心血管系統疾病檢查方法多樣，其中無創性診斷并獲取預后信息是目前相關影像學檢查的研究熱點。正電子發射斷層掃描（PET）/磁共振成像（MRI）是將 PET 的分子影像與 MRI 的軟組織對比功能結合起來達到優勢互補的一種先進融合顯像新技術。本文就目前心臟 PET/MRI 應用于心血管疾病診斷的幾個主要方面進行簡要介紹，包括動脈粥樣硬化、缺血性心肌病、結節性心臟病以及心肌淀粉樣病變等，以期促進心臟 PET/MRI 在該領域精準醫學中更廣泛地應用。
引用本文： 陳皓田, 王讓, 魏敬, 范成中. 心臟正電子發射斷層掃描/磁共振成像技術用于心血管疾病診斷的研究進展. 生物醫學工程學雜志, 2020, 37(5): 897-902. doi: 10.7507/1001-5515.201812033 復制
引言
隨著分子影像技術的不斷發展，人們對心血管疾病的關注點已由原先對解剖形態改變的探查逐步轉變為對早期功能改變的識別。正電子發射斷層掃描（positron emission tomography，PET）利用核素標記的顯像劑，實現了在分子層面對生物學改變的探測，而磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）利用多參數成像，其分辨率高且無輻射，優勢明顯。如今，PET/MRI 融合顯像的有機結合，克服了既往硬件不相容、圖像效果差等問題，整體性能大幅提升，已逐漸進入臨床。雖然目前尚缺乏 PET/MRI 在心血管疾病中大樣本臨床研究結論，但其臨床應用價值已初步顯現。本文就相關臨床實踐進行簡要綜述。
1 PET/MRI 應用優勢及相關技術
相比于 PET/電子計算機斷層掃描成像（computed tomography，CT），PET/MRI 具有以下優勢：① MRI 多參數成像可獲得優良的軟組織分辨信息，為 PET 圖像提供準確定位；② MRI 可用于生物分子及代謝評估，與 PET 互補；③ 運動偽影減少；④ 輻射劑量降低；⑤ 同一生理狀況下獲得的信息匹配度高。然而，受限于成像方式的物理學特性，PET/MRI 仍存在一些不足，如掃描時間較長、金屬禁忌、費用較高等。
PET/MRI 融合顯像為了獲得優良的顯示效果，需要重點解決:① 如何避免兩種設備之間互相干擾；② 如何利用 MRI 數據對 PET 圖像進行準確衰減校正。近年來，許多學者針對上述問題做了深入研究并取得進展。總體而言，PET/MRI 裝配方式目前以設備一體化為主流，將改良的 PET 光電倍增管（photomultiplier tube，PMT），即雪崩光電倍增管（avalanche photodiodes，APD）或硅光電倍增管（silicon photomultipliers，SiPM），以嵌入或置入模式與 MRI 線圈整合，最大程度減少兩種設備之間的干擾，實現 PET 與 MRI 圖像同時采集，發揮儀器最大價值[1-2]。其次，在 PET/MRI 設備一體化的基礎上，應用飛行時間（time of flight，TOF）技術，使 PET 圖像重建噪聲更低，對比度更高[1, 3]。目前幾種主要商用 PET/MRI 設備的部分參數對比如表 1 所示。
表1
幾種不同 PET/MRI 設備中相關 PET 參數的比較
Table1.
Comparison of PET related parameters in several different PET/MRI scanners
衰減校正對于 PET 圖像的定量研究至關重要，然而 MRI 圖像的采集缺乏類似于 CT 數據的組織衰減信息，因此其衰減校正是一難點。目前基于 MRI 圖像的 PET 衰減校正方法主要分為區域分割法和圖譜配準法，以前者應用較多。即，根據全身不同區域組織的衰減特性不同，圖像被分割為空氣、肺、軟組織及骨骼等。在目前 MRI 的常用掃描序列當中，Dixon 序列能區分脂肪和含水組織，但無法對骨骼成像，主要應用于心臟 PET/MRI 的衰減校正[4]；而超短回波時間（ultrashort echo time，UTE）序列優勢在于可對骨與空氣清楚辨別；零回波時間（zero echo time，ZTE）序列對骨皮質的識別則更加精準[2]。需要注意的是，雖然上述幾種 MRI 序列如今已得到廣泛應用，但臨床中基于 MRI 的 PET 衰減校正，應當避免或糾正金屬偽影、截斷偽影、組織反轉以及呼吸偽影等異常圖像的產生，防止誤判[2, 5]。
2 PET/MRI 在心血管系統疾病中的應用
2.1 探測動脈粥樣硬化斑塊
動脈粥樣硬化常發生在外周血管或冠脈內，炎癥反應貫穿其形成的各個階段。伴隨巨噬細胞等炎癥細胞浸潤增多，斑塊不穩定性加大，易發生破裂并導致血栓形成，這類斑塊稱為易損斑塊（vulnerable plaque，VP）。近年來探測 VP 形成，靶向 VP 顯像的分子探針主要圍繞炎癥分子、微小鈣化、微血管生成以及活化酶等 VP 中存在的病理過程進行研究。PET 粥樣硬化顯像可先于病變血管出現狹窄前識別 VP，從而預防不良事件發生。目前，18F-氟脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）作為常用的 PET 顯像劑的基礎是，當巨噬細胞等炎癥細胞浸潤增多時，粥樣硬化斑塊不穩定性增加，斑塊對顯像劑 18F-FDG 的攝取也隨之增加[9]。此外，還有 18F-氟化鈉（18F-NaF）可作用于斑塊內微小鈣化灶，可特異性結合于鈣化灶表面的羥基磷灰石，在 VP 識別和治療監測中具有應用潛力，其敏感性更優于傳統 CT 圖像采集以及血管內超聲等技術[10]。另外利用 18F 標記糖基化的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸三肽（arg-gly-asp，RGD）得到 18F-galacto-RGD，在進行動脈粥樣硬化顯像時，可反映斑塊內炎癥及血管生成情況。Saraste 等[11]通過低脂飲食干預，使得實驗組小鼠在斑塊負荷無明顯減小的情況下，攝取的 18F-galacto-RGD 量減低，提示 18F-galacto-RGD 可用于治療監測。除上述三種顯像劑外，其余還有多種靶向 VP 顯像的顯像劑也在研究之中[9]。
磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）技術通過多參數成像識別和探測斑塊，無創并且無輻射，其利用“黑血”技術，即 T1 加權、T2 加權和質子密度加權成像實現了對斑塊的定位和形態描述；而利用“亮血”技術，即主要使用 TOF-MRA 法，可觀察斑塊脂質核心及纖維帽等結構，目前較多應用于頸動脈斑塊診斷及臨床指導中。然而，在利用 MRA 進行冠狀動脈成像時，存在著分辨率不足、易受生理運動干擾等問題[12]。Robson 等[13]使用 PET/MRI 技術，采用三維自由呼吸擾相梯度回波序列替代以往屏氣梯度回波序列，并將 PET 重建迭代次數提高至 6 次，結果顯示圖像質量明顯提高，冠脈病灶被顯像劑準確定位，具有一定的應用前景。得益于分子影像和解剖學形態的精準融合，Fernández-Friera 等[14]對 755 例確診為亞臨床動脈粥樣硬化的患者行 PET/MRI 顯像，顯像劑為 18F-FDG，結果發現約 48% 的患者存在動脈炎性反應，且主要分布在大腿區域，炎性反應的程度與斑塊負荷相關。進一步多因素分析提示，年齡、性別和是否吸煙等均可作為影響動脈炎癥的獨立預后因素，為動脈粥樣硬化早期干預提供了思路。
2.2 缺血性心肌病
缺血性心肌病常發生于冠心病（coronary artery disease，CAD）晚期階段，心肌會因缺血而導致功能受損。正常生理狀態下，冠狀動脈存在多種代償機制維持心肌血流供應，早期的冠脈狹窄并不能準確反應心肌缺血情況。冠狀動脈造影（coronary angiography，CAG）雖然是目前診斷冠心病的金標準，但是其屬于有創操作，并且存在過度使用的問題。因此，采用無創手段評價心肌是否缺血、是否需要進行干預以及采用哪種方式干預對患者而言至關重要。
心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）采用多參數成像，對 CAD 的診斷和預后具有重要價值。當進行釓延遲增強（late gadolinium enhancement，LGE）掃描時，其對較小的梗塞灶或心內膜下病灶的檢出優于 PET 顯像，可以認為是穩定性 CAD 全因死亡率的獨立危險因素[15]。有系統評價負荷 CMR 檢查對 CAD 患者的預后價值，結果顯示，負荷 CMR 陽性患者復合終點（心源性死亡和心肌梗死）的發生率高于 CMR 陰性患者，比值比（odds ratio，OR）為 6.5（P < 0.001）；而當 LGE 陽性時，復合終點的發生率亦高于 LGE 陰性患者，OR 為 3.82（P < 0.001）[16]。Vincenti 等[17]研究發現，以心肌缺血負荷 ≥ 1.5 節段為截斷值，負荷 CMR 預測原發終點（心源性死亡或非致死性心肌梗死）的敏感性、特異性分別為 67% 和 81%，缺血負荷為 0 或 1 的患者可以從血運重建中獲益，提示負荷 CMR 檢查有助于患者病情評估，從而指導個體化治療。近年來，除了常規 CMR 檢查的應用研究之外，定量橫向弛豫時間（T2-mapping）技術對梗死后心肌水腫的定量研究成為熱點。相比傳統 T2 加權成像（T2-weight image，T2WI），T2-mapping 可以定量心肌絕對 T2 值，對梗死后心肌水腫的檢出率更高。有學者就 T2-mapping 和 T2WI 黑血快速自旋回波對急性心梗患者心肌梗死區域水腫的檢出效能進行了比較，結果發現前者的敏感性和特異性分別達 84% 和 92%，后者則為 50% 和 98%[18]。隨著 CMR 圖像采集和后處理技術的進步，冠脈血流的定量研究取得了一定進展。然而 Kero 等[19]利用一體化 PET/MRI 對 12 名患者進行靜息與負荷狀態下的冠脈血流測定，并對 PET 和 MRI 的檢測結果進行了一致性分析。以 15O-水（15O-H2O）PET 顯像結果為金標準，上述兩種檢查方法之間相關性強但一致性僅為中等，提示 CMR 尚不能獨立用于臨床冠脈血流測定，其價值仍然需要進一步研究。
PET 心肌灌注顯像（myocardial perfusion imaging，MPI）與心肌代謝顯像從血流灌注和心肌細胞代謝兩個方面對 CAD 進行診斷和評估，可以作為 CAG 的“看門人”。大樣本臨床研究證實，應用 MPI 對穩定性 CAD 患者進行危險度分層后選擇性行 CAG，患者心梗發生率明顯低于直接行 CAG[20]。臨床常用 MPI 顯像劑包括 13N-氨水（13N-NH3）和 82Rb，它們的心肌首次通過攝取率高并且在心肌細胞內滯留時間較長，因此采用“房-室模型法”可在負荷或靜息狀態下定量心肌局部血流（myocardial blood flow，MBF），通過計算負荷與靜息狀態下的 MBF 比值得到冠脈血流儲備（coronary flow reserve，CFR）。CFR 的提出和應用使 MPI 診斷 CAD 的準確性明顯提升[21]。除 13N-NH3 和 82Rb 以外，18F 標記的噠嗪酮衍生物 2-叔丁基-4-氯-5-［4-（2-氟-18F-乙氧基甲基）苯基甲氧基］-3（2H）-噠嗪酮（18F-furpiridaz）和其他新一代心肌顯像劑靶向心肌細胞線粒體，半衰期長，因而更加適用于臨床[22]。然而，受心外膜血管及微血管的影響，CFR 存在一定局限性，因為即便在非缺血性心肌病患者中，CFR 仍可出現異常。因此有學者提出“縱向血流梯度”的概念，通過計算充血期左心室基底部至心尖部 MBF 的變化情況來評估心外膜血管狹窄對血流動力學的影響。Valenta 等[23]首次將“縱向血流梯度”與 CFR 聯合用于 CAD 多支血管病變心外膜血管狹窄的評估，證實其敏感性和準確性均高于單獨使用 CFR，作者認為 PET/MRI 的出現可以進一步提高該方法的準確性。
臨床實踐中，心肌梗死發生后心肌是否存在活性對患者的預后具有重要意義[24]。PET 心肌代謝顯像劑以 18F-FDG 為主，其識別存活心肌的敏感性高。有研究使用 PET/MRI 檢查來對比急性心梗患者行介入治療后 PET 與 MRI 對室壁運動恢復情況的預測價值。其中，PET 以心肌攝取 18F-FDG 大于遠端心肌攝取值的 50% 認為心肌存在活性，而以 LGE 掃描結果所示，心肌延遲強化厚度小于 50% 視為心肌存在活性。作者隨訪發現，若介入治療后 PET 與 LGE 均提示心肌存在活性，那么這類患者的心臟室壁運動恢復情況比 PET 與 LGE 均否認心肌存在活性的情況更好。然而，當出現 PET 與 LGE 的結果不一致時，PET 對心肌功能恢復的預測價值較 LGE 更高[25]。Beitzke 等[26]進行的研究支持這一觀點，即使 LGE 否認心肌存在活性，但若 PET 支持心肌存在活性，那么可以認為心肌細胞具有活性。然而，盡管 PET 診斷 CAD 敏感性高，但其特異性相對較低，炎癥或血糖波動等因素可以干擾圖像判讀，且部分患者存在心肌梗死區域與冠脈狹窄程度不一致的情況，導致 PET 對存活心肌范圍的判斷不準確。
PET/MRI 融合顯像的出現，有望實現對 CAD 患者“一站式”檢查，同時完成負荷與靜息狀態下 MPI 和 CMR 成像，綜合心肌功能、代謝以及解剖信息，提高診斷準確性并指導臨床決策[27]。Masuda 等[28]為一例陳舊性心梗患者行 18F-FDG PET/MRI 檢查，融合圖像顯示 LGE 延遲強化區域的顯像劑攝取明顯減低，高度提示該區域心肌活性喪失。因此，雖然 CAG 證實了相應區域冠脈存在顯著狹窄，但該患者最終未行血運重建。
2.3 結節性心臟病
結節病是一種全身性疾病，以非壞死性肉芽腫性炎和纖維化為特征，可累及全身多個臟器。其中三分之一的患者出現心臟受累，稱為結節性心臟病（cardiac sarcoidosis，CS）。目前 CS 的確診依靠心內膜活檢（endomyocardial biopsy，EMB），但因病變位置分布不均勻，漏診概率較高。PET 顯像利用 CS 病灶中炎性成分攝取顯像劑 18F-FDG 增高的原理，其在 CS 的診斷、療效評估以及隨訪中應用已得到臨床認可[29]。相比之下，18F-FDG 最大優勢在于敏感度高，有助于對病灶活躍程度進行判斷。Lebasnier 等[30]以日本健康福利部制定的 CS 診斷標準為依據，認為 18F-FDG PET 顯像診斷 CS 的敏感性達 100%，特異性為 91%。然而，在使用 18F-FDG PET 進行 CS 診斷前患者通常需要完成嚴格的飲食控制，并靜脈注射肝素以減小正常心肌組織攝取葡萄糖對圖像判讀造成的影響，因此準備工作較為繁瑣。
當采用 CMR 行 LGE 用于 CS 診斷時，其對心肌壞死或纖維化的定位效果較好，可有效彌補 18F-FDG 特異性低的不足，其圖像特征以基底部或下側壁受累為主，表現為心外膜和中層心肌斑片狀強化。Vita 等[31]將 18F-FDG PET 顯像和 LGE 聯合用于 CS 診斷，與單一模式相比，約 45% 的患者診斷得到糾正。并且，PET/MRI 顯像一次檢查即可獲得全身影像，有利于對心臟之外其余部位病灶的探查。因此，將兩種檢查方式有機結合，不僅提高了診斷準確性，還可為患者提供預后信息[32]。Dweck 等[33]開展的前瞻性研究結果認為，PET 與 LGE 均為陽性則提示 CS 處于活躍期，PET 陰性而 LGE 陽性則處于非活躍期，并以此來選擇干預措施[34]。在另一項關于 18F-FDG PET/CT 與 PET/MRI 對 CS 患者診斷效能的小樣本對比研究中，Wisenberg 等[35]認為兩種檢查方法可提供相似的診斷信息，但 MRI 的應用可較 CT 提供更多關于心臟功能的信息。
目前，除 18F-FDG 外，生長抑素受體標記物 68Ga-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-N，N，N，N-四乙酸-D-苯丙氨酸 1-酪氨酸 3-奧曲肽（68Ga-1，4，7，10-tetraazacyclododecane-N，N，N，N-tetraacetic acid-D-Phe1-Tyr3-octreotide，68Ga-DOTA-TOC）針對炎癥顯像，因此也可以用于 CS 診斷，反映免疫細胞活性。這類顯像劑的開發和使用可以避免正常心肌攝取葡萄糖而干擾診斷，減少顯像前繁瑣的準備工作，具有一定優勢[36]。
2.4 心肌淀粉樣變
心肌淀粉樣變性（myocardial amyloidosis，CA）指循環血液中淀粉樣物質沉積于心肌細胞間質，引起心肌損害及纖維化，造成心臟功能進行性減退的心臟疾病，其臨床表現不典型，且預后較差。CA 具有兩種亞型，原發性免疫球蛋白輕鏈型（immunoglobulin light-chain amyloidosis，AL）和遺傳性轉甲狀腺素蛋白型（transthyretin amyloidosis，ATTR）。EMB 作為診斷 CA 的金標準，有創且檢出率低，臨床應用受到一定限制。
LGE 強化方式與間質淀粉樣蛋白沉積密切相關，可表現為彌漫或局限性心內膜強化、透壁強化或僅斑片狀強化，前兩者較為典型。部分患者可在心室厚度正常時出現異常強化，部分可因心肌受累較輕而未被強化。有研究指出，彌漫透壁型強化更多的出現在 ATTR 的患者，而彌漫心內膜強化以 AL 型更為常見[37]。盡管 CA 具有不同病理類型，但有學者認為，LGE 可作為 CA 患者獨立預后因素，為患者進行危險度分層，指導早期干預[37]。除 LGE 外，將定量縱向弛豫時間（T1-mapping）和細胞外容積（extracellular volume，ECV）等新技術用于 CA 診斷時也表現出優異特性，可用于 CA 亞型鑒別、定量淀粉樣物質負荷以及療效評估。
然而，LGE 檢查本質并非淀粉樣病變的特異性顯像，存在假陰性。氮-［11C］甲基-2- 4'（甲氨基苯基）-6-羥基苯并噻唑（N-methyl［11C］2-（4'-methylaminophenyl）-6-hydroxy-benzothiazole，11C-PIB）可選擇性結合 β-淀粉樣蛋白，一直以來被認為是腦部淀粉樣蛋白成像的金標準，近年來有研究認為 11C-PIB PET 顯像也可以用于 CA 診斷。在一例小樣本研究中，11C-PIB 診斷 CA 的敏感性和特異性分別為 87% 和 100%，而且能發現 LGE 陰性的 CA 患者[38]。Pilebro 等[39]聚焦 ATTR 基因突變類型，探索 11C-PIB 的診斷效能，該突變型是引起家族性淀粉樣多發性神經病變中發生頻率最高的一種類型，分為 A、B 兩型。研究結果顯示，顯像劑在兩種分型中的滯留指數（retention index，RI）具有明顯差異，且圖像特征不同，A 型以均勻攝取為主，B 型則表現為不均勻斑塊分布。
PET/MRI 融合顯像方面，Trivieri 等[40]選用 18F-NaF 進行顯像，PET 相關參數用標準攝取值（standard uptake value，SUV）和靶-本比（target-to-background，TBR）表示，ATTR 患者心肌攝取 18F-NaF 的程度與 T1-mapping 具有相關性（r2 = 0.93；P = 0.04），并且 TBR 最大值為 0.8，可作為鑒別 ATTR 患者的截斷值，提示該方法具有潛在應用價值。另一組研究人員同樣使用 18F-NaF 對可疑 CA 患者進行 PET/MRI 顯像，得出了與上述研究結果類似的結論，但他們認為，PET 圖像的視覺判讀目前仍然存在挑戰，對于一站式 PET/MRI 檢查需要使用特異性更高的顯像劑[41]。
2.5 心肌炎
2009 年路易斯湖標準（lake louise criteria）的制定為 CMR 診斷心肌炎提供了依據，T2WI、早期增強和延遲增強可以反映心肌炎的不同階段。Nensa 等[42]首次使用 18F-FDG PET/MRI 直接比較兩種方法的診斷效能，以上述標準為參考，PET 診斷急性心肌炎的敏感性、特異性分別達 74% 和 97%，與 CMR 相關參數具有良好相關性；相比之下，18F-FDG PET 更能反映炎癥的活躍程度。然而如前文所述，正常心肌攝取 18F-FDG 會干擾圖像分析，造成病灶評估不準確。在上述研究中，存在約 12% 的患者出現了此類情況[42]。因此，開發新型且特異性更高的顯像劑將有助于提高 PET/MRI 診斷心肌炎的準確性，有利于進一步指導臨床診療。
3 總結與展望
心血管系統結構及功能復雜，疾病種類較多，不同疾病之間又存在許多相似特征。盡管檢查方式眾多，但任何一種方法都無法從整體層面對疾病進行診斷描述，存在各種不足，PET/MRI 亦是如此。目前，臨床診療工作中將不同檢查方法相結合，發揮各自優勢已成為必要手段，近年來引入的上述新技術現已逐步融入臨床實踐中。誠然，PET/MRI 作為一項先進影像設備，在解剖、功能及分子顯像方面具有強大優勢，但受限于項目普及程度以及高昂的設備費用，目前世界范圍內仍缺乏一體化 PET/MRI 應用于心血管系統疾病的大樣本臨床研究。其次，要真正實現 PET 與 MRI 兩種設備的完美結合，仍然需要進一步的探索。今后，隨著相關軟硬件配套設施的不斷發展，敏感性和特異性更高的心臟病與分子影像技術的成功開發，以及更多的顯像設備進入臨床，PET/MRI 技術必將促進心血管疾病精準診療的進一步發展。
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
引言
隨著分子影像技術的不斷發展，人們對心血管疾病的關注點已由原先對解剖形態改變的探查逐步轉變為對早期功能改變的識別。正電子發射斷層掃描（positron emission tomography，PET）利用核素標記的顯像劑，實現了在分子層面對生物學改變的探測，而磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）利用多參數成像，其分辨率高且無輻射，優勢明顯。如今，PET/MRI 融合顯像的有機結合，克服了既往硬件不相容、圖像效果差等問題，整體性能大幅提升，已逐漸進入臨床。雖然目前尚缺乏 PET/MRI 在心血管疾病中大樣本臨床研究結論，但其臨床應用價值已初步顯現。本文就相關臨床實踐進行簡要綜述。
1 PET/MRI 應用優勢及相關技術
相比于 PET/電子計算機斷層掃描成像（computed tomography，CT），PET/MRI 具有以下優勢：① MRI 多參數成像可獲得優良的軟組織分辨信息，為 PET 圖像提供準確定位；② MRI 可用于生物分子及代謝評估，與 PET 互補；③ 運動偽影減少；④ 輻射劑量降低；⑤ 同一生理狀況下獲得的信息匹配度高。然而，受限于成像方式的物理學特性，PET/MRI 仍存在一些不足，如掃描時間較長、金屬禁忌、費用較高等。
PET/MRI 融合顯像為了獲得優良的顯示效果，需要重點解決:① 如何避免兩種設備之間互相干擾；② 如何利用 MRI 數據對 PET 圖像進行準確衰減校正。近年來，許多學者針對上述問題做了深入研究并取得進展。總體而言，PET/MRI 裝配方式目前以設備一體化為主流，將改良的 PET 光電倍增管（photomultiplier tube，PMT），即雪崩光電倍增管（avalanche photodiodes，APD）或硅光電倍增管（silicon photomultipliers，SiPM），以嵌入或置入模式與 MRI 線圈整合，最大程度減少兩種設備之間的干擾，實現 PET 與 MRI 圖像同時采集，發揮儀器最大價值[1-2]。其次，在 PET/MRI 設備一體化的基礎上，應用飛行時間（time of flight，TOF）技術，使 PET 圖像重建噪聲更低，對比度更高[1, 3]。目前幾種主要商用 PET/MRI 設備的部分參數對比如表 1 所示。
表1
幾種不同 PET/MRI 設備中相關 PET 參數的比較
Table1.
Comparison of PET related parameters in several different PET/MRI scanners
衰減校正對于 PET 圖像的定量研究至關重要，然而 MRI 圖像的采集缺乏類似于 CT 數據的組織衰減信息，因此其衰減校正是一難點。目前基于 MRI 圖像的 PET 衰減校正方法主要分為區域分割法和圖譜配準法，以前者應用較多。即，根據全身不同區域組織的衰減特性不同，圖像被分割為空氣、肺、軟組織及骨骼等。在目前 MRI 的常用掃描序列當中，Dixon 序列能區分脂肪和含水組織，但無法對骨骼成像，主要應用于心臟 PET/MRI 的衰減校正[4]；而超短回波時間（ultrashort echo time，UTE）序列優勢在于可對骨與空氣清楚辨別；零回波時間（zero echo time，ZTE）序列對骨皮質的識別則更加精準[2]。需要注意的是，雖然上述幾種 MRI 序列如今已得到廣泛應用，但臨床中基于 MRI 的 PET 衰減校正，應當避免或糾正金屬偽影、截斷偽影、組織反轉以及呼吸偽影等異常圖像的產生，防止誤判[2, 5]。
2 PET/MRI 在心血管系統疾病中的應用
2.1 探測動脈粥樣硬化斑塊
動脈粥樣硬化常發生在外周血管或冠脈內，炎癥反應貫穿其形成的各個階段。伴隨巨噬細胞等炎癥細胞浸潤增多，斑塊不穩定性加大，易發生破裂并導致血栓形成，這類斑塊稱為易損斑塊（vulnerable plaque，VP）。近年來探測 VP 形成，靶向 VP 顯像的分子探針主要圍繞炎癥分子、微小鈣化、微血管生成以及活化酶等 VP 中存在的病理過程進行研究。PET 粥樣硬化顯像可先于病變血管出現狹窄前識別 VP，從而預防不良事件發生。目前，18F-氟脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）作為常用的 PET 顯像劑的基礎是，當巨噬細胞等炎癥細胞浸潤增多時，粥樣硬化斑塊不穩定性增加，斑塊對顯像劑 18F-FDG 的攝取也隨之增加[9]。此外，還有 18F-氟化鈉（18F-NaF）可作用于斑塊內微小鈣化灶，可特異性結合于鈣化灶表面的羥基磷灰石，在 VP 識別和治療監測中具有應用潛力，其敏感性更優于傳統 CT 圖像采集以及血管內超聲等技術[10]。另外利用 18F 標記糖基化的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸三肽（arg-gly-asp，RGD）得到 18F-galacto-RGD，在進行動脈粥樣硬化顯像時，可反映斑塊內炎癥及血管生成情況。Saraste 等[11]通過低脂飲食干預，使得實驗組小鼠在斑塊負荷無明顯減小的情況下，攝取的 18F-galacto-RGD 量減低，提示 18F-galacto-RGD 可用于治療監測。除上述三種顯像劑外，其余還有多種靶向 VP 顯像的顯像劑也在研究之中[9]。
磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）技術通過多參數成像識別和探測斑塊，無創并且無輻射，其利用“黑血”技術，即 T1 加權、T2 加權和質子密度加權成像實現了對斑塊的定位和形態描述；而利用“亮血”技術，即主要使用 TOF-MRA 法，可觀察斑塊脂質核心及纖維帽等結構，目前較多應用于頸動脈斑塊診斷及臨床指導中。然而，在利用 MRA 進行冠狀動脈成像時，存在著分辨率不足、易受生理運動干擾等問題[12]。Robson 等[13]使用 PET/MRI 技術，采用三維自由呼吸擾相梯度回波序列替代以往屏氣梯度回波序列，并將 PET 重建迭代次數提高至 6 次，結果顯示圖像質量明顯提高，冠脈病灶被顯像劑準確定位，具有一定的應用前景。得益于分子影像和解剖學形態的精準融合，Fernández-Friera 等[14]對 755 例確診為亞臨床動脈粥樣硬化的患者行 PET/MRI 顯像，顯像劑為 18F-FDG，結果發現約 48% 的患者存在動脈炎性反應，且主要分布在大腿區域，炎性反應的程度與斑塊負荷相關。進一步多因素分析提示，年齡、性別和是否吸煙等均可作為影響動脈炎癥的獨立預后因素，為動脈粥樣硬化早期干預提供了思路。
2.2 缺血性心肌病
缺血性心肌病常發生于冠心病（coronary artery disease，CAD）晚期階段，心肌會因缺血而導致功能受損。正常生理狀態下，冠狀動脈存在多種代償機制維持心肌血流供應，早期的冠脈狹窄并不能準確反應心肌缺血情況。冠狀動脈造影（coronary angiography，CAG）雖然是目前診斷冠心病的金標準，但是其屬于有創操作，并且存在過度使用的問題。因此，采用無創手段評價心肌是否缺血、是否需要進行干預以及采用哪種方式干預對患者而言至關重要。
心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）采用多參數成像，對 CAD 的診斷和預后具有重要價值。當進行釓延遲增強（late gadolinium enhancement，LGE）掃描時，其對較小的梗塞灶或心內膜下病灶的檢出優于 PET 顯像，可以認為是穩定性 CAD 全因死亡率的獨立危險因素[15]。有系統評價負荷 CMR 檢查對 CAD 患者的預后價值，結果顯示，負荷 CMR 陽性患者復合終點（心源性死亡和心肌梗死）的發生率高于 CMR 陰性患者，比值比（odds ratio，OR）為 6.5（P < 0.001）；而當 LGE 陽性時，復合終點的發生率亦高于 LGE 陰性患者，OR 為 3.82（P < 0.001）[16]。Vincenti 等[17]研究發現，以心肌缺血負荷 ≥ 1.5 節段為截斷值，負荷 CMR 預測原發終點（心源性死亡或非致死性心肌梗死）的敏感性、特異性分別為 67% 和 81%，缺血負荷為 0 或 1 的患者可以從血運重建中獲益，提示負荷 CMR 檢查有助于患者病情評估，從而指導個體化治療。近年來，除了常規 CMR 檢查的應用研究之外，定量橫向弛豫時間（T2-mapping）技術對梗死后心肌水腫的定量研究成為熱點。相比傳統 T2 加權成像（T2-weight image，T2WI），T2-mapping 可以定量心肌絕對 T2 值，對梗死后心肌水腫的檢出率更高。有學者就 T2-mapping 和 T2WI 黑血快速自旋回波對急性心梗患者心肌梗死區域水腫的檢出效能進行了比較，結果發現前者的敏感性和特異性分別達 84% 和 92%，后者則為 50% 和 98%[18]。隨著 CMR 圖像采集和后處理技術的進步，冠脈血流的定量研究取得了一定進展。然而 Kero 等[19]利用一體化 PET/MRI 對 12 名患者進行靜息與負荷狀態下的冠脈血流測定，并對 PET 和 MRI 的檢測結果進行了一致性分析。以 15O-水（15O-H2O）PET 顯像結果為金標準，上述兩種檢查方法之間相關性強但一致性僅為中等，提示 CMR 尚不能獨立用于臨床冠脈血流測定，其價值仍然需要進一步研究。
PET 心肌灌注顯像（myocardial perfusion imaging，MPI）與心肌代謝顯像從血流灌注和心肌細胞代謝兩個方面對 CAD 進行診斷和評估，可以作為 CAG 的“看門人”。大樣本臨床研究證實，應用 MPI 對穩定性 CAD 患者進行危險度分層后選擇性行 CAG，患者心梗發生率明顯低于直接行 CAG[20]。臨床常用 MPI 顯像劑包括 13N-氨水（13N-NH3）和 82Rb，它們的心肌首次通過攝取率高并且在心肌細胞內滯留時間較長，因此采用“房-室模型法”可在負荷或靜息狀態下定量心肌局部血流（myocardial blood flow，MBF），通過計算負荷與靜息狀態下的 MBF 比值得到冠脈血流儲備（coronary flow reserve，CFR）。CFR 的提出和應用使 MPI 診斷 CAD 的準確性明顯提升[21]。除 13N-NH3 和 82Rb 以外，18F 標記的噠嗪酮衍生物 2-叔丁基-4-氯-5-［4-（2-氟-18F-乙氧基甲基）苯基甲氧基］-3（2H）-噠嗪酮（18F-furpiridaz）和其他新一代心肌顯像劑靶向心肌細胞線粒體，半衰期長，因而更加適用于臨床[22]。然而，受心外膜血管及微血管的影響，CFR 存在一定局限性，因為即便在非缺血性心肌病患者中，CFR 仍可出現異常。因此有學者提出“縱向血流梯度”的概念，通過計算充血期左心室基底部至心尖部 MBF 的變化情況來評估心外膜血管狹窄對血流動力學的影響。Valenta 等[23]首次將“縱向血流梯度”與 CFR 聯合用于 CAD 多支血管病變心外膜血管狹窄的評估，證實其敏感性和準確性均高于單獨使用 CFR，作者認為 PET/MRI 的出現可以進一步提高該方法的準確性。
臨床實踐中，心肌梗死發生后心肌是否存在活性對患者的預后具有重要意義[24]。PET 心肌代謝顯像劑以 18F-FDG 為主，其識別存活心肌的敏感性高。有研究使用 PET/MRI 檢查來對比急性心梗患者行介入治療后 PET 與 MRI 對室壁運動恢復情況的預測價值。其中，PET 以心肌攝取 18F-FDG 大于遠端心肌攝取值的 50% 認為心肌存在活性，而以 LGE 掃描結果所示，心肌延遲強化厚度小于 50% 視為心肌存在活性。作者隨訪發現，若介入治療后 PET 與 LGE 均提示心肌存在活性，那么這類患者的心臟室壁運動恢復情況比 PET 與 LGE 均否認心肌存在活性的情況更好。然而，當出現 PET 與 LGE 的結果不一致時，PET 對心肌功能恢復的預測價值較 LGE 更高[25]。Beitzke 等[26]進行的研究支持這一觀點，即使 LGE 否認心肌存在活性，但若 PET 支持心肌存在活性，那么可以認為心肌細胞具有活性。然而，盡管 PET 診斷 CAD 敏感性高，但其特異性相對較低，炎癥或血糖波動等因素可以干擾圖像判讀，且部分患者存在心肌梗死區域與冠脈狹窄程度不一致的情況，導致 PET 對存活心肌范圍的判斷不準確。
PET/MRI 融合顯像的出現，有望實現對 CAD 患者“一站式”檢查，同時完成負荷與靜息狀態下 MPI 和 CMR 成像，綜合心肌功能、代謝以及解剖信息，提高診斷準確性并指導臨床決策[27]。Masuda 等[28]為一例陳舊性心梗患者行 18F-FDG PET/MRI 檢查，融合圖像顯示 LGE 延遲強化區域的顯像劑攝取明顯減低，高度提示該區域心肌活性喪失。因此，雖然 CAG 證實了相應區域冠脈存在顯著狹窄，但該患者最終未行血運重建。
2.3 結節性心臟病
結節病是一種全身性疾病，以非壞死性肉芽腫性炎和纖維化為特征，可累及全身多個臟器。其中三分之一的患者出現心臟受累，稱為結節性心臟病（cardiac sarcoidosis，CS）。目前 CS 的確診依靠心內膜活檢（endomyocardial biopsy，EMB），但因病變位置分布不均勻，漏診概率較高。PET 顯像利用 CS 病灶中炎性成分攝取顯像劑 18F-FDG 增高的原理，其在 CS 的診斷、療效評估以及隨訪中應用已得到臨床認可[29]。相比之下，18F-FDG 最大優勢在于敏感度高，有助于對病灶活躍程度進行判斷。Lebasnier 等[30]以日本健康福利部制定的 CS 診斷標準為依據，認為 18F-FDG PET 顯像診斷 CS 的敏感性達 100%，特異性為 91%。然而，在使用 18F-FDG PET 進行 CS 診斷前患者通常需要完成嚴格的飲食控制，并靜脈注射肝素以減小正常心肌組織攝取葡萄糖對圖像判讀造成的影響，因此準備工作較為繁瑣。
當采用 CMR 行 LGE 用于 CS 診斷時，其對心肌壞死或纖維化的定位效果較好，可有效彌補 18F-FDG 特異性低的不足，其圖像特征以基底部或下側壁受累為主，表現為心外膜和中層心肌斑片狀強化。Vita 等[31]將 18F-FDG PET 顯像和 LGE 聯合用于 CS 診斷，與單一模式相比，約 45% 的患者診斷得到糾正。并且，PET/MRI 顯像一次檢查即可獲得全身影像，有利于對心臟之外其余部位病灶的探查。因此，將兩種檢查方式有機結合，不僅提高了診斷準確性，還可為患者提供預后信息[32]。Dweck 等[33]開展的前瞻性研究結果認為，PET 與 LGE 均為陽性則提示 CS 處于活躍期，PET 陰性而 LGE 陽性則處于非活躍期，并以此來選擇干預措施[34]。在另一項關于 18F-FDG PET/CT 與 PET/MRI 對 CS 患者診斷效能的小樣本對比研究中，Wisenberg 等[35]認為兩種檢查方法可提供相似的診斷信息，但 MRI 的應用可較 CT 提供更多關于心臟功能的信息。
目前，除 18F-FDG 外，生長抑素受體標記物 68Ga-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-N，N，N，N-四乙酸-D-苯丙氨酸 1-酪氨酸 3-奧曲肽（68Ga-1，4，7，10-tetraazacyclododecane-N，N，N，N-tetraacetic acid-D-Phe1-Tyr3-octreotide，68Ga-DOTA-TOC）針對炎癥顯像，因此也可以用于 CS 診斷，反映免疫細胞活性。這類顯像劑的開發和使用可以避免正常心肌攝取葡萄糖而干擾診斷，減少顯像前繁瑣的準備工作，具有一定優勢[36]。
2.4 心肌淀粉樣變
心肌淀粉樣變性（myocardial amyloidosis，CA）指循環血液中淀粉樣物質沉積于心肌細胞間質，引起心肌損害及纖維化，造成心臟功能進行性減退的心臟疾病，其臨床表現不典型，且預后較差。CA 具有兩種亞型，原發性免疫球蛋白輕鏈型（immunoglobulin light-chain amyloidosis，AL）和遺傳性轉甲狀腺素蛋白型（transthyretin amyloidosis，ATTR）。EMB 作為診斷 CA 的金標準，有創且檢出率低，臨床應用受到一定限制。
LGE 強化方式與間質淀粉樣蛋白沉積密切相關，可表現為彌漫或局限性心內膜強化、透壁強化或僅斑片狀強化，前兩者較為典型。部分患者可在心室厚度正常時出現異常強化，部分可因心肌受累較輕而未被強化。有研究指出，彌漫透壁型強化更多的出現在 ATTR 的患者，而彌漫心內膜強化以 AL 型更為常見[37]。盡管 CA 具有不同病理類型，但有學者認為，LGE 可作為 CA 患者獨立預后因素，為患者進行危險度分層，指導早期干預[37]。除 LGE 外，將定量縱向弛豫時間（T1-mapping）和細胞外容積（extracellular volume，ECV）等新技術用于 CA 診斷時也表現出優異特性，可用于 CA 亞型鑒別、定量淀粉樣物質負荷以及療效評估。
然而，LGE 檢查本質并非淀粉樣病變的特異性顯像，存在假陰性。氮-［11C］甲基-2- 4'（甲氨基苯基）-6-羥基苯并噻唑（N-methyl［11C］2-（4'-methylaminophenyl）-6-hydroxy-benzothiazole，11C-PIB）可選擇性結合 β-淀粉樣蛋白，一直以來被認為是腦部淀粉樣蛋白成像的金標準，近年來有研究認為 11C-PIB PET 顯像也可以用于 CA 診斷。在一例小樣本研究中，11C-PIB 診斷 CA 的敏感性和特異性分別為 87% 和 100%，而且能發現 LGE 陰性的 CA 患者[38]。Pilebro 等[39]聚焦 ATTR 基因突變類型，探索 11C-PIB 的診斷效能，該突變型是引起家族性淀粉樣多發性神經病變中發生頻率最高的一種類型，分為 A、B 兩型。研究結果顯示，顯像劑在兩種分型中的滯留指數（retention index，RI）具有明顯差異，且圖像特征不同，A 型以均勻攝取為主，B 型則表現為不均勻斑塊分布。
PET/MRI 融合顯像方面，Trivieri 等[40]選用 18F-NaF 進行顯像，PET 相關參數用標準攝取值（standard uptake value，SUV）和靶-本比（target-to-background，TBR）表示，ATTR 患者心肌攝取 18F-NaF 的程度與 T1-mapping 具有相關性（r2 = 0.93；P = 0.04），并且 TBR 最大值為 0.8，可作為鑒別 ATTR 患者的截斷值，提示該方法具有潛在應用價值。另一組研究人員同樣使用 18F-NaF 對可疑 CA 患者進行 PET/MRI 顯像，得出了與上述研究結果類似的結論，但他們認為，PET 圖像的視覺判讀目前仍然存在挑戰，對于一站式 PET/MRI 檢查需要使用特異性更高的顯像劑[41]。
2.5 心肌炎
2009 年路易斯湖標準（lake louise criteria）的制定為 CMR 診斷心肌炎提供了依據，T2WI、早期增強和延遲增強可以反映心肌炎的不同階段。Nensa 等[42]首次使用 18F-FDG PET/MRI 直接比較兩種方法的診斷效能，以上述標準為參考，PET 診斷急性心肌炎的敏感性、特異性分別達 74% 和 97%，與 CMR 相關參數具有良好相關性；相比之下，18F-FDG PET 更能反映炎癥的活躍程度。然而如前文所述，正常心肌攝取 18F-FDG 會干擾圖像分析，造成病灶評估不準確。在上述研究中，存在約 12% 的患者出現了此類情況[42]。因此，開發新型且特異性更高的顯像劑將有助于提高 PET/MRI 診斷心肌炎的準確性，有利于進一步指導臨床診療。
3 總結與展望
心血管系統結構及功能復雜，疾病種類較多，不同疾病之間又存在許多相似特征。盡管檢查方式眾多，但任何一種方法都無法從整體層面對疾病進行診斷描述，存在各種不足，PET/MRI 亦是如此。目前，臨床診療工作中將不同檢查方法相結合，發揮各自優勢已成為必要手段，近年來引入的上述新技術現已逐步融入臨床實踐中。誠然，PET/MRI 作為一項先進影像設備，在解剖、功能及分子顯像方面具有強大優勢，但受限于項目普及程度以及高昂的設備費用，目前世界范圍內仍缺乏一體化 PET/MRI 應用于心血管系統疾病的大樣本臨床研究。其次，要真正實現 PET 與 MRI 兩種設備的完美結合，仍然需要進一步的探索。今后，隨著相關軟硬件配套設施的不斷發展，敏感性和特異性更高的心臟病與分子影像技術的成功開發，以及更多的顯像設備進入臨床，PET/MRI 技術必將促進心血管疾病精準診療的進一步發展。
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
