認知增強（CE）指在未患精神疾病的人群中，基于相關神經生物學的知識，有針對性增強或擴展其認知、情感等能力的技術。認知增強常用方法有經顱直流電刺激（tDCS）和認知訓練（CT），tDCS 起效快，但有效時間較短；而 CT 起效時間較長，需要幾周的時間進行訓練，但有效時間較長。近年來也有研究者開始嘗試使用 CT 與 tDCS 相結合的方法對認知功能進行調控，本文將從感知能力、注意力、工作記憶、決策能力以及其他認知能力五個方面對此進行梳理和總結。最后展望了該技術的應用前景及所面臨的問題和挑戰。
引用本文： 郭婭美, 李啟杰, 姜勁, 曹勇, 馮靜達, 楚洪祚, 王宏偉, 焦學軍. 基于認知訓練和經顱直流電刺激組合的認知增強技術綜述. 生物醫學工程學雜志, 2020, 37(5): 903-909. doi: 10.7507/1001-5515.201911079 復制
引言
認知增強（cognitive enhancement，CE）是指有針對性地增強或者擴展認知能力或者情感能力的技術，其以神經可塑性為基礎，通過加強或削弱神經元之間的連接，改變大腦的結構，從而改變相關的認知能力[1]。認知增強可以增強健康兒童、青少年等的認知能力，可以減緩健康老年人認知能力下降的速度[2]，并且可以改善認知功能患者（多動癥兒童、輕度認知障礙、阿爾茨海默病[3]）等）的認知能力，而這些人群均稱為未患精神疾病的群體。認知增強的常用方法有藥物刺激、物理刺激以及認知訓練（cognitive training，CT）。藥物刺激可能存在健康隱患，對身體產生副作用[4]，在軍事、航天領域一般不予采用，在患者認知功能的康復中較為常用[5]。物理刺激的方法簡單、見效快，通常包括聲音、光照、溫度、電、磁等，但前三者受環境影響較大，且有文獻報道能夠調節的認知能力有限[6]。經顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）、經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）以及認知訓練是目前研究中應用較廣泛的認知增強手段。但 TMS 刺激有誘發癲癇的風險，而且操作設備便攜性較差[7]。相較而言 tDCS 刺激簡單、便捷、易操作，價格相對便宜[8]，對人體沒有誘發疾病的副作用[9]。認知訓練可用于患者認知功能的改善[10]，以及減緩老年人認知能力的下降。但在效果上來說，tDCS 刺激起效時間極短，有效時間也比較短；而認知訓練起效時間較長，有效時間也比較長。結合兩種調控方式，發揮各自的優點[11]，成為該領域研究的熱點。
最近的研究表明，認知訓練和大腦刺激組合的使用可以增強作用效果[12]，并可以延長改善認知能力的益處，而且發現直流電刺激可以使訓練的認知能力提升更容易達到長期效果[13]，同時認知訓練也可以增強 tDCS 刺激的效果。主要是因為認知訓練可以引起神經元的激活，而 tDCS 刺激只會影響那些處在激活狀態的神經元，無法對休眠狀態的神經元產生影響[14]。因此，認知訓練與 tDCS 刺激同步進行會得到相比單獨使用 tDCS 刺激更好的效果[15]。認知訓練和刺激組合的時機又可以分為“在線”和“離線”[16]。“在線”是指認知訓練和刺激同步進行；“離線”是指認知訓練和刺激異步進行，兩種方式會對特定認知能力產生不同的影響。有文獻報道，對特定認知能力來說，“在線”會改善認知能力，而“離線”則會降低認知能力，而有的則相反。因此，本文將通過認知訓練和 tDCS 刺激組合技術分別從感知能力、注意力、工作記憶、決策能力以及其他認知能力五個方面進行梳理和總結。
1 認知訓練與 tDCS 組合技術對感知的影響
感知（perception）是人類大腦對外界環境、信息變化所做出的反應。感知在日常生活中涉及很多方面，如視覺、聽覺、空間知覺、軀體感覺等，其中軀體感覺大多是疼痛閾值的研究[17]。
對于視覺感知來說，研究發現組合技術可以明顯改善患者或健康人的視覺能力。Brem 等[18]對一位 72 歲男性中風患者進行雙頂葉 tDCS 刺激（1 mA，20 min）和認知忽視治療。該次實驗是在患者中風 26 天后進行為期四周的雙盲對照組治療。在第一周和第四周患者只進行傳統的忽視治療，而第二周進行傳統治療和假或真刺激交替進行，第三周進行真刺激與認知忽視治療。結果發現，真刺激后左側刺激的隱性注意分配明顯改善，線等分和復制的成績相較于假刺激得到提高，并且日常生活能力在 3 個月后的隨訪中明顯改善。這些結果表明，tDCS 刺激結合認知訓練可以促進訓練方法改善視覺空間忽視的癥狀，并且適用于臨床環境。對于聽覺感知來說，Filmer 等[19]對 59 名健康大學生進行為期 4 天的隨機對照實驗。實驗中被試進行視覺、聽覺以及雙項任務的訓練，同時采用 tDCS 刺激（0.7 mA，13 min）左側前額葉，并且在訓練前、訓練后以及訓練結束后兩周的時間進行遷移測量。結果發現，認知訓練和刺激組合方法可以增強未經訓練的多任務和視覺搜索任務的績效，但在聽覺任務中訓練沒有提高認知能力。這些結果表明，陽極 tDCS 刺激結合多任務訓練可以擴展到未經訓練的多任務范式和空間注意力領域，但不能擴展到反應抑制領域。對于空間感知來說，李學敏等[20]在 2019 年對缺血性腦卒中后失語癥患者進行為期 6 周的在線 tDCS 刺激（2 mA，20 min）和認知訓練治療。治療后，測試的定向力、知覺、視運動等認知能力顯著提高。Saruco 等[21]通過 14 名健康成年被試接受初級運動皮層的陽極刺激（1 mA，12 min），并進行運動想象、控制任務的訓練，而且在實驗前后進行姿勢控制任務。數據顯示，執行姿勢任務時所需的時間顯著減少。當姿勢控制任務要求較高時，運動想象訓練和陽極刺激組合會使其認知能力顯著提升。Oldrati 等[22]通過研究 27 名健康青年被試（其中 18 名女性）參加的實驗，其中被試接受左側背外側前額葉（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）的 tDCS 刺激（1.5 mA，20 min）和視覺空間能力訓練，并且鑒于之前研究中刺激時間的重要性進行了雙重實驗。其中一個是研究 tDCS 刺激引起的皮層興奮性是否會調節由訓練決定的改善并提高其認知能力；另一個是探索刺激時間的依賴性影響。被試分成三組分別進行下面實驗，刺激與訓練同時進行（在線 tDCS 組），先刺激后訓練（離線 tDCS 組），以及假刺激和訓練組。所有被試在刺激和訓練之前以及結束后都要進行心理旋轉任務和心理折疊任務。結果表明，無論刺激條件如何，被試的心理旋轉能力和心理折疊能力都在測試后得到了改善，并且被試在“在線”tDCS 刺激情況下心理折疊能力有很大的提高。實驗研究發現 tDCS 刺激在執行過程中增強了訓練的效果，在刺激后 24 h 內對視覺空間表現產生了累積的有益影響。在軀體感知方面，Powers 等[23]對 79 名健康成年人進行了疼痛耐受性的研究，將 tDCS 刺激和簡單認知干預組合發現，纖維肌痛患者的癥狀閾值顯著提高，并且是與陰極 tDCS 刺激組合的效果達到最好。
2 認知訓練與 tDCS 組合技術對注意力的影響
注意力（attention）是一種較為復雜的認知功能，是指心理活動指向和集中于某種事物的能力[24]，它包含警覺網絡（alerting network）、導向網絡（orienting network）、執行控制網絡（executive network）等多種成分[25]。注意力與感知、記憶等認知能力有密切關系，在研究感知、記憶等認知能力的同時，研究者也開始研究認知訓練和刺激組合對注意力的影響。
注意力方面，研究者發現訓練和刺激組合時，對患者認知能力的改善有很大的影響。Park 等[26]對 11 名中風患者進行雙盲、對照實驗，陽極 tDCS 刺激（2 mA，30 min）雙側前額葉同時進行計算機輔助認知康復訓練（15 min 視覺任務，15 min 聽覺任務），結果發現腦卒中患者在真刺激和認知訓練后的聽覺和視覺注意任務方面表現出顯著改善，患者的注意力也明顯改善，但對于未訓練工作記憶任務沒有影響。Silva 等[27]在 2017 年對 40 名女性纖維肌痛患者進行警覺性、定向能力以及執行控制能力的研究，陽極 tDCS 刺激（1 mA，20 min）DLPFC 并結合抑制控制訓練任務。結果發現，真刺激組中定向和執行的注意網絡性能顯著提高。同一年，陳滟等[28]對腦卒中首次發病患者進行注意力的研究，使用認知檢測、注意力維持以及注意力警覺性的測試方法，患者進行 A、B 兩期（真假刺激和常規認知訓練）的實驗。選定前額葉和 DLPFC 進行 tDCS 刺激，結果發現 tDCS 結合注意力訓練后，患者的蒙特利爾認知評估量表從 6 分提高到 26 分，注意力維持和警覺性都有明顯的改善。隨后，Fazeli 等[29]對免疫缺陷神經認知障礙患者進行認知訓練和刺激可行性的研究，評估 tDCS 刺激是否會影響認知康復訓練中處理速度的認知結果。結果發現，執行能力、注意力以及處理速度有明顯的改善。最近也有少數關于健康人注意力的研究。Brem 等[30]在 2018 年探索了經顱直流電刺激、隨機噪聲、多刺激點直流電和交流電四種電刺激方法。發現與對照組相比，直流電、隨機噪聲和多刺激點直流電組的流體智力顯著提高，而多刺激點交流電沒有明顯改善。并且，發現電刺激結合連續的執行能力訓練發生了流體智力的遷移效應，這種遷移效應是通過訓練過程來調節的。Fehring 等[31]在 2019 年研究了健康大學生接受 DLPFC 的陽極 tDCS 刺激（1.5 mA，10 min）對執行功能的影響，實驗中被試進行停止信號任務，并在任務之前和之后接受刺激，被試參加兩次實驗，中間間隔一周。結果發現 tDCS 刺激提升執行能力取決于認知訓練中任務的學習水平。
盡管多數研究者發現，組合技術可以改善患者或者健康人的注意力，但也有研究發現，組合技術對患者認知能力的改善沒有影響。Das 等[32]在 2019 年招募 22 名輕度認知障礙患者，進行了認知訓練和刺激方法對認知能力和靜息腦血流神經變化影響的研究。被試接受左額下回的離線陽極 tDCS 刺激（2 mA，20 min）并進行推理任務訓練，實驗持續 4 周，每周進行兩次。結果發現，對照組和實驗組中任務績效（抑制、創新、記憶）沒有顯著的提高，但真刺激和訓練結合組在靜息態腦血流明顯增加，這表明陽極刺激確實調節了認知和神經的可塑性，而且相較于對照組而言陽極刺激抑制了記憶力等高階認知能力的提升。
關于注意力，大多數研究是針對患者認知能力的研究，未來可以增加對健康人的研究。盡管很多研究表明認知訓練和刺激組合方法可以改善患者的注意力，并有實驗發現在長期的隨訪中訓練效果得到了維持，這對于患者來說意義重大。但很多研究是試點研究，樣本量太小，只能提供一定的證據，在未來的工作中應該擴大樣本量進一步研究，以便更好地應用于臨床醫療以及健康人群需求。
3 認知訓練與 tDCS 組合技術對工作記憶的影響
工作記憶（working memory，WM）又稱操作記憶，是在短時間內保存和處理信息的能力，是復雜認知功能的主要組成部分[33]。研究發現，工作記憶主要激活腦區是 DLPFC[34]以及頂葉。工作記憶在我們的日常生活中起著非常重要的作用，被認為是人類進行學習、理解、推理等高級認知活動的核心[35]。
關于工作記憶的研究相對較多。Martin 等[36]在 2019 年對遺忘性輕度認知障礙患者進行了為期 5 周的實驗。68 名患者隨機接受認知訓練和左側 DLPFC 的 tDCS 刺激（2 mA/30 min、0.016 mA/30 min）或者假刺激（0.016 mA，60 min）。結果發現，認知訓練和真刺激組合在治療后績效顯著提高，兩組被試記憶力在 3 個月的隨訪中較治療前有很大改善。Au 等[37]招募 62 名健康大學生隨機分成三組進行 7 天的視覺空間記憶 n-back 訓練，同時接受刺激，并且隨訪時被試（41 名）進行 n-back 任務和 Backward Block-tapping 任務。結果發現真刺激時，n-back 任務的平均水平顯著提高，并發現一個間隔效應，即在真刺激時有兩天間隔的組比連續組 n-back 水平更高。在隨訪時，發現真刺激組與假刺激組之間有顯著差異。這些結果表明，tDCS 刺激可以提高健康年輕人工作記憶訓練的績效，而且可以提高訓練中學習的速度。McKinley 等[38]研究了 32 名飛行員接受初級運動皮層和 DLPFC 刺激后的記憶能力，被試首先進行程序化訓練然后接受離線 tDCS 刺激。結果表明，訓練后立即進行 DLPFC 的陰極 tDCS 刺激對程序學習產生了有益的影響。值得注意的是，刺激前額葉時，陰極刺激并不總是與陽極 tDCS 刺激有相反的認知影響。
研究者在研究認知訓練和刺激結合技術可以增強工作記憶的同時，也更加關注其遷移作用。Ruf 等[39]在 2017 年對 71 名成年健康人進行左側和右側 DLPFC 的陽極 tDCS 刺激，以及空間和語言工作記憶的訓練。結果發現，tDCS 刺激可以增強訓練的效果，并且影響可以轉移到未經訓練的任務上，而且 tDCS 刺激增強學習的效果可以持續 9 個月。作者指出，tDCS 刺激的效果取決于訓練前的基線水平，工作記憶能力相對較低的參與者獲益更多，而工作記憶表現較高的參與者從刺激中獲益較少。Ke 等[40]在 2019 年對 30 名健康大學生進行對照實驗，真假 tDCS 兩組刺激各 15 名，其中工作記憶訓練采用字母 n-back 任務和圖形 n-back 任務。參與者通過連續 7 天的 7 次實驗，中間 5 天進行左側 DLPFC 的高精度 tDCS（1.5 mA，25 min），同時進行自適應 n-back 字母任務。結果發現，相較于假刺激組，真刺激組訓練后字母和圖形的 3-back 學習率顯著提高，并且發現訓練的益處與基線水平呈負相關，而且 tDCS 刺激的益處可以轉移到未訓練的工作記憶任務中。
盡管很多研究者發現組合技術對健康人和患者的工作記憶有增強作用，并且可能發生遷移效應，但也有研究者發現組合技術對工作記憶沒有影響。Ikeda 等[41]對 24 名健康成年進行左側 DLPFC 的離線陽極 tDCS 刺激（2 mA，13 min）實驗。刺激前進行 1-back、2-back 和 3-back 任務的練習，被試接受兩次刺激中間間隔 20 min，刺激后腦磁圖記錄 10 min，然后進行 15 min 聽覺任務，再次進行腦磁圖測量。結果發現，離線陽極刺激對工作記憶的準確性和反應時間沒有影響。Kolskar 等[42]通過磁共振成像測量認知訓練和刺激的結果，實驗中被試分成兩組，分別進行計算機認知訓練（聽覺和視覺空間工作記憶任務）加左側 DLPFC 的 tDCS 刺激（1 mA，20 min），以及認知訓練加假刺激。結果發現，訓練對中風患者的認知能力有顯著影響，但刺激組認知能力沒有額外的改善。
上述研究結果的差異，可能是由于個體差異、基線水平的不同、電流密度和強度的不同以及訓練和刺激組合方式的不同等造成的。因此，今后的研究應該探索更加精確的模式和實驗參數的設置，有助于未來更好地應用于健康人群和臨床患者。
4 認知訓練與 tDCS 組合技術對決策的影響
決策（decision-making）的研究主要是建立提高績效的干預措施，改善人類推理和決策的能力[43]。在很多復雜任務以及日常生活中，需要從兩種或多種條件下選擇其一，這就涉及到人們的決策能力。決策能力是一種高級的認知能力，與其他的認知能力緊密相關。研究者通常從處理速度、抑制能力、控制能力、決策等來研究決策能力，其刺激腦區通常選擇 DLPFC[44-45]。Ditye 等[46]在 2012 年對 22 名健康成年人進行訓練和刺激的實驗。該實驗使用停止信號任務對 12 名參與者進行訓練，對 10 名被試的右側額下回給予離線陽極 tDCS 刺激（1.5 mA，15 min）。結果發現，tDCS 刺激結合認知訓練可以有效地改善抑制反應能力，效果明顯優于單獨的多次訓練。Gilmore 等[47]在 2018 年對 30 名退伍老兵進行風險任務中的決策能力進行了研究，在 tDCS 刺激（2 mA，25 min）DLPFC 時，進行氣球模擬風險任務（Balloon Analogue Risk Task，BART）訓練。結果表明，真刺激組接受刺激和訓練后，參與者進行未經訓練的風險任務時風險選擇顯著降低，并在隨訪的 1 個月和 2 個月中影響效果依然存在，在假刺激組中則沒有發現認知能力的變化。這些結果表明，tDCS 刺激 DLPFC 結合決策任務可以降低風險，改善決策能力。
5 認知訓練與 tDCS 組合技術對其他認知能力的影響
目前為止，認知訓練和 tDCS 刺激組合技術不僅有工作記憶、注意力等具體認知能力的研究，也有一些其他認知能力的研究。對于學習能力的研究，Ownby 等[48]通過游戲訓練和陽極 tDCS 刺激（1.5 mA，20 min）DLPFC 的研究發現，HIV 患者的認知功能中學習、記憶和運動速度得到改善。Looi 等[49]對 12 名數學學習障礙兒童進行為期 9 天的經顱隨機噪聲刺激（transcranial random noise stimulation，tRNS）和游戲訓練實驗。tRNS 刺激（0.75 mA，20 min）雙側前額葉皮層，并在實驗前后測量數學評估和工作記憶（數字廣度：聽覺和視覺）。結果發現，與 tRNS 假刺激的兒童相比，雙側 DLPFC 皮質上的 tRNS 可以改善數學學習障礙兒童在算術訓練任務中的學習和表現。訓練收益與標準化數學障礙測試的提高呈正相關，并且 tRNS 增強了這種效果。這些結果表明，tRNS 與認知訓練組合改善了學習障礙兒童的學習和認知能力。而后，Costanzo 等[50]在 2018 年對有閱讀障礙的兒童和青少年進行了研究，他們通過 tDCS 刺激與閱讀訓練的組合來研究改善的長期影響，26 名閱讀障礙患者兒童和健康青少年接受了 6 周的治療，對顳-頂區域進行左側陽極或者右側陰極的 tDCS 刺激，同時進行閱讀訓練。通過真刺激組、假刺激組、治療前、治療后、治療后一個月和六個月的對比分析，結果發現真刺激組閱讀能力有長期的改善。
對于其他障礙患者改善認知能力的研究，Segrave 等[14]對 27 名患有重度抑郁的成年人進行認知控制訓練和 tDCS 刺激的實驗，三組實驗設計都表現出抑制程度的改善，但只有認知訓練和 tDCS 刺激組合組表現出持久的抗抑郁反應。Gonzalez 等[51]對 5 名輕度認知障礙老年患者進行刺激左側 DLPFC 的研究，實驗中患者接受單獨認知訓練、假 tDCS 刺激和認知訓練組合以及 tDCS 刺激和認知訓練組合。結果發現 tDCS 刺激對處理速度、選擇性注意以及計劃能力的績效和完成時間方面有顯著的影響。Santos 等[52]研究了纖維肌痛患者認知功能障礙中工作記憶的變化，陽極刺激（2 mA，20 min）DLPFC 的同時進行雙重 n-back 任務（視覺和聽覺），患者連續進行了 8 天實驗。數據表明，治療組短期記憶能力和語言流利度顯著提高。佟建霞等[53]對 62 例腦梗死后認知障礙患者進行治療，治療 4 周后填寫簡易精神狀態檢查量表、蒙特利爾認知評估量表以及日常生活能力評分表。結果顯示，tDCS 刺激結合認知訓練可改善腦梗死患者的認知功能（定向、注意、記憶、計算、語言等）以及日常生活活動能力，效果顯著高于對照組。
對于健康者來說，Looi 等[54]對 30 名健康成年人給予雙側 DLPFC 的 tDCS 刺激（1 mA，30 min），并同時進行認知訓練。在訓練前后以及結束兩個月后，進行數學成績和工作記憶能力（語言和視覺空間）的測試。結果發現，進行真刺激的被試在游戲中的表現明顯優于假刺激組，并產生了工作記憶的遷移效應。此外，發現基線水平數學能力較低的人群中，訓練的改善效果更明顯，這表明該方法可以減少個體之間認知能力的差距。真刺激組在 2 個月后訓練的影響仍然存在，這表明該方法可以長期提高人類的學習和認知。
6 總結和展望
認知訓練和刺激組合的方法，不僅可以用于正常人感知能力、注意力、工作記憶、決策能力等認知功能的提升，還可以用于患者（中風、抑郁、阿爾茲海默病等）認知障礙的康復中，并能取得很好的效果[55-57]。但是到目前為止，認知訓練和 tDCS 刺激組合方法研究仍存在以下不足：其一，tDCS 刺激和認知訓練組合技術對患者認知功能的改善以及更好的治療效果仍不明確[58]；其二，認知訓練和刺激組合方法中，“在線”和“離線”的組合方式以及相應的刺激參數，如刺激時間、刺激次數、電流強度[59]，目前仍不明確；其三，同一刺激位置和同一訓練范式的結果也有很大差異，可能與人類的基線水平等相關因素有關，仍需要進行系統的研究。綜上所述，認知訓練和刺激組合方法還有很多環節值得研究，而且目前對于健康青年認知能力提升的研究相對較少，對于患者的研究則很多是試點研究。在未來的研究中，可以增加健康人群面向復雜任務能力提升的研究，有望應用于航天、軍事等領域。對于認知障礙患者的研究則應擴大樣本量，并且隨著機制的完善，更多地用于老年群體的認知能力提升。
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
引言
認知增強（cognitive enhancement，CE）是指有針對性地增強或者擴展認知能力或者情感能力的技術，其以神經可塑性為基礎，通過加強或削弱神經元之間的連接，改變大腦的結構，從而改變相關的認知能力[1]。認知增強可以增強健康兒童、青少年等的認知能力，可以減緩健康老年人認知能力下降的速度[2]，并且可以改善認知功能患者（多動癥兒童、輕度認知障礙、阿爾茨海默病[3]）等）的認知能力，而這些人群均稱為未患精神疾病的群體。認知增強的常用方法有藥物刺激、物理刺激以及認知訓練（cognitive training，CT）。藥物刺激可能存在健康隱患，對身體產生副作用[4]，在軍事、航天領域一般不予采用，在患者認知功能的康復中較為常用[5]。物理刺激的方法簡單、見效快，通常包括聲音、光照、溫度、電、磁等，但前三者受環境影響較大，且有文獻報道能夠調節的認知能力有限[6]。經顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）、經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）以及認知訓練是目前研究中應用較廣泛的認知增強手段。但 TMS 刺激有誘發癲癇的風險，而且操作設備便攜性較差[7]。相較而言 tDCS 刺激簡單、便捷、易操作，價格相對便宜[8]，對人體沒有誘發疾病的副作用[9]。認知訓練可用于患者認知功能的改善[10]，以及減緩老年人認知能力的下降。但在效果上來說，tDCS 刺激起效時間極短，有效時間也比較短；而認知訓練起效時間較長，有效時間也比較長。結合兩種調控方式，發揮各自的優點[11]，成為該領域研究的熱點。
最近的研究表明，認知訓練和大腦刺激組合的使用可以增強作用效果[12]，并可以延長改善認知能力的益處，而且發現直流電刺激可以使訓練的認知能力提升更容易達到長期效果[13]，同時認知訓練也可以增強 tDCS 刺激的效果。主要是因為認知訓練可以引起神經元的激活，而 tDCS 刺激只會影響那些處在激活狀態的神經元，無法對休眠狀態的神經元產生影響[14]。因此，認知訓練與 tDCS 刺激同步進行會得到相比單獨使用 tDCS 刺激更好的效果[15]。認知訓練和刺激組合的時機又可以分為“在線”和“離線”[16]。“在線”是指認知訓練和刺激同步進行；“離線”是指認知訓練和刺激異步進行，兩種方式會對特定認知能力產生不同的影響。有文獻報道，對特定認知能力來說，“在線”會改善認知能力，而“離線”則會降低認知能力，而有的則相反。因此，本文將通過認知訓練和 tDCS 刺激組合技術分別從感知能力、注意力、工作記憶、決策能力以及其他認知能力五個方面進行梳理和總結。
1 認知訓練與 tDCS 組合技術對感知的影響
感知（perception）是人類大腦對外界環境、信息變化所做出的反應。感知在日常生活中涉及很多方面，如視覺、聽覺、空間知覺、軀體感覺等，其中軀體感覺大多是疼痛閾值的研究[17]。
對于視覺感知來說，研究發現組合技術可以明顯改善患者或健康人的視覺能力。Brem 等[18]對一位 72 歲男性中風患者進行雙頂葉 tDCS 刺激（1 mA，20 min）和認知忽視治療。該次實驗是在患者中風 26 天后進行為期四周的雙盲對照組治療。在第一周和第四周患者只進行傳統的忽視治療，而第二周進行傳統治療和假或真刺激交替進行，第三周進行真刺激與認知忽視治療。結果發現，真刺激后左側刺激的隱性注意分配明顯改善，線等分和復制的成績相較于假刺激得到提高，并且日常生活能力在 3 個月后的隨訪中明顯改善。這些結果表明，tDCS 刺激結合認知訓練可以促進訓練方法改善視覺空間忽視的癥狀，并且適用于臨床環境。對于聽覺感知來說，Filmer 等[19]對 59 名健康大學生進行為期 4 天的隨機對照實驗。實驗中被試進行視覺、聽覺以及雙項任務的訓練，同時采用 tDCS 刺激（0.7 mA，13 min）左側前額葉，并且在訓練前、訓練后以及訓練結束后兩周的時間進行遷移測量。結果發現，認知訓練和刺激組合方法可以增強未經訓練的多任務和視覺搜索任務的績效，但在聽覺任務中訓練沒有提高認知能力。這些結果表明，陽極 tDCS 刺激結合多任務訓練可以擴展到未經訓練的多任務范式和空間注意力領域，但不能擴展到反應抑制領域。對于空間感知來說，李學敏等[20]在 2019 年對缺血性腦卒中后失語癥患者進行為期 6 周的在線 tDCS 刺激（2 mA，20 min）和認知訓練治療。治療后，測試的定向力、知覺、視運動等認知能力顯著提高。Saruco 等[21]通過 14 名健康成年被試接受初級運動皮層的陽極刺激（1 mA，12 min），并進行運動想象、控制任務的訓練，而且在實驗前后進行姿勢控制任務。數據顯示，執行姿勢任務時所需的時間顯著減少。當姿勢控制任務要求較高時，運動想象訓練和陽極刺激組合會使其認知能力顯著提升。Oldrati 等[22]通過研究 27 名健康青年被試（其中 18 名女性）參加的實驗，其中被試接受左側背外側前額葉（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）的 tDCS 刺激（1.5 mA，20 min）和視覺空間能力訓練，并且鑒于之前研究中刺激時間的重要性進行了雙重實驗。其中一個是研究 tDCS 刺激引起的皮層興奮性是否會調節由訓練決定的改善并提高其認知能力；另一個是探索刺激時間的依賴性影響。被試分成三組分別進行下面實驗，刺激與訓練同時進行（在線 tDCS 組），先刺激后訓練（離線 tDCS 組），以及假刺激和訓練組。所有被試在刺激和訓練之前以及結束后都要進行心理旋轉任務和心理折疊任務。結果表明，無論刺激條件如何，被試的心理旋轉能力和心理折疊能力都在測試后得到了改善，并且被試在“在線”tDCS 刺激情況下心理折疊能力有很大的提高。實驗研究發現 tDCS 刺激在執行過程中增強了訓練的效果，在刺激后 24 h 內對視覺空間表現產生了累積的有益影響。在軀體感知方面，Powers 等[23]對 79 名健康成年人進行了疼痛耐受性的研究，將 tDCS 刺激和簡單認知干預組合發現，纖維肌痛患者的癥狀閾值顯著提高，并且是與陰極 tDCS 刺激組合的效果達到最好。
2 認知訓練與 tDCS 組合技術對注意力的影響
注意力（attention）是一種較為復雜的認知功能，是指心理活動指向和集中于某種事物的能力[24]，它包含警覺網絡（alerting network）、導向網絡（orienting network）、執行控制網絡（executive network）等多種成分[25]。注意力與感知、記憶等認知能力有密切關系，在研究感知、記憶等認知能力的同時，研究者也開始研究認知訓練和刺激組合對注意力的影響。
注意力方面，研究者發現訓練和刺激組合時，對患者認知能力的改善有很大的影響。Park 等[26]對 11 名中風患者進行雙盲、對照實驗，陽極 tDCS 刺激（2 mA，30 min）雙側前額葉同時進行計算機輔助認知康復訓練（15 min 視覺任務，15 min 聽覺任務），結果發現腦卒中患者在真刺激和認知訓練后的聽覺和視覺注意任務方面表現出顯著改善，患者的注意力也明顯改善，但對于未訓練工作記憶任務沒有影響。Silva 等[27]在 2017 年對 40 名女性纖維肌痛患者進行警覺性、定向能力以及執行控制能力的研究，陽極 tDCS 刺激（1 mA，20 min）DLPFC 并結合抑制控制訓練任務。結果發現，真刺激組中定向和執行的注意網絡性能顯著提高。同一年，陳滟等[28]對腦卒中首次發病患者進行注意力的研究，使用認知檢測、注意力維持以及注意力警覺性的測試方法，患者進行 A、B 兩期（真假刺激和常規認知訓練）的實驗。選定前額葉和 DLPFC 進行 tDCS 刺激，結果發現 tDCS 結合注意力訓練后，患者的蒙特利爾認知評估量表從 6 分提高到 26 分，注意力維持和警覺性都有明顯的改善。隨后，Fazeli 等[29]對免疫缺陷神經認知障礙患者進行認知訓練和刺激可行性的研究，評估 tDCS 刺激是否會影響認知康復訓練中處理速度的認知結果。結果發現，執行能力、注意力以及處理速度有明顯的改善。最近也有少數關于健康人注意力的研究。Brem 等[30]在 2018 年探索了經顱直流電刺激、隨機噪聲、多刺激點直流電和交流電四種電刺激方法。發現與對照組相比，直流電、隨機噪聲和多刺激點直流電組的流體智力顯著提高，而多刺激點交流電沒有明顯改善。并且，發現電刺激結合連續的執行能力訓練發生了流體智力的遷移效應，這種遷移效應是通過訓練過程來調節的。Fehring 等[31]在 2019 年研究了健康大學生接受 DLPFC 的陽極 tDCS 刺激（1.5 mA，10 min）對執行功能的影響，實驗中被試進行停止信號任務，并在任務之前和之后接受刺激，被試參加兩次實驗，中間間隔一周。結果發現 tDCS 刺激提升執行能力取決于認知訓練中任務的學習水平。
盡管多數研究者發現，組合技術可以改善患者或者健康人的注意力，但也有研究發現，組合技術對患者認知能力的改善沒有影響。Das 等[32]在 2019 年招募 22 名輕度認知障礙患者，進行了認知訓練和刺激方法對認知能力和靜息腦血流神經變化影響的研究。被試接受左額下回的離線陽極 tDCS 刺激（2 mA，20 min）并進行推理任務訓練，實驗持續 4 周，每周進行兩次。結果發現，對照組和實驗組中任務績效（抑制、創新、記憶）沒有顯著的提高，但真刺激和訓練結合組在靜息態腦血流明顯增加，這表明陽極刺激確實調節了認知和神經的可塑性，而且相較于對照組而言陽極刺激抑制了記憶力等高階認知能力的提升。
關于注意力，大多數研究是針對患者認知能力的研究，未來可以增加對健康人的研究。盡管很多研究表明認知訓練和刺激組合方法可以改善患者的注意力，并有實驗發現在長期的隨訪中訓練效果得到了維持，這對于患者來說意義重大。但很多研究是試點研究，樣本量太小，只能提供一定的證據，在未來的工作中應該擴大樣本量進一步研究，以便更好地應用于臨床醫療以及健康人群需求。
3 認知訓練與 tDCS 組合技術對工作記憶的影響
工作記憶（working memory，WM）又稱操作記憶，是在短時間內保存和處理信息的能力，是復雜認知功能的主要組成部分[33]。研究發現，工作記憶主要激活腦區是 DLPFC[34]以及頂葉。工作記憶在我們的日常生活中起著非常重要的作用，被認為是人類進行學習、理解、推理等高級認知活動的核心[35]。
關于工作記憶的研究相對較多。Martin 等[36]在 2019 年對遺忘性輕度認知障礙患者進行了為期 5 周的實驗。68 名患者隨機接受認知訓練和左側 DLPFC 的 tDCS 刺激（2 mA/30 min、0.016 mA/30 min）或者假刺激（0.016 mA，60 min）。結果發現，認知訓練和真刺激組合在治療后績效顯著提高，兩組被試記憶力在 3 個月的隨訪中較治療前有很大改善。Au 等[37]招募 62 名健康大學生隨機分成三組進行 7 天的視覺空間記憶 n-back 訓練，同時接受刺激，并且隨訪時被試（41 名）進行 n-back 任務和 Backward Block-tapping 任務。結果發現真刺激時，n-back 任務的平均水平顯著提高，并發現一個間隔效應，即在真刺激時有兩天間隔的組比連續組 n-back 水平更高。在隨訪時，發現真刺激組與假刺激組之間有顯著差異。這些結果表明，tDCS 刺激可以提高健康年輕人工作記憶訓練的績效，而且可以提高訓練中學習的速度。McKinley 等[38]研究了 32 名飛行員接受初級運動皮層和 DLPFC 刺激后的記憶能力，被試首先進行程序化訓練然后接受離線 tDCS 刺激。結果表明，訓練后立即進行 DLPFC 的陰極 tDCS 刺激對程序學習產生了有益的影響。值得注意的是，刺激前額葉時，陰極刺激并不總是與陽極 tDCS 刺激有相反的認知影響。
研究者在研究認知訓練和刺激結合技術可以增強工作記憶的同時，也更加關注其遷移作用。Ruf 等[39]在 2017 年對 71 名成年健康人進行左側和右側 DLPFC 的陽極 tDCS 刺激，以及空間和語言工作記憶的訓練。結果發現，tDCS 刺激可以增強訓練的效果，并且影響可以轉移到未經訓練的任務上，而且 tDCS 刺激增強學習的效果可以持續 9 個月。作者指出，tDCS 刺激的效果取決于訓練前的基線水平，工作記憶能力相對較低的參與者獲益更多，而工作記憶表現較高的參與者從刺激中獲益較少。Ke 等[40]在 2019 年對 30 名健康大學生進行對照實驗，真假 tDCS 兩組刺激各 15 名，其中工作記憶訓練采用字母 n-back 任務和圖形 n-back 任務。參與者通過連續 7 天的 7 次實驗，中間 5 天進行左側 DLPFC 的高精度 tDCS（1.5 mA，25 min），同時進行自適應 n-back 字母任務。結果發現，相較于假刺激組，真刺激組訓練后字母和圖形的 3-back 學習率顯著提高，并且發現訓練的益處與基線水平呈負相關，而且 tDCS 刺激的益處可以轉移到未訓練的工作記憶任務中。
盡管很多研究者發現組合技術對健康人和患者的工作記憶有增強作用，并且可能發生遷移效應，但也有研究者發現組合技術對工作記憶沒有影響。Ikeda 等[41]對 24 名健康成年進行左側 DLPFC 的離線陽極 tDCS 刺激（2 mA，13 min）實驗。刺激前進行 1-back、2-back 和 3-back 任務的練習，被試接受兩次刺激中間間隔 20 min，刺激后腦磁圖記錄 10 min，然后進行 15 min 聽覺任務，再次進行腦磁圖測量。結果發現，離線陽極刺激對工作記憶的準確性和反應時間沒有影響。Kolskar 等[42]通過磁共振成像測量認知訓練和刺激的結果，實驗中被試分成兩組，分別進行計算機認知訓練（聽覺和視覺空間工作記憶任務）加左側 DLPFC 的 tDCS 刺激（1 mA，20 min），以及認知訓練加假刺激。結果發現，訓練對中風患者的認知能力有顯著影響，但刺激組認知能力沒有額外的改善。
上述研究結果的差異，可能是由于個體差異、基線水平的不同、電流密度和強度的不同以及訓練和刺激組合方式的不同等造成的。因此，今后的研究應該探索更加精確的模式和實驗參數的設置，有助于未來更好地應用于健康人群和臨床患者。
4 認知訓練與 tDCS 組合技術對決策的影響
決策（decision-making）的研究主要是建立提高績效的干預措施，改善人類推理和決策的能力[43]。在很多復雜任務以及日常生活中，需要從兩種或多種條件下選擇其一，這就涉及到人們的決策能力。決策能力是一種高級的認知能力，與其他的認知能力緊密相關。研究者通常從處理速度、抑制能力、控制能力、決策等來研究決策能力，其刺激腦區通常選擇 DLPFC[44-45]。Ditye 等[46]在 2012 年對 22 名健康成年人進行訓練和刺激的實驗。該實驗使用停止信號任務對 12 名參與者進行訓練，對 10 名被試的右側額下回給予離線陽極 tDCS 刺激（1.5 mA，15 min）。結果發現，tDCS 刺激結合認知訓練可以有效地改善抑制反應能力，效果明顯優于單獨的多次訓練。Gilmore 等[47]在 2018 年對 30 名退伍老兵進行風險任務中的決策能力進行了研究，在 tDCS 刺激（2 mA，25 min）DLPFC 時，進行氣球模擬風險任務（Balloon Analogue Risk Task，BART）訓練。結果表明，真刺激組接受刺激和訓練后，參與者進行未經訓練的風險任務時風險選擇顯著降低，并在隨訪的 1 個月和 2 個月中影響效果依然存在，在假刺激組中則沒有發現認知能力的變化。這些結果表明，tDCS 刺激 DLPFC 結合決策任務可以降低風險，改善決策能力。
5 認知訓練與 tDCS 組合技術對其他認知能力的影響
目前為止，認知訓練和 tDCS 刺激組合技術不僅有工作記憶、注意力等具體認知能力的研究，也有一些其他認知能力的研究。對于學習能力的研究，Ownby 等[48]通過游戲訓練和陽極 tDCS 刺激（1.5 mA，20 min）DLPFC 的研究發現，HIV 患者的認知功能中學習、記憶和運動速度得到改善。Looi 等[49]對 12 名數學學習障礙兒童進行為期 9 天的經顱隨機噪聲刺激（transcranial random noise stimulation，tRNS）和游戲訓練實驗。tRNS 刺激（0.75 mA，20 min）雙側前額葉皮層，并在實驗前后測量數學評估和工作記憶（數字廣度：聽覺和視覺）。結果發現，與 tRNS 假刺激的兒童相比，雙側 DLPFC 皮質上的 tRNS 可以改善數學學習障礙兒童在算術訓練任務中的學習和表現。訓練收益與標準化數學障礙測試的提高呈正相關，并且 tRNS 增強了這種效果。這些結果表明，tRNS 與認知訓練組合改善了學習障礙兒童的學習和認知能力。而后，Costanzo 等[50]在 2018 年對有閱讀障礙的兒童和青少年進行了研究，他們通過 tDCS 刺激與閱讀訓練的組合來研究改善的長期影響，26 名閱讀障礙患者兒童和健康青少年接受了 6 周的治療，對顳-頂區域進行左側陽極或者右側陰極的 tDCS 刺激，同時進行閱讀訓練。通過真刺激組、假刺激組、治療前、治療后、治療后一個月和六個月的對比分析，結果發現真刺激組閱讀能力有長期的改善。
對于其他障礙患者改善認知能力的研究，Segrave 等[14]對 27 名患有重度抑郁的成年人進行認知控制訓練和 tDCS 刺激的實驗，三組實驗設計都表現出抑制程度的改善，但只有認知訓練和 tDCS 刺激組合組表現出持久的抗抑郁反應。Gonzalez 等[51]對 5 名輕度認知障礙老年患者進行刺激左側 DLPFC 的研究，實驗中患者接受單獨認知訓練、假 tDCS 刺激和認知訓練組合以及 tDCS 刺激和認知訓練組合。結果發現 tDCS 刺激對處理速度、選擇性注意以及計劃能力的績效和完成時間方面有顯著的影響。Santos 等[52]研究了纖維肌痛患者認知功能障礙中工作記憶的變化，陽極刺激（2 mA，20 min）DLPFC 的同時進行雙重 n-back 任務（視覺和聽覺），患者連續進行了 8 天實驗。數據表明，治療組短期記憶能力和語言流利度顯著提高。佟建霞等[53]對 62 例腦梗死后認知障礙患者進行治療，治療 4 周后填寫簡易精神狀態檢查量表、蒙特利爾認知評估量表以及日常生活能力評分表。結果顯示，tDCS 刺激結合認知訓練可改善腦梗死患者的認知功能（定向、注意、記憶、計算、語言等）以及日常生活活動能力，效果顯著高于對照組。
對于健康者來說，Looi 等[54]對 30 名健康成年人給予雙側 DLPFC 的 tDCS 刺激（1 mA，30 min），并同時進行認知訓練。在訓練前后以及結束兩個月后，進行數學成績和工作記憶能力（語言和視覺空間）的測試。結果發現，進行真刺激的被試在游戲中的表現明顯優于假刺激組，并產生了工作記憶的遷移效應。此外，發現基線水平數學能力較低的人群中，訓練的改善效果更明顯，這表明該方法可以減少個體之間認知能力的差距。真刺激組在 2 個月后訓練的影響仍然存在，這表明該方法可以長期提高人類的學習和認知。
6 總結和展望
認知訓練和刺激組合的方法，不僅可以用于正常人感知能力、注意力、工作記憶、決策能力等認知功能的提升，還可以用于患者（中風、抑郁、阿爾茲海默病等）認知障礙的康復中，并能取得很好的效果[55-57]。但是到目前為止，認知訓練和 tDCS 刺激組合方法研究仍存在以下不足：其一，tDCS 刺激和認知訓練組合技術對患者認知功能的改善以及更好的治療效果仍不明確[58]；其二，認知訓練和刺激組合方法中，“在線”和“離線”的組合方式以及相應的刺激參數，如刺激時間、刺激次數、電流強度[59]，目前仍不明確；其三，同一刺激位置和同一訓練范式的結果也有很大差異，可能與人類的基線水平等相關因素有關，仍需要進行系統的研究。綜上所述，認知訓練和刺激組合方法還有很多環節值得研究，而且目前對于健康青年認知能力提升的研究相對較少，對于患者的研究則很多是試點研究。在未來的研究中，可以增加健康人群面向復雜任務能力提升的研究，有望應用于航天、軍事等領域。對于認知障礙患者的研究則應擴大樣本量，并且隨著機制的完善，更多地用于老年群體的認知能力提升。
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。