究 Glut-1 和 SGLT2 在 AC 不同時期的表達差異，利用有條件激活的 Lox-Stop-LoxKrasG12D、p53lox/lox、Rosa26-Lox-Stop-Lox-Luc（簡稱 KPluc）基因工程鼠模型，并對其進行荷 AC 腫瘤誘導，利用18F-FDG 以及親 SGLT2 顯影劑 4-甲基氟脫氧葡萄糖（methyl-4-18F-fluoro- deoxyglucose，Me4FDG）進行顯像，并對腫瘤發生后第 2、5、8 周的 KPluc 小鼠進行連續免疫組化實驗，結果顯示 SGLT2 在早期 AC 中高表達，但隨著腫瘤的發展，SGLT2 表達顯著降低（P < 0.001），而晚期 AC 的 Glut-1 表達顯著增加（P = 0.048），葡萄糖轉運以 Glut-1 為主；在 AC 中，SGLT2 在腫瘤的高分化區域表達，而 Glut-1 則在低分化區域更為豐富；雖然大多數晚期 AC 共同表達 SGLT-2 與 Glut-1，且兩者表達呈負相關關系，但這兩種蛋白通常不會在同一細胞中共同定位表達，這表明 SGLT2 與 Glut-1 可能是兩個相對獨立的系統。
由于18F-FDG 示蹤劑無法顯示經 SGLT2 轉運的葡萄糖代謝過程，18F-FDG PET/CT 對 Glut-1 高表達的晚期 AC 或低分化 AC 的診療價值可能更高；而對識別惡變前肺部無癥狀磨玻璃結節（ground glass nodules，GGN）和早期浸潤性疾病（如早期 AC）等傾向于通過 SGLT2 來攝取葡萄糖的病灶價值則有限，Me4FDG 或許價值更高。
3.4 NSCLC 淋巴結轉移18F-FDG PET/CT 顯像與 Glut-1 表達的關系
有無縱隔淋巴結轉移是制訂 NSCLC 患者治療方案的重要因素，18F-FDG PET/CT 檢測淋巴結轉移的敏感性及特異性均優于 CT，特別是對于某些隱匿性轉移的患者[34]。但根據相關的報道，18F-FDG PET/CT 對于檢測淋巴結轉移也存在假陰性的可能。Taria 等[35]回顧性分析了臨床分期 N0/病理分期 N2 的 17 例 NSCLC 患者及臨床分期 N2/病理分期 N2 的 11 例 NSCLC 患者的假陰性和真陽性淋巴結的臨床病理變量，結果顯示前者假陰性轉移性縱隔淋巴結總數為 22，后者真陽性的總數為 15，所有患者的原發灶在 PET/CT 上均顯示18F-FDG 攝取陽性；真陽性淋巴結的 Glut-1 表達水平明顯高于假陰性淋巴結（P = 0.015），假陰性淋巴結的 SGLT2 表達水平則明顯高于真陽性淋巴結（P = 0.004），這表明真陽性淋巴結中 Glut-1 通常表達良好，而假陰性淋巴結可能與 Glut-1 表達減少、SGLT2 過表達有關。
在原發灶攝取18F-FDG 的情況下，轉移性淋巴結在 PET/CT 上仍有呈現假陰性的可能，其原因可能與 SGLT-2 表達和 Glut-1 表達之間的負相關有關，但轉移性病變與原發灶之間是否存在特異性的 Glut-1 表達差異仍需更多證據支持。
4 問題與展望
Glut-1 異常表達可發生于 NSCLC 發生進展的全過程，且隨著 NSCLC 分化程度、臨床分期、組織學類型、轉移程度的不同，Glut-1 表達也可能存在差異。PET/CT 顯像目前已在 NSCLC 早期診斷、預后評估、轉移探測等方面廣泛運用，但與 Glut-1 異常表達相互間的關系等仍有一定的探索空間。比如，聯合其他顯像劑，如乏氧顯像劑18F-氟阿霉素-阿拉伯糖苷（fluoroazomycin-arabinoside，FAZA）、Me4FDG、18F-氟代咪唑（fluoromisonidazole，FMISO）等，對幫助18F-FDG 難以鑒別良惡性肺部病灶的診斷是否有臨床意義；聯合其他相關細胞因子或 Glut-1 表達調控因子（如早期 AC 高表達的 SGLT2）等，能否提高早期 AC 的診斷準確性；聯合親 SGLT2 顯像劑 Me4FDG，能否減少淋巴結轉移灶探測的假陰性率等。總之，如何利用 Glut-1 與 NSCLC 的相關性來提高 NSCLC 診斷的敏感性及特異性仍需進一步探討。
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
引言
肺癌（lung cancer）是常見的呼吸系統惡性腫瘤，在全球范圍內，肺癌是罹患惡性腫瘤致死最常見的原因[1]，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的發病率占肺癌總體發病率的 80%[2]，NSCLC 的治愈率和存活率也很低，尤其是在發生轉移的 NSCLC 病例中[3]。但是當前統計數據表明，初次診斷時 NSCLC 患者未發生轉移的僅占 16%，大多數患者在初診時腫瘤細胞已經擴散到區域淋巴結或遠處轉移部位[4]。肺癌切除術是早期 NSCLC 患者的主要治療方式，與其他治療方式相比，它的長期生存率更高[5]。因此 NSCLC 的早期診治、腫瘤細胞轉移監測以及療效評估對于提高患者生存率有重要意義。
葡萄糖轉運蛋白（glucose transport protein，Glut）是與葡萄糖轉運相關的載體，在體內各組織器官廣泛存在。葡萄糖轉運蛋白 1（glucose transporter-1，Glut-1）是 Glut 家族中的一員，有研究表明 Glut-1 不僅參與細胞的正常生物功能代謝，還在多種癌癥組織中高表達，包括肺癌、甲狀腺癌、乳腺癌等；其表達程度與腫瘤細胞的組織學類型、淋巴結轉移程度、分化程度、惡化進程及預后有著密切聯系[6]。18-氟脫氧葡萄糖正電子發射計算機斷層顯像/計算機斷層掃描（18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography，18F-FDG PET/CT）是基于惡性腫瘤葡萄糖代謝特點的分子影像學診斷方式，已廣泛應用于腫瘤的診斷、療效觀察和預后評估。Glut-1 受多種因素調控和影響，利用18F-FDG PET/CT 顯像，可進一步研究 Glut-1 與 NSCLC 之間的關系。本文簡要綜述 Glut-1 與 NSCLC 經18F-FDG 顯像的相關研究與應用進展，以期提高 NSCLC 的臨床診治效能。
1 Glut-1 的生物學特性
葡萄糖是人體基本的供能物質之一，通常經由細胞膜上的糖轉運蛋白載體進入細胞內被利用。糖轉運蛋白在人體中分為兩種經典類型：一種是易化性 Glut，又稱溶質載體家族 2（solute carrier family 2，SLC2A）；另一種是利用細胞膜內外鈉離子電位差進行主動轉運的鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白（sodium-glucose cotransporter，SGLT）。易化性 Glut 通過易化擴散的方式轉運葡萄糖，不消耗腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP），包含 14 個具有共享結構特征（包括 12 個跨膜結構域、面向細胞質的 N-末端和 C-末端以及 N-糖基化位點等）的同工型[7]；結構上有高度同源性，氨基酸序列在 Glut-1～Glut-5 之間顯示 39%～65%的同一性，在 Glut-1 與其他 Glut 之間至少 28%的同一性[8]。根據它們的序列同源性，可分為三類：Ⅰ類含 Glut-1～Glut-4、Glut-14；Ⅱ類含 Glut-5、Glut-7、Glut-9、Glut-11；Ⅲ類含 Glut-6、Glut-8、Glut-10、Glut-12、Glut-13；成員之間分布和功能略有差異。Glut-1 屬于 I 類 Glut，是葡萄糖跨膜轉運的主要載體，在人體中廣泛分布；Glut-1 在腫瘤組織中的表達明顯高于非腫瘤組織；在所有 Glut 中，腫瘤組織中 Glut-1 的表達明顯高于其他 Glut[9]。
Glut-1 的表達可經過多個信號通路調控，例如 Glut-1 受活性氧（reactive oxygen species，ROS）在不同途徑中的調控，其機制可能是增高的 ROS 可以作為分子信號激活包括負責攝取葡萄糖功能在內的各種信號通路，從而上調 Glut-1 表達[10]，然而持續高水平的 ROS 可能會逆轉傳統的信號通路[11]。原癌基因 c-Myc 作為參與細胞增殖和死亡控制的轉錄因子也可以調控 Glut-1。在大鼠成纖維細胞中，發現肝臟 c-Myc 基因可以通過直接靶向誘導 Glut-1 基因表達，達到增加葡萄糖攝取量的目的。在惡性增殖細胞中，c-Myc 基因在己糖激酶-Ⅱ（hexokinase-Ⅱ，HK-Ⅱ）、果糖磷酸激酶（phosphofructokinase enzyme，PFKM）刺激下表達且活性增加，從而促進 Glut-1 的表達；而健康細胞在缺乏陽性調控信號的情況下，c-Myc 基因的轉錄速率低，且其所表達的蛋白質壽命短[12]。絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（serine-threonine kinase，Ser/Thr）與 3-磷酸肌醇激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）組成 PI3K/Akt 信號通路，白細胞介素-3（interleukin-3，IL-3）可以活化 PI3K 進而激活 Akt，通過 Ras 癌基因家族成員 RAB11A 依賴的細胞內蛋白循環促使 Glut-1 在細胞膜上表達[8]。Glut-1 的調控機制目前已有相關發現，但具體機制有待進一步研究。
2 NSCLC 與 Glut-1 表達
腫瘤細胞的一個明顯特征是無限增殖，腫瘤組織快速生長。由于腫瘤細胞的大量增殖引起葡萄糖消耗加劇、耗氧量增加以及血供不足等狀況，多種因素可導致癌灶處于缺氧狀態。而大多數腫瘤細胞即使在正常的氧氣濃度下也主要利用糖酵解來滿足其能量需求，這種現象被稱為瓦博格（Warburg）效應[13]。因此，惡性腫瘤對葡萄糖的利用需求顯著增加。Glut-1 是 Warburg 效應的主要因子，是細胞葡萄糖跨膜轉運的主要載體，同時負責基礎葡萄糖攝取，Glut-1 過表達與包括 NSCLC 在內的許多類型腫瘤的不良預后有關[14]，提示 Glut-1 是惡性腫瘤細胞糖代謝過程中的關鍵限速因子。
2.1 Glut-1 表達與 NSCLC 的相關性
康保潔等[15]采用免疫組化法檢測了 55 例 NSCLC 組織和 20 例肺良性病變對照組織中的 Glut-1 表達情況，發現兩組 Glut-1 陽性表達率分別為 85.45%（47/55）、25.00%（5/20），差異具有統計學意義（P < 0.01）；NSCLC 淋巴結轉移組 Glut-1 陽性表達率高于無轉移組，中晚期組的陽性表達率高于早期組，表明 Glut-1 表達與肺癌國際分期標準（TNM 分期）、淋巴結轉移相關。Koh 等[16]對 295 例接受了手術切除治療的 NSCLC 患者資料進行回顧性分析，發現 Glut-1 陽性的肺腺癌（adenocarcinoma，AC）患者的總生存期（overall survival，OS）以及無復發生存率（relapse free survival，RFS）低于 Glut-1 陰性患者，而 OS 和 RFS 與患者的個體情況（如性別、年齡、吸煙史等）、TNM 分期、淋巴結轉移程度、病理類型等有關；多變量分析表明，Glut-1 陽性是導致 AC 患者 OS 降低的獨立危險因素，因此 Glut 1 高表達可能提示患者預后差。以上研究提示，Glut-1 表達程度的高低在 NSCLC 病程進展中發揮著重要作用，是 NSCLC 臨床分期、惡化進程、遠處轉移程度以及判斷預后的重要指標。
除了 NSCLC 的病程進展外，不同組織學類型、不同分化程度的 NSCLC 也存在葡萄糖依賴代謝異質性，都與 Glut-1 表達差異有關。NSCLC 的病理類型主要分為鱗狀細胞癌 (squmous cell carcinoma，SCC)、AC、大細胞癌 (large cell carcinoma) 等，臨床上以 SCC 及 AC 較為常見。Goodwin 等[17]利用癌癥基因組圖譜（the cancer genome atlas，TCGA）mRNA 測序比較了 517 個 AC 和 501 個 SCC 樣品中 Glut-1 的表達情況，結果顯示 Glut-1 主要在 SCC 患者中表達（79%，27/34），而在 AC 患者中，Glut-1 表達陽性率則明顯減少（21%，6/28），提示 Glut-1 表達與 NSCLC 組織學類型有關。Zhang 等[18]的研究也有類似發現。
Glut-1 的表達水平還與 AC 的分化程度有關。Scafoglio 等[4]對 58 例 AC 患者（I-IV 期）標本中的 Glut-1 和 SGLT2 蛋白進行了免疫組化染色，免疫組化定量分析發現隨著 AC 從分化良好發展到中度分化和低分化，Glut-1 染色顯著增加（P < 0.001），SGLT2 染色顯著減少（P = 0.001），提示 AC 分化程度越低，Glut-1 表達越高。
Glut-1 表達程度還可能與腫瘤大小有關。腫瘤體積越大，癌巢中心區域的血供相應越差。有研究發現，在 SCC 組織中，血供較差的癌巢中心區域 Glut-1 表達水平明顯高于病灶邊緣區域[19]。但由于樣本量不足、缺少同組織學類型 NSCLC（如 SCC、AC）組內對比以及未排除其他因素（如血供、缺氧情況）的影響，該研究不能證實腫瘤大小與 Glut-1 表達相關。腫瘤體積大小對 Glut-1 表達水平的影響仍需更多的數據支持。
2.2 NSCLC 中 Glut-1 表達的影響因素
除了 NSCLC 的不同臨床時期、組織學類型、分化程度、腫瘤體積大小等內因以外，影響 Glut-1 表達的外部因素也是多方面的。Glut-1 廣泛存在于人體腫瘤組織和正常組織的胞內或細胞膜上，一般認為 Glut-1 在細胞膜上表達時才具有轉運葡萄糖的生物活性；缺氧條件、血供情況以及低氧誘導因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）等多種腫瘤微環境因素，也可通過促進 Glut-1 向細胞膜易位的方式，達到調控其表達的目的。
研究表明 HIF-1α 及 Glut-1 表達之間呈正相關[20-21]，其機制是缺氧條件下，HIF-1α 可誘導編碼 Glut -1 的靶基因表達，并促進 Glut -1 由胞質向胞膜易位，從而促進糖酵解，使腫瘤細胞能夠適應缺氧微環境而快速生長[15]。除 HIF-1α 之外，有研究顯示血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）[10, 19, 22]、丙酮酸激酶 M2（pyruvate kinase M2，PKM2）[23]、HK-II[23-25]、胃抑素蛋白（stomatin protein）[26]等表達上調時，都能促進 Glut-1 的易位表達。
3 NSCLC 中 Glut-1 表達與18F-FDG PET/CT 糖代謝顯像
18F-FDG PET/CT 顯像是基于葡萄糖代謝的功能性成像方法，目前廣泛用于癌癥的診斷、臨床分期、預后評估和療效觀察。最大標準攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）是目前最常用的腫瘤18F-FDG PET/CT 糖代謝顯像的半定量指標。
3.1 NSCLC 糖代謝顯像的 SUVmax 與 Glut-1 表達
研究表明 SUVmax 對 NSCLC 具有重要的預后價值，SUVmax 高的患者其生存期普遍小于 SUVmax 低的患者[27-30]。NSCLC 患者術后 SUVmax 小于 9 的患者 2 年生存率為 96%，而 SUVmax 大于 9 的患者 2 年生存率只有 68%[29]；Ichikawa 等[30]評估了 50 例臨床 IA 期 AC 患者 SUVmax，發現高 SUVmax 組的 5 年總生存率和無復發生存率明顯低于低 SUVmax 組，且高 SUVmax 組腫瘤侵襲性更高。
NSCLC 行18F-FDG PET/CT 顯像時，SUVmax 代表了病灶攝取18F-FDG 水平的高低，其 SUVmax 升高可以作為提示 NSCLC 進展程度及預后差的參考指標，與 Glut-1 及相關調控因子表達有關。王振光等[24]測定了 22 例肺炎性病變患者和 24 例 NSCLC 患者的病灶 SUVmax，并采用免疫組化方法測定其 Glut-1 表達水平，結果表明炎性組織與腫瘤組織具有明顯葡萄糖代謝異質性，Glut-1 表達水平與炎性組織的 SUVmax 無相關性，而在 NSCLC 腫瘤組織中 Glut-1 表達與 SUVmax 呈正相關。然而，SUVmax 反應的是病灶內單個像素的18F-FDG 活性定量，不一定代表腫瘤的整體代謝狀態；SUVmax 還受多個因素影響，可隨血糖水平、攝取時間、肥胖程度、圖像噪聲、衰減校正方法和重建方法的不同而發生變化。
3.2 NSCLC 不同組織學類型18F-FDG PET/CT 顯像與 Glut-1 的關系
如前文所述，不同 NSCLC 病理類型間存在葡萄糖依賴代謝異質性，SCC 的 Glut-1 表達及 SUVmax 較 AC 特異性升高；SCC 癌細胞增殖快，易缺氧，葡萄糖不完全氧化成乳酸鹽時產生的能量只有葡萄糖完全氧化時所產生能量的 5%，但這種看似明顯無意義的葡萄糖浪費，實際上反而構成了癌細胞快速增殖的生存優勢，它可通過促進細胞遷移、血管生成、免疫逃逸和放射抗性等方式來促進腫瘤細胞的擴散與侵襲[23]。與 AC 相比，SCC 糖代謝的生物行為更支持 Warburg 效應，因此18F-FDG PET/CT 對于 SCC 的診斷價值較高。
研究發現，SCC 在糖酵解和磷酸戊糖旁路（pentose phosphate pathways, PPP）中顯示出較高表達的差異表達基因（differentially expressed genes，DEG），而 AC 在己糖胺生物合成旁路（hexosamine biosynthesis pathway，HBP）中顯示較高表達的 DEG[18]；這可能是因為在腫瘤組織內18F-FDG 的分布具有異質性，低氧腫瘤區域 FDG 攝取量是非低氧腫瘤區域的兩倍[31]。因此 Warburg 效應不能完全合理地解釋在不同病理類型的癌細胞之間18F-FDG 攝取的高度異質性[32]。同時有研究發現，在乏氧癌灶中，高增殖性癌細胞的18F-FDG 攝取水平反而比低增殖性癌細胞更低[33]；可能的原因是，高增殖性癌細胞（比如 AC 癌細胞）或多或少地可通過高效的氧化磷酸化作用從葡萄糖代謝中產生 ATP，以少量的葡萄糖生成足夠的能量，使葡萄糖需求量相對減少，Glut-1 表達相對較低，從而在 PET/CT 顯像時顯示為低程度的18F-FDG 攝取。此類腫瘤在18F-FDG PET/CT 腫瘤代謝顯像時有顯示為假陰性的可能。可見，NSCLC 病理類型不同，Glut-1 的表達水平可能不同，18F-FDG PET/CT 顯像的結果則可能存在明顯差異。
3.3 NSCLC 不同分化程度18F-FDG PET/CT 顯像與 Glut-1 表達的關系
有研究發現 NSCLC 組織中可能同時通過 SGLT2 和 Glut-1 進行葡萄糖轉運。Scafoglio 等[4]為探究 Glut-1 和 SGLT2 在 AC 不同時期的表達差異，利用有條件激活的 Lox-Stop-LoxKrasG12D、p53lox/lox、Rosa26-Lox-Stop-Lox-Luc（簡稱 KPluc）基因工程鼠模型，并對其進行荷 AC 腫瘤誘導，利用18F-FDG 以及親 SGLT2 顯影劑 4-甲基氟脫氧葡萄糖（methyl-4-18F-fluoro- deoxyglucose，Me4FDG）進行顯像，并對腫瘤發生后第 2、5、8 周的 KPluc 小鼠進行連續免疫組化實驗，結果顯示 SGLT2 在早期 AC 中高表達，但隨著腫瘤的發展，SGLT2 表達顯著降低（P < 0.001），而晚期 AC 的 Glut-1 表達顯著增加（P = 0.048），葡萄糖轉運以 Glut-1 為主；在 AC 中，SGLT2 在腫瘤的高分化區域表達，而 Glut-1 則在低分化區域更為豐富；雖然大多數晚期 AC 共同表達 SGLT-2 與 Glut-1，且兩者表達呈負相關關系，但這兩種蛋白通常不會在同一細胞中共同定位表達，這表明 SGLT2 與 Glut-1 可能是兩個相對獨立的系統。
由于18F-FDG 示蹤劑無法顯示經 SGLT2 轉運的葡萄糖代謝過程，18F-FDG PET/CT 對 Glut-1 高表達的晚期 AC 或低分化 AC 的診療價值可能更高；而對識別惡變前肺部無癥狀磨玻璃結節（ground glass nodules，GGN）和早期浸潤性疾病（如早期 AC）等傾向于通過 SGLT2 來攝取葡萄糖的病灶價值則有限，Me4FDG 或許價值更高。
3.4 NSCLC 淋巴結轉移18F-FDG PET/CT 顯像與 Glut-1 表達的關系
有無縱隔淋巴結轉移是制訂 NSCLC 患者治療方案的重要因素，18F-FDG PET/CT 檢測淋巴結轉移的敏感性及特異性均優于 CT，特別是對于某些隱匿性轉移的患者[34]。但根據相關的報道，18F-FDG PET/CT 對于檢測淋巴結轉移也存在假陰性的可能。Taria 等[35]回顧性分析了臨床分期 N0/病理分期 N2 的 17 例 NSCLC 患者及臨床分期 N2/病理分期 N2 的 11 例 NSCLC 患者的假陰性和真陽性淋巴結的臨床病理變量，結果顯示前者假陰性轉移性縱隔淋巴結總數為 22，后者真陽性的總數為 15，所有患者的原發灶在 PET/CT 上均顯示18F-FDG 攝取陽性；真陽性淋巴結的 Glut-1 表達水平明顯高于假陰性淋巴結（P = 0.015），假陰性淋巴結的 SGLT2 表達水平則明顯高于真陽性淋巴結（P = 0.004），這表明真陽性淋巴結中 Glut-1 通常表達良好，而假陰性淋巴結可能與 Glut-1 表達減少、SGLT2 過表達有關。
在原發灶攝取18F-FDG 的情況下，轉移性淋巴結在 PET/CT 上仍有呈現假陰性的可能，其原因可能與 SGLT-2 表達和 Glut-1 表達之間的負相關有關，但轉移性病變與原發灶之間是否存在特異性的 Glut-1 表達差異仍需更多證據支持。
4 問題與展望
Glut-1 異常表達可發生于 NSCLC 發生進展的全過程，且隨著 NSCLC 分化程度、臨床分期、組織學類型、轉移程度的不同，Glut-1 表達也可能存在差異。PET/CT 顯像目前已在 NSCLC 早期診斷、預后評估、轉移探測等方面廣泛運用，但與 Glut-1 異常表達相互間的關系等仍有一定的探索空間。比如，聯合其他顯像劑，如乏氧顯像劑18F-氟阿霉素-阿拉伯糖苷（fluoroazomycin-arabinoside，FAZA）、Me4FDG、18F-氟代咪唑（fluoromisonidazole，FMISO）等，對幫助18F-FDG 難以鑒別良惡性肺部病灶的診斷是否有臨床意義；聯合其他相關細胞因子或 Glut-1 表達調控因子（如早期 AC 高表達的 SGLT2）等，能否提高早期 AC 的診斷準確性；聯合親 SGLT2 顯像劑 Me4FDG，能否減少淋巴結轉移灶探測的假陰性率等。總之，如何利用 Glut-1 與 NSCLC 的相關性來提高 NSCLC 診斷的敏感性及特異性仍需進一步探討。
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。