冠狀動脈微循環損傷是目前缺血性心臟疾病再灌注手術預后的重要風險因素之一。近年來的相關研究表明，評估冠狀動脈微循環可以輔助診斷早期心臟供血類疾病或判斷心肌缺血再通的預后情況，具有重要的臨床意義。本文首先從病理生理學角度闡述了冠狀動脈微循環及微循環損傷的定義，其次從工程學角度概述了若干影像學技術對冠狀動脈微循環的探查方法及優劣，并提出了相關的研究展望。
引用本文： 劉博煒, 吳艷芳, 尹杰, 肖晶晶, 司東岳, 林雪, 丁海艷. 影像學技術評估冠狀動脈微循環損傷的研究進展. 生物醫學工程學雜志, 2020, 37(5): 892-896. doi: 10.7507/1001-5515.202005003 復制
引言
早期缺血性心臟疾病的臨床研究多關注于心外膜冠狀動脈（以下簡稱冠脈）損傷，但在某些病例中冠脈造影成像未見明顯阻塞或狹窄，患者仍出現心絞痛癥狀或手術預后較差[1]。近年來相關研究指出，冠脈微循環損傷（coronary microcirculation dysfunction，CMVD）可能是此類病癥的誘發原因。CMVD 常出現于急性心梗患者冠脈再通術后，引起心肌缺血等不良心血管事件，造成二次損傷[2]。由于微血管管徑較小，對成像技術的空間分辨率等參數要求較高，因此 CMVD 的臨床發病率高但診療率較低。
本文綜述了近年來冠脈微循環系統相關的研究工作，重點闡述了各類影像學技術對 CMVD 的探查優勢與局限。
1 冠脈微循環及損傷定義
1.1 冠脈微循環定義及功能
冠脈微循環系統由微動脈、毛細血管和微靜脈組成，微動脈包括前小動脈和微小動脈，其中前小動脈管徑為 200～500 μm，微小動脈管徑 < 200 μm[3]。冠脈微循環不僅是心肌內血液流通的網絡結構，也是控制心肌血流和代謝的重要工具[4]，用于平緩血管內壓力，并通過代謝應答實現心肌血流量的自適應調節，使心肌需氧量與冠脈供氧量處于動態平衡[5]。
1.2 微循環損傷機制
CMVD 的病理機制可分為微血管的結構性異常、功能性異常及血管外機制[3]。結構性異常包括血管滲漏、稀疏或動脈血壓升高引起的平滑肌肥大等血管重構現象[6]，以及粥樣硬化斑塊破裂或血栓碎片阻塞、外部對管腔的壓迫等管腔障礙[2]。功能性異常包括缺血或炎癥反應引起的內皮功能障礙和平滑肌細胞功能障礙導致的血管反應性受損，通常與糖尿病、高血壓及吸煙史有關[2]。血管外機制包括患者自身心率、左室舒張壓、左室射血分數等，心動過速或左室舒張壓的升高都可能引起舒張期心肌灌注時間減少，導致微循環功能損傷[3]。
多數成像技術可通過探查微血管網絡的完整性評估微循環的結構性損傷，并提供心功能參數信息反映血管外機制對微循環的影響，而微循環功能性損傷的評估需要借助有創技術或某些特異性成像技術間接反映，如核醫學中代謝類示蹤劑或心臟磁共振成像中的特殊序列等。
2 有創性微導管技術原理與應用
微導管技術通過微導管將壓力/溫度傳感器直接置入冠脈，測量血管壁壓力和管腔內溫度值，計算相關生理學指標，以評估冠脈血流情況。《中國冠狀動脈血流儲備分數測定技術臨床路徑專家共識》中相關參數的測量與分析過程如下[7]。
冠脈血流儲備（coronary flow reserve，CFR）定義為基線時和最大充血時冠脈血流量的比值，受到心外膜冠脈和冠脈微血管的共同影響。CFR < 1.8 時指示冠脈供血異常。其測量過程受到導管絲定位及血流動力學因素影響，在急性損傷期難以獲取基線冠脈血流量數據，充血性微血管阻力增加的患者診斷結果會受到影響[8]。
血流儲備分數（fractional flow reserve，FFR）定義為心外膜冠脈存在狹窄時可獲得的最大冠脈血流量和正常狀態下的最大冠脈血流量的比值，是評價冠脈缺血的金標準[9]。王偉民等[10]的臨床研究證實，FFR < 0.75 指示了可逆性心肌缺血的發生，應考慮實施冠脈再通術。魯碩等[11]的臨床研究發現 FFR 可用于評估冠脈再通術后的微循環功能及缺血再灌注損傷情況，且預后效果良好。
微循環阻力指數（index of microvascular resistance，IMR）定義為末梢冠脈壓與冠脈血流流經固定距離所用時長的比值。通過冠脈微血管調節血流阻力的能力特異性反映微循環系統狀態，IMR > 25 時判定存在 CMVD[12]。臨床研究證明，IMR 對冠脈微循環的特異性評估可以用于 ST 段抬高型心肌梗死患者的心肌存活評估和長期預后評估[13]，以及急性冠脈綜合征患者冠脈血管再通術后心肌損傷情況的評估[14]，且與非心肌梗死冠心病患者的心肌微循環狀態密切相關[15]。
3 無創性影像學技術原理與應用
3.1 核醫學成像技術
正電子發射計算機斷層成像技術（positron emission tomography，PET）可通過不同的示蹤劑探查不同類型的病灶，常見的示蹤劑包括 15O-水、13N-氨和 82Rb 等灌注類示蹤劑，反映血流灌注信息，也包括 18F-葡萄糖等代謝類示蹤劑，在細胞膜間擴散并被細胞捕獲從而參與新陳代謝，反映心肌細胞活性信息[16]。后處理可通過動態 PET 心肌灌注成像繪制動脈輸入功能及心肌組織功能的時間-強度曲線并進行半定量分析[17]，也可通過建立血流動力學模型（如房室模型等）求解血流灌注、代謝速度等參數，進行絕對定量分析。由于 PET 可以在細胞分子層面對心肌細胞代謝功能進行評估，因而可特異性地探查冠脈微循環系統的功能性異常。其局限性主要在于成本高，臨床利用率低，同時受到成像原理和探測器性能的限制，空間分辨率較低，約為 3 mm。因此臨床多采用 PET/CT 聯合心肌顯像，利用計算機斷層掃描（computed tomography，CT）圖像對 PET 成像結果進行衰減校正，將 PET 反映的代謝功能信息與 CT 反映的解剖結構信息相結合，進一步提升臨床應用價值。臨床研究證實 PET/CT 測得的 CFR 與生物標志物檢測結果在 CMVD 的診斷方面一致性良好[18]。
單光子發射計算機斷層（single photon emission computed tomography，SPECT）心肌灌注顯像技術采用 99mTc-MIBI 示蹤劑，通過心肌顯像劑灌注缺損區域反映心肌缺血[19]。空間分辨率為 8～10 mm，圖像質量差，定量分析困難[20]。有臨床研究證實 SPECT/CT 精度更高，可用于指示微血管性心絞痛患者的心肌缺血區域[21]。而新技術 CZT-γ 相機可在 12 min 內實現心臟動態掃描，并提供心肌灌注的相關信息[22]，該技術與冠脈造影成像測得的有創參數之間具有良好的相關性[23]。隨著動態單光子發射計算機斷層成像技術（dynamic single photon emission computed tomography，D-SPECT）的提出，其更高的靈敏度和分辨率為心肌血流的定量分析帶來可能[24]。臨床研究也證實心臟一體機 D-SPECT 能夠準確得出心肌缺血的位置及范圍，提供早期診斷及預后指標[25]。
3.2 心肌聲學造影技術
心肌聲學造影技術（myocardial contrast echocardiography，MCE）通過注射微泡造影劑，用聲波擊碎微泡，分析回波信號的變化[26]。心肌中微泡灌注的速度可表征血流速度，以計算心肌血流量，定量評估心肌缺血的程度及范圍[27]。有研究證實 MCE 與 PET 測得的 CFR 高度一致[28]，洪然[29]也通過實驗驗證了 MCE 中低機械指數實時超聲成像測得的局部心肌血流量及 CFR 與 PET 結果相關性良好。MCE 技術在臨床上應用范圍廣，可用于冠脈微循環灌注的評估和 CFR 測量，還可用于急性心梗后存活心肌的探查和再灌注手術預后的評估[30]。其優勢在于圖像后處理簡單方便，但對醫生的主觀經驗有較高要求。
3.3 計算機斷層成像技術
采用 CT 技術的冠脈 CT 血管造影成像（CT coronary angiography，CTA）以及 CT 心肌灌注成像（CT myocardial perfusion，CTP），在臨床上已得到廣泛應用[31]，其空間分辨率可以達到 0.3 mm × 0.3 mm × 5 mm[16]，成像速度快，臨床應用主要受限于 X 線帶來的輻射損傷。有研究認為 CTP 的診斷準確性顯著高于 CTA[32]，其他研究也證實 CTP 的診斷結果與 SPECT、PET 和心臟核磁共振成像（cardiac magnetic resonance imaging，CMR）具有良好的一致性，且與 FFR 的診斷準確率相近，可用于輔助評估冠脈血流及心肌灌注情況[33-34]。相關薈萃分析進一步證實 CTP 與 CTA 的結合可以顯著提高臨床心肌缺血診斷的準確率[35]。同時，動態 CTP 能在早期對有缺血癥狀但無明顯冠脈狹窄患者的 CMVD 進行診斷[36]。
3.4 心臟核磁共振成像技術
CMR 通過釓對比劑流入及流出組織間隙過程中的對比度變化，對心肌組織定征，辨識 CMVD 病理學進程中的微循環阻塞（microvascular obstruction，MVO）和心肌內出血（intramyocardial hemorrhage，IMH）[37]。相關序列包括首過灌注（first-pass perfusion，FP perfusion）、早期延遲增強（early gadolinium enhancement，EGE）、晚期延遲增強（late gadolinium enhancement，LGE）以及無需對比劑的 T1/T2/T2* mapping 等，空間分辨率可達到 1.5 mm × 1.5 mm × 8 mm[16]。
FP perfusion 通過顯示心肌灌注缺損區域反映冠脈血供的異常，提示心肌存在缺血甚至梗死的風險。Kotecha 等[38]提出的定量 perfusion mapping 技術可獲得心肌血流量（myocardial blood flow，MBF）和心肌灌注儲備（myocardial perfusion reserve index，MPRI）等參數，進一步顯示局部微灌注缺損，MPRI < 2.0 時指示存在 CMVD[39]。
研究發現 LGE 高強化區域指示心肌梗死與晚期 MVO 的出現[40]，且 T1 mapping 成像中低 T1 值同樣指示 MVO 的發生[41]。Liu 等[42]的研究也證實在 CMVD 評估方面，T1 mapping 成像的結果與 FFR 和 IMR 具有良好的相關性。
臨床研究普遍認為 T2 序列可反映 CMVD 過程中 IMH 的出現[37]。其中 T2 mapping 成像通過 T2 值的升高反映心肌缺血急性期的炎性反應，常用于檢測水腫。T2 加權成像中低 T2 值反映 IMH 引起的順磁性血紅蛋白聚集，指示 CMVD 損傷范圍。對磁場不均勻性更為敏感的 T2* mapping 成像中低 T2*值可以指示 CMVD 病變后期鐵沉積物及細胞分解產物的分布。
研究證實 CMR 評估冠脈再通術后 CMVD 的預后效果與 IMR 一致[43]。CMR 多序列多成像角度的優勢為冠脈微循環系統的全方面探查帶來重要價值，其缺點包括成像速度慢、有磁兼容和禁忌癥等限制，且對比劑劑量過高時容易引起腎臟代謝負擔，因此只能在術后恢復期進行探查[44]。
4 總結與展望
近年來相關實驗研究與臨床證據表明，CMVD 可能是冠脈正常或接近正常的患者出現心肌缺血表現的主要原因[45]。對 CMVD 的探查方式可根據是否有創分類，有創技術通過直接測量血管壓力和血流量反映微血管狀態，無創影像學技術可進一步分為結構成像與代謝成像。其中 MCE、CT、CMR 通過造影劑的流動與灌注評估微血管結構完整性，CMR 還可通過 T1、T2 值的特異性改變直接反映微循環功能性障礙，SPECT、PET 等核醫學成像技術則通過細胞對顯像劑的特異性攝取與利用反映細胞分子水平上的微循環功能性異常。若通過 PET/MR 將核醫學成像提供的代謝信息與磁共振成像提供的結構與功能信息相融合，可以進一步實現微循環生理結構與代謝功能的雙評估，直接提供與 CMVD 各項損傷機制相關的量化指標，提升 CMVD 的診斷效率，具有顯著的臨床意義與應用價值。
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
引言
早期缺血性心臟疾病的臨床研究多關注于心外膜冠狀動脈（以下簡稱冠脈）損傷，但在某些病例中冠脈造影成像未見明顯阻塞或狹窄，患者仍出現心絞痛癥狀或手術預后較差[1]。近年來相關研究指出，冠脈微循環損傷（coronary microcirculation dysfunction，CMVD）可能是此類病癥的誘發原因。CMVD 常出現于急性心梗患者冠脈再通術后，引起心肌缺血等不良心血管事件，造成二次損傷[2]。由于微血管管徑較小，對成像技術的空間分辨率等參數要求較高，因此 CMVD 的臨床發病率高但診療率較低。
本文綜述了近年來冠脈微循環系統相關的研究工作，重點闡述了各類影像學技術對 CMVD 的探查優勢與局限。
1 冠脈微循環及損傷定義
1.1 冠脈微循環定義及功能
冠脈微循環系統由微動脈、毛細血管和微靜脈組成，微動脈包括前小動脈和微小動脈，其中前小動脈管徑為 200～500 μm，微小動脈管徑 < 200 μm[3]。冠脈微循環不僅是心肌內血液流通的網絡結構，也是控制心肌血流和代謝的重要工具[4]，用于平緩血管內壓力，并通過代謝應答實現心肌血流量的自適應調節，使心肌需氧量與冠脈供氧量處于動態平衡[5]。
1.2 微循環損傷機制
CMVD 的病理機制可分為微血管的結構性異常、功能性異常及血管外機制[3]。結構性異常包括血管滲漏、稀疏或動脈血壓升高引起的平滑肌肥大等血管重構現象[6]，以及粥樣硬化斑塊破裂或血栓碎片阻塞、外部對管腔的壓迫等管腔障礙[2]。功能性異常包括缺血或炎癥反應引起的內皮功能障礙和平滑肌細胞功能障礙導致的血管反應性受損，通常與糖尿病、高血壓及吸煙史有關[2]。血管外機制包括患者自身心率、左室舒張壓、左室射血分數等，心動過速或左室舒張壓的升高都可能引起舒張期心肌灌注時間減少，導致微循環功能損傷[3]。
多數成像技術可通過探查微血管網絡的完整性評估微循環的結構性損傷，并提供心功能參數信息反映血管外機制對微循環的影響，而微循環功能性損傷的評估需要借助有創技術或某些特異性成像技術間接反映，如核醫學中代謝類示蹤劑或心臟磁共振成像中的特殊序列等。
2 有創性微導管技術原理與應用
微導管技術通過微導管將壓力/溫度傳感器直接置入冠脈，測量血管壁壓力和管腔內溫度值，計算相關生理學指標，以評估冠脈血流情況。《中國冠狀動脈血流儲備分數測定技術臨床路徑專家共識》中相關參數的測量與分析過程如下[7]。
冠脈血流儲備（coronary flow reserve，CFR）定義為基線時和最大充血時冠脈血流量的比值，受到心外膜冠脈和冠脈微血管的共同影響。CFR < 1.8 時指示冠脈供血異常。其測量過程受到導管絲定位及血流動力學因素影響，在急性損傷期難以獲取基線冠脈血流量數據，充血性微血管阻力增加的患者診斷結果會受到影響[8]。
血流儲備分數（fractional flow reserve，FFR）定義為心外膜冠脈存在狹窄時可獲得的最大冠脈血流量和正常狀態下的最大冠脈血流量的比值，是評價冠脈缺血的金標準[9]。王偉民等[10]的臨床研究證實，FFR < 0.75 指示了可逆性心肌缺血的發生，應考慮實施冠脈再通術。魯碩等[11]的臨床研究發現 FFR 可用于評估冠脈再通術后的微循環功能及缺血再灌注損傷情況，且預后效果良好。
微循環阻力指數（index of microvascular resistance，IMR）定義為末梢冠脈壓與冠脈血流流經固定距離所用時長的比值。通過冠脈微血管調節血流阻力的能力特異性反映微循環系統狀態，IMR > 25 時判定存在 CMVD[12]。臨床研究證明，IMR 對冠脈微循環的特異性評估可以用于 ST 段抬高型心肌梗死患者的心肌存活評估和長期預后評估[13]，以及急性冠脈綜合征患者冠脈血管再通術后心肌損傷情況的評估[14]，且與非心肌梗死冠心病患者的心肌微循環狀態密切相關[15]。
3 無創性影像學技術原理與應用
3.1 核醫學成像技術
正電子發射計算機斷層成像技術（positron emission tomography，PET）可通過不同的示蹤劑探查不同類型的病灶，常見的示蹤劑包括 15O-水、13N-氨和 82Rb 等灌注類示蹤劑，反映血流灌注信息，也包括 18F-葡萄糖等代謝類示蹤劑，在細胞膜間擴散并被細胞捕獲從而參與新陳代謝，反映心肌細胞活性信息[16]。后處理可通過動態 PET 心肌灌注成像繪制動脈輸入功能及心肌組織功能的時間-強度曲線并進行半定量分析[17]，也可通過建立血流動力學模型（如房室模型等）求解血流灌注、代謝速度等參數，進行絕對定量分析。由于 PET 可以在細胞分子層面對心肌細胞代謝功能進行評估，因而可特異性地探查冠脈微循環系統的功能性異常。其局限性主要在于成本高，臨床利用率低，同時受到成像原理和探測器性能的限制，空間分辨率較低，約為 3 mm。因此臨床多采用 PET/CT 聯合心肌顯像，利用計算機斷層掃描（computed tomography，CT）圖像對 PET 成像結果進行衰減校正，將 PET 反映的代謝功能信息與 CT 反映的解剖結構信息相結合，進一步提升臨床應用價值。臨床研究證實 PET/CT 測得的 CFR 與生物標志物檢測結果在 CMVD 的診斷方面一致性良好[18]。
單光子發射計算機斷層（single photon emission computed tomography，SPECT）心肌灌注顯像技術采用 99mTc-MIBI 示蹤劑，通過心肌顯像劑灌注缺損區域反映心肌缺血[19]。空間分辨率為 8～10 mm，圖像質量差，定量分析困難[20]。有臨床研究證實 SPECT/CT 精度更高，可用于指示微血管性心絞痛患者的心肌缺血區域[21]。而新技術 CZT-γ 相機可在 12 min 內實現心臟動態掃描，并提供心肌灌注的相關信息[22]，該技術與冠脈造影成像測得的有創參數之間具有良好的相關性[23]。隨著動態單光子發射計算機斷層成像技術（dynamic single photon emission computed tomography，D-SPECT）的提出，其更高的靈敏度和分辨率為心肌血流的定量分析帶來可能[24]。臨床研究也證實心臟一體機 D-SPECT 能夠準確得出心肌缺血的位置及范圍，提供早期診斷及預后指標[25]。
3.2 心肌聲學造影技術
心肌聲學造影技術（myocardial contrast echocardiography，MCE）通過注射微泡造影劑，用聲波擊碎微泡，分析回波信號的變化[26]。心肌中微泡灌注的速度可表征血流速度，以計算心肌血流量，定量評估心肌缺血的程度及范圍[27]。有研究證實 MCE 與 PET 測得的 CFR 高度一致[28]，洪然[29]也通過實驗驗證了 MCE 中低機械指數實時超聲成像測得的局部心肌血流量及 CFR 與 PET 結果相關性良好。MCE 技術在臨床上應用范圍廣，可用于冠脈微循環灌注的評估和 CFR 測量，還可用于急性心梗后存活心肌的探查和再灌注手術預后的評估[30]。其優勢在于圖像后處理簡單方便，但對醫生的主觀經驗有較高要求。
3.3 計算機斷層成像技術
采用 CT 技術的冠脈 CT 血管造影成像（CT coronary angiography，CTA）以及 CT 心肌灌注成像（CT myocardial perfusion，CTP），在臨床上已得到廣泛應用[31]，其空間分辨率可以達到 0.3 mm × 0.3 mm × 5 mm[16]，成像速度快，臨床應用主要受限于 X 線帶來的輻射損傷。有研究認為 CTP 的診斷準確性顯著高于 CTA[32]，其他研究也證實 CTP 的診斷結果與 SPECT、PET 和心臟核磁共振成像（cardiac magnetic resonance imaging，CMR）具有良好的一致性，且與 FFR 的診斷準確率相近，可用于輔助評估冠脈血流及心肌灌注情況[33-34]。相關薈萃分析進一步證實 CTP 與 CTA 的結合可以顯著提高臨床心肌缺血診斷的準確率[35]。同時，動態 CTP 能在早期對有缺血癥狀但無明顯冠脈狹窄患者的 CMVD 進行診斷[36]。
3.4 心臟核磁共振成像技術
CMR 通過釓對比劑流入及流出組織間隙過程中的對比度變化，對心肌組織定征，辨識 CMVD 病理學進程中的微循環阻塞（microvascular obstruction，MVO）和心肌內出血（intramyocardial hemorrhage，IMH）[37]。相關序列包括首過灌注（first-pass perfusion，FP perfusion）、早期延遲增強（early gadolinium enhancement，EGE）、晚期延遲增強（late gadolinium enhancement，LGE）以及無需對比劑的 T1/T2/T2* mapping 等，空間分辨率可達到 1.5 mm × 1.5 mm × 8 mm[16]。
FP perfusion 通過顯示心肌灌注缺損區域反映冠脈血供的異常，提示心肌存在缺血甚至梗死的風險。Kotecha 等[38]提出的定量 perfusion mapping 技術可獲得心肌血流量（myocardial blood flow，MBF）和心肌灌注儲備（myocardial perfusion reserve index，MPRI）等參數，進一步顯示局部微灌注缺損，MPRI < 2.0 時指示存在 CMVD[39]。
研究發現 LGE 高強化區域指示心肌梗死與晚期 MVO 的出現[40]，且 T1 mapping 成像中低 T1 值同樣指示 MVO 的發生[41]。Liu 等[42]的研究也證實在 CMVD 評估方面，T1 mapping 成像的結果與 FFR 和 IMR 具有良好的相關性。
臨床研究普遍認為 T2 序列可反映 CMVD 過程中 IMH 的出現[37]。其中 T2 mapping 成像通過 T2 值的升高反映心肌缺血急性期的炎性反應，常用于檢測水腫。T2 加權成像中低 T2 值反映 IMH 引起的順磁性血紅蛋白聚集，指示 CMVD 損傷范圍。對磁場不均勻性更為敏感的 T2* mapping 成像中低 T2*值可以指示 CMVD 病變后期鐵沉積物及細胞分解產物的分布。
研究證實 CMR 評估冠脈再通術后 CMVD 的預后效果與 IMR 一致[43]。CMR 多序列多成像角度的優勢為冠脈微循環系統的全方面探查帶來重要價值，其缺點包括成像速度慢、有磁兼容和禁忌癥等限制，且對比劑劑量過高時容易引起腎臟代謝負擔，因此只能在術后恢復期進行探查[44]。
4 總結與展望
近年來相關實驗研究與臨床證據表明，CMVD 可能是冠脈正常或接近正常的患者出現心肌缺血表現的主要原因[45]。對 CMVD 的探查方式可根據是否有創分類，有創技術通過直接測量血管壓力和血流量反映微血管狀態，無創影像學技術可進一步分為結構成像與代謝成像。其中 MCE、CT、CMR 通過造影劑的流動與灌注評估微血管結構完整性，CMR 還可通過 T1、T2 值的特異性改變直接反映微循環功能性障礙，SPECT、PET 等核醫學成像技術則通過細胞對顯像劑的特異性攝取與利用反映細胞分子水平上的微循環功能性異常。若通過 PET/MR 將核醫學成像提供的代謝信息與磁共振成像提供的結構與功能信息相融合，可以進一步實現微循環生理結構與代謝功能的雙評估，直接提供與 CMVD 各項損傷機制相關的量化指標，提升 CMVD 的診斷效率，具有顯著的臨床意義與應用價值。
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。