對于糖尿病患者而言，日常運動是改善其血糖水平的重要途徑，但是運動模式（包括運動類型、運動強度、運動時機等）與血糖水平間的定量關系尚不清楚。為了深入研究不同強度下有氧運動與血糖變化間的定量關系，本文利用微分方程方法建立了有氧運動下糖尿病患者血糖代謝數學模型，結合數值仿真方法模擬研究了不同強度（低、中、高）的有氧運動對Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病（T1DM，T2DM）患者血糖變化的影響以及胰島素輸注策略的優化，并在此基礎上驗證了本文所建立模型的普適性。研究結果表明：（1）高強度的有氧運動會導致低血糖事件（< 3.89 mmol/L）發生，因此應盡量避免；與中等強度相比，盡管低強度的有氧運動對血糖降低速率較慢，停留在高血糖（> 6.11 mmol/L）的時間相對較長，但是整體的血糖風險指標（BGRI）更低；（2）在中等強度有氧運動下，T1DM 和 T2DM 患者優化后的胰島素輸注策略與之前的方案相比分別減少了 50% 和 84% 的胰島素用量；在低強度有氧運動下，盡管優化后的胰島素輸注策略在用量上與之前的方案基本持平，但是 BGRI 得到了降低；（3）模擬產生的 1 000 名糖尿病患者結果顯示，本文所建立的模型及給出的胰島素輸注策略均具有較好的普適性。本文的研究結果有助于定量評估有氧運動對糖尿病患者血糖的影響，從而便于調節和管理運動模式下的血糖。
引用本文： 靳俊, 郁磊, 靳禎. 不同強度有氧運動下糖尿病患者血糖代謝模型仿真研究. 生物醫學工程學雜志, 2019, 36(2): 274-280. doi: 10.7507/1001-5515.201805066 復制
引言
糖尿病作為一種慢性疾病越來越受到世界各地的廣泛關注，治療糖尿病及其引發的并發癥仍是 21 世紀面臨的重大挑戰之一[1]。據國際糖尿病聯盟數據顯示，2017 年全球范圍內成年糖尿病患病人數已達 4.25 億，其中我國糖尿病患者數量約占全球糖尿病患者總人數的四分之一[2]，由此帶來了高昂的經濟負擔和社會負擔。
目前醫學領域并沒有根治糖尿病的手段[3]，現在臨床常用的治療方法是使用“人工胰臟”來輔助治療。人工胰臟通過胰島素泵、動態血糖儀和控制算法形成一個閉環系統來控制血糖水平[4]。在人工胰臟控制系統中，基于生理過程而建立的動態血糖-胰島素模型不僅能夠預測血糖的變化而且有助于設計控制算法，從而決定注射胰島素的策略。為了建立一個真實可靠的模型，自 1961 年以來許多學者做了大量的努力，先后基于生理過程建立了能夠描述血糖變化趨勢的血糖-胰島素代謝模型[5-7]。然而遺憾的是，上述模型并沒有考慮運動對血糖波動的影響。
運動是生活中最常見的一種行為方式。大量的前期研究表明，運動在糖尿病的防治中具有重要地位，合理的有氧運動可以提升胰島素敏感性、改善骨骼肌的功能以及增強脂肪和蛋白質的代謝能力，從而有效降低糖尿病患者的血糖水平[8-9]。然而由于受運動的影響，上述的模型在應用過程中難以避免低血糖和高血糖事件的發生，因此許多學者分別基于模型驅動和數據驅動的方法研究了運動模式下血糖-胰島素代謝規律。在模型驅動方面，Derouich 等[10]基于生理過程通過數學模型的參數引入了有氧運動對不同人群血糖的影響，并且對Ⅰ型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）、Ⅱ型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者和正常人是否進行有氧運動的血糖做了對比，證實了有氧運動能夠有效預防糖尿病的發生，卻沒有探究不同的糖尿病患者個體各自需要的有氧運動強度以及胰島素的注射策略。在數據驅動方面[11-16]，Breton 等[12]第一次用心率代替能量消耗作為血糖動態模型的輸入，量化了有氧運動對 T1DM 個體的影響。其在進行臨床試驗的過程中，當心率超過了正常心率的 125% 即被認為發生了有氧運動，需要手動關閉胰島素泵的輸入以等待心率恢復到正常水平。但糖尿病患者通常伴有心血管并發癥，會影響心率，并且心率的變化與有氧運動的發生之間存在時滯。針對上述不足，Zecchin 等[13]提出用加速度計取代心率作為模型的輸入能夠準確地判斷有氧運動發生的時刻，但是描述有氧運動的強度需要進一步融合其他類型的傳感器并提取到合適的特征。
盡管上述模型已經取得了一些成果，但大多停留在有氧運動對血糖影響的定性分析方面，關于不同強度有氧運動下糖尿病患者血糖變化的定量分析模型還很少。在已有研究的基礎上[7, 10]，本文利用微分方程的方法建立了不同強度有氧運動下糖尿病患者的血糖代謝模型，并通過數值仿真模擬研究了不同強度的有氧運動對 T1DM 和 T2DM 患者血糖的影響并且給出了相應強度有氧運動下的注射策略，進一步驗證了模型及所給的胰島素注射策略對不同人群的普適性。
1 研究方法
1.1 不同強度有氧運動下糖尿病患者血糖代謝模型的建立
在前文提到的文獻中，多數學者都是通過數值仿真驗證其模型符合實際情況，很少有學者從理論上給出結果。Huang 等[7]基于生理過程考慮了一個帶有周期脈沖注射胰島素的糖尿病治療模型，通過嚴格的數學證明在理論上得出：對于 T1DM 患者，系統存在唯一的全局漸近穩定的周期解，即胰島素注射劑量的微小變化不會影響血糖濃度的穩定性；對于 T2DM 患者，系統具有持久性，即可以通過控制胰島素注射的周期和劑量將血糖的濃度調整到理想范圍內。該模型具有很好的魯棒性，在預測血糖和改進控制算法方面做了一定的貢獻，但是其并沒有考慮有氧運動對血糖變化的影響。因此，本文在 Huang 等[7]的基礎上結合了有氧運動的因素，建立了一個包含不同強度有氧運動對血糖和胰島素影響的模型。模型建立如下：
 |
其中 σ 是每個注射周期 τ 內胰島素的注射劑量；胰島素在 t = kτ（k ∈ Z+）時刻注射，第 k 次注射完胰島素的時刻表示為t = kτ+；G（t）、I（t）分別表示血液中葡萄糖和胰島素的濃度，G（0）、I（0）是其初值；q1 表示有氧運動加快肝臟和肌肉對血糖利用的影響，q2 表示有氧運動增加肝臟和肌肉對胰島素敏感性的影響，q3 表示有氧運動加速細胞對胰島素利用的影響[10]。參數q1、q2、q3 在一定范圍內隨著肌肉有氧運動強度的增加而增加。模型中每一項的具體含義請參閱文獻[7]，其他的參數值如表 1 所列。
表1
有氧運動下糖尿病患者血糖代謝模型參數
Table1.
Approximated model parameters of blood glucose metabo lism for diabetics under aerobic exercise
值得一提的是，本文基于文獻[10]中給出的一組標準參數（q1 = 0.002 8、q2 = 0.75、q3 = 0.000 05）對各參數值進行 ± 20% 的變化，分析各個參數的敏感性。結果顯示：相比 q2 而言，q1、q3 的數量級僅為千分之一和十萬分之一；更重要的是 q2 的改變對血糖變化有很大的影響，而 q1、q3 的改變對血糖變化影響很小或者幾乎沒有影響。因此簡單起見，本文令 q1 = 0、q3 = 0，只考慮參數 q2 對血糖變化的影響，即有氧運動增加肝臟和肌肉對胰島素的敏感性。
1.2 仿真條件
2008 年美國食品藥品監督管理局批準帕多瓦模型（Padova model），能夠通過模擬仿真來替代動物實驗研究，進一步肯定了模擬仿真在醫學領域中的作用。為了避免在臨床試驗中一些不可控的事件對患者造成不可挽回的傷害，因此本文也從數值仿真的角度出發，探索上述建立的有氧運動下的血糖-胰島素動力學模型在以下幾個條件下的血糖變化情況，并且給出了血糖風險評價指標（blood glucose risk index，BGRI）。
（1）不同強度的有氧運動對 T1DM 和 T2DM 患者血糖的影響。研究不同強度有氧運動是否能減少患者發生高血糖和低血糖的危害，為了后續模擬中討論方便，分別用 q2 = 0.1、0.4、0.7 來反映低、中、高三種強度的有氧運動下，肝臟和肌肉對胰島素敏感性增加的影響。在本文中為了便于分析比較，血糖初值統一設為 8.33 mmol/L。
（2）不同強度有氧運動下胰島素注射策略的優化。為了減少糖尿病患者受到的傷害，探究 T1DM 和 T2DM 患者在不同強度有氧運動下的最優胰島素注射策略。
（3）在不同人群中驗證由（2）得出的注射策略是否具有普適性。檢驗上述得到的胰島素注射策略能否滿足不同患者之間的個性化差異，以適用于大部分人群。
1.3 血糖風險評價
為了對本文建立的模型以及給出的胰島素輸注優化策略進行準確、客觀的評價，需要使用定量指標對不同強度有氧運動下糖尿病患者的血糖水平進行分析。常用的評價指標包括：平均血糖濃度、血糖濃度在正常范圍內的時間或所占的時間百分比等。但是，僅依靠上述絕對或相對誤差評價指標無法反映真實的情況。這是因為與高血糖相比，低血糖對人體的危害更加嚴重。因此，本文在 Kovatchev 等[17]的基礎上，定義如式（2）所示的指標 BGRI。
 |
根據上述定義，人體所受血糖波動的危害隨著 BGRI 值的增加而增大，其中血糖濃度與 BGRI 間的關系如圖 1 所示。從中可以看出，當血糖濃度在正常范圍（3.89～6.11 mmol/L）時，風險函數 r 的值接近于零；當血糖濃度低于 2.78 mmol/L（嚴重低血糖）時，風險函數 r 急劇增加；當血糖濃度高于 6.11 mmol/L（高血糖）時，風險函數 r 緩慢增加。
圖1
血糖濃度與 BGRI 的關系
Figure1.
The relationship between blood glucose concentration and BGRI
2 結果與討論
2.1 仿真結果
2.1.1 不同強度有氧運動對糖尿病患者血糖的影響
本文首先考慮不同強度的有氧運動對血糖變化產生的影響。Huang 等[7]給出了在不考慮有氧運動的情況下 T2DM 患者最優胰島素注射策略為 σ = 62.5 mU，τ = 3 min，為了方便比較我們對 T1DM 和 T2DM 患者以同樣的方式注射胰島素。如圖 2 所示，下圖表示胰島素注射策略為 σ = 62.5 mU，τ = 3 min 時胰島素濃度的變化，上圖表示在上述注射策略下進行不同強度有氧運動血糖的變化曲線。通過計算相應的 BGRI 值得出：當不考慮有氧運動的影響時，T1DM 患者血糖在經歷約 75 min 高血糖后落入正常血糖區間內且 BGRI 的值為 0.916 9，T2DM 患者經歷約 60 min 高血糖后落入正常血糖區間內且 BGRI 為 0.653 8。如果 T1DM 和 T2DM 患者進行不同強度有氧運動后仍以上述方式注射胰島素，血糖會發生顯著變化。表 2 列出了不同強度有氧運動下血糖的具體變化。
圖2
不同強度的有氧運動對 T1DM 和 T2DM 患者血糖的影響
Figure2.
The effects of different intensity of aerobic exercise on glucose for T1DM and T2DM
表2
不同強度有氧運動下的血糖風險比較
Table2.
Comparison of glucose risk with different aerobic exer cise intensity
表 2 顯示，在 Huang 等[7]給出最優胰島素注射策略下，如果 T1DM 和 T2DM 患者進行高強度的有氧運動均會發生低血糖的情況，因為低血糖對人體的危害很大，故不建議糖尿病患者進行高強度有氧運動。與低強度有氧運動相比，進行中等強度有氧運動盡管可以在較短的時間使患者血糖落入正常血糖區間內，但由于有氧運動強度偏大使得血糖穩定在低血糖分界線附近且 BGRI 遠遠高于低強度有氧運動。而如果患者進行低強度有氧運動，雖然在高血糖區間停留的時間相對較長，但是面臨的血糖風險較低。綜上分析可得：① 不論是 T1DM 還是 T2DM 患者，隨著有氧運動強度的增加，其血糖水平整體均呈下降趨勢。② T1DM 和 T2DM 患者在注射策略 σ = 62.5 mU，τ = 3 min 下，結合低強度的有氧運動能降低危害，更有利于自身健康。
2.1.2 不同強度有氧運動下胰島素注射策略的優化
由 2.1.1 討論知，在有氧運動之后，如果仍采用不考慮有氧運動時得到的最佳胰島素注射策略，可能會使得 BGRI 驟升，從而面臨低血糖的風險。因此，本文需要結合有氧運動的強度重新給出有效的胰島素注射策略。由于高強度的運動對糖尿病患者身體有害且大部分患者不能完成，本文僅以低強度、中等強度的有氧運動為例，分別給出 T1DM 和 T2DM 患者的最優注射策略。
圖 3 中在中等強度的有氧運動下，對于 TIDM 患者，本文首先固定胰島素的注射周期 τ = 3 min 不變，然后依次將胰島素的注射劑量減少為 50、40、30、25、20 mU。BGRI 指標呈先下降后上升的趨勢且在注射策略為 σ = 30 mU，τ = 3 min 處達到局部最低值 Rmin = 0.339 7。在這種情況下，保持總的注射胰島素的量不變，改變胰島素的注射周期分別為 6、12、24 min，得到 BGRI 又呈上升趨勢且大于 Rmin。因此，T1DM 患者在進行中等強度的有氧運動后，胰島素注射策略 σ = 30 mU，τ = 3 min 為最優選擇。對于 T2DM 患者，固定胰島素的注射周期 τ = 3 min 不變，然后依次將胰島素的注射劑量減少為 40、30、20、10、5、0 mU。BGRI 指標呈先下降后上升的趨勢且在注射策略為 σ = 10 mU，τ = 3 min 處達到局部最小值 0.355 9。在這種情況下，保持總的注射胰島素的量不變，改變胰島素的注射周期分別為 6、12、24、48 min，得到血糖風險指標又呈上升趨勢。因此 T2DM 患者在進行中等強度的有氧運動后，最優的注射策略為 σ = 10 mU，τ = 3 min。與 Huang 等[7]的胰島素用量相比，對于 T1DM 和 T2DM 患者本文所得到的新的注射策略分別減少了約 50% 和 84% 的胰島素用量；且在新的胰島素注射策略下，T1DM 和 T2DM 患者在中等強度運動下面臨的 BGRI 指標分別由原來的 0.967 2 和 1.388 9 下降為 0.339 7 和 0.355 9。這不僅極大地減輕了患者的經濟負擔，還降低了藥物帶來的負面影響，使患者的血糖風險降低。
圖3
中等強度有氧運動時 T1DM 和 T2DM 患者在不同胰島素注射策略下血糖風險指標對比
Figure3.
Comparison of BGRI for T1DM and T2DM with different types of injection under moderate aerobic exercise
由于糖尿病患者有顯著的個體差異，一些大齡患者可能無法進行中等強度的有氧運動，下面給出低強度有氧運動時的胰島素注射策略。如圖 4 所示，T1DM 患者在進行低強度的有氧運動后，最優的注射策略為 σ = 80 mU，τ = 3 min，盡管該胰島素用量略高于文獻[7]的最優注射策略，但是 BGRI 指標由 0.492 5 降到了 0.421 0。T2DM 患者在進行低強度的有氧運動后，最優的注射策略為 σ = 62.5 mU，τ = 3 min，這與 Huang 等[7]得到的結果一致。
圖4
低強度有氧運動時 T1DM 和 T2DM 患者在不同胰島素注射策略下血糖風險指標對比
Figure4.
Comparison of BGRI for T1DM and T2DM with different types of injection under light aerobic exercise
2.1.3 有氧運動下血糖-胰島素模型的普適性分析
由于糖尿病患者有顯著的個體化差異，因此本文關心上述得到的最優注射方式是否對不同糖尿病患者普遍適用。為了解決這個問題，等價地考慮同一個患者在不同強度的有氧運動下（以中等強度有氧運動為例，取 q2 = 0.4 為均值、0.2 為方差產生 1 000 個正態隨機數來代替不同的強度），用 2.1.2 中得到的最優注射方式 σ = 30 mU、τ = 3 min 和 σ = 10 mU、τ = 3 min 分別給 T1DM 和 T2DM 患者注射胰島素，觀察其血糖在穩定后落入正常血糖區間內的概率。
由圖 5 可見，不論 T1DM 還是 T2DM 患者在不同強度的有氧運動下以最優的注射方式注射胰島素，其第一、第三四分位數都落入了正常血糖區間內且異常值不足 3%，下邊緣大于嚴重低血糖的閾值，從而避免了嚴重低血糖帶來的危害。這說明本文給出的最優胰島素注射策略對不同的糖尿病患者是普遍適用的。
圖5
最優注射策略的普適性
Figure5.
The applicability of the optimal strategies
通過上述的討論可以得出：不論 T1DM 還是 T2DM 患者，通過適當的有氧運動結合胰島素注射都能很好地使血糖維持在正常范圍內。
2.2 討論
以上所有仿真中有關有氧運動的因素本文統一用 q2 的大小來表示，在低、中、高三種強度有氧運動下，肝臟和肌肉對胰島素敏感性增加的影響分別用 q2 = 0.1、0.4、0.7 來表示。本文下一步的工作要通過一些實驗建立 q2 與有關有氧運動的一些具體指標如最大心率、Borg 自感勞累分級、代謝當量等之間的關系[18]，從而更好地定量指導患者進行有氧運動。本研究發現，有氧運動情況下，隨著運動強度的增加，患者血糖會逐漸降低。然而有研究顯示[19]：當無氧運動的強度超過一定的界限（一般為最大心率的 80%～90%）時，血糖非但不會下降，反而會上升。究其原因可能為人體復雜的生理反應和代謝過程所致，要解釋這一現象我們還需進一步的研究。模型中來自外部的葡萄糖輸入為了簡化用平均常數數率來代替，然而在日常生活中它不可能是一個常數，而會受到進食等因素的影響，我們會進一步考慮血糖受一日三餐的影響，得出一個更容易理解并且可靠的模型。事實上，上述模型并沒有做到真正意義下的閉環控制，我們今后會考慮用血糖檢測儀獲得的數據去預測未來的血糖變化來實現閉環控制。
3 結論
本文圍繞日常運動對糖尿病患者血糖變化影響的問題展開研究，建立了有氧運動下糖尿病患者血糖代謝微分方程數學模型，通過數值仿真，模擬研究了不同強度（低、中、高）有氧運動下 T1DM 和 T2DM 患者血糖變化規律及相應的胰島素輸注策略優化方案，并在此基礎上對所建立模型的普適性進行了驗證。研究結果表明：（1）與中、高強度有氧運動相比，低強度有氧運動的 BGRI 最低，即可以更好地將血糖控制在正常范圍內（3.89～6.11 mmol/L）；（2）使用優化后的胰島素輸注策略可以顯著減少 T1DM 和 T2DM 患者的胰島素用量；（3）本文所建立的模型及給出的胰島素輸注策略均具有較好的普適性。本文的研究結果有助于定量評估有氧運動對糖尿病患者血糖的影響，便于有氧運動模式下的血糖調節及管理。
引言
糖尿病作為一種慢性疾病越來越受到世界各地的廣泛關注，治療糖尿病及其引發的并發癥仍是 21 世紀面臨的重大挑戰之一[1]。據國際糖尿病聯盟數據顯示，2017 年全球范圍內成年糖尿病患病人數已達 4.25 億，其中我國糖尿病患者數量約占全球糖尿病患者總人數的四分之一[2]，由此帶來了高昂的經濟負擔和社會負擔。
目前醫學領域并沒有根治糖尿病的手段[3]，現在臨床常用的治療方法是使用“人工胰臟”來輔助治療。人工胰臟通過胰島素泵、動態血糖儀和控制算法形成一個閉環系統來控制血糖水平[4]。在人工胰臟控制系統中，基于生理過程而建立的動態血糖-胰島素模型不僅能夠預測血糖的變化而且有助于設計控制算法，從而決定注射胰島素的策略。為了建立一個真實可靠的模型，自 1961 年以來許多學者做了大量的努力，先后基于生理過程建立了能夠描述血糖變化趨勢的血糖-胰島素代謝模型[5-7]。然而遺憾的是，上述模型并沒有考慮運動對血糖波動的影響。
運動是生活中最常見的一種行為方式。大量的前期研究表明，運動在糖尿病的防治中具有重要地位，合理的有氧運動可以提升胰島素敏感性、改善骨骼肌的功能以及增強脂肪和蛋白質的代謝能力，從而有效降低糖尿病患者的血糖水平[8-9]。然而由于受運動的影響，上述的模型在應用過程中難以避免低血糖和高血糖事件的發生，因此許多學者分別基于模型驅動和數據驅動的方法研究了運動模式下血糖-胰島素代謝規律。在模型驅動方面，Derouich 等[10]基于生理過程通過數學模型的參數引入了有氧運動對不同人群血糖的影響，并且對Ⅰ型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）、Ⅱ型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者和正常人是否進行有氧運動的血糖做了對比，證實了有氧運動能夠有效預防糖尿病的發生，卻沒有探究不同的糖尿病患者個體各自需要的有氧運動強度以及胰島素的注射策略。在數據驅動方面[11-16]，Breton 等[12]第一次用心率代替能量消耗作為血糖動態模型的輸入，量化了有氧運動對 T1DM 個體的影響。其在進行臨床試驗的過程中，當心率超過了正常心率的 125% 即被認為發生了有氧運動，需要手動關閉胰島素泵的輸入以等待心率恢復到正常水平。但糖尿病患者通常伴有心血管并發癥，會影響心率，并且心率的變化與有氧運動的發生之間存在時滯。針對上述不足，Zecchin 等[13]提出用加速度計取代心率作為模型的輸入能夠準確地判斷有氧運動發生的時刻，但是描述有氧運動的強度需要進一步融合其他類型的傳感器并提取到合適的特征。
盡管上述模型已經取得了一些成果，但大多停留在有氧運動對血糖影響的定性分析方面，關于不同強度有氧運動下糖尿病患者血糖變化的定量分析模型還很少。在已有研究的基礎上[7, 10]，本文利用微分方程的方法建立了不同強度有氧運動下糖尿病患者的血糖代謝模型，并通過數值仿真模擬研究了不同強度的有氧運動對 T1DM 和 T2DM 患者血糖的影響并且給出了相應強度有氧運動下的注射策略，進一步驗證了模型及所給的胰島素注射策略對不同人群的普適性。
1 研究方法
1.1 不同強度有氧運動下糖尿病患者血糖代謝模型的建立
在前文提到的文獻中，多數學者都是通過數值仿真驗證其模型符合實際情況，很少有學者從理論上給出結果。Huang 等[7]基于生理過程考慮了一個帶有周期脈沖注射胰島素的糖尿病治療模型，通過嚴格的數學證明在理論上得出：對于 T1DM 患者，系統存在唯一的全局漸近穩定的周期解，即胰島素注射劑量的微小變化不會影響血糖濃度的穩定性；對于 T2DM 患者，系統具有持久性，即可以通過控制胰島素注射的周期和劑量將血糖的濃度調整到理想范圍內。該模型具有很好的魯棒性，在預測血糖和改進控制算法方面做了一定的貢獻，但是其并沒有考慮有氧運動對血糖變化的影響。因此，本文在 Huang 等[7]的基礎上結合了有氧運動的因素，建立了一個包含不同強度有氧運動對血糖和胰島素影響的模型。模型建立如下：
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其中 σ 是每個注射周期 τ 內胰島素的注射劑量；胰島素在 t = kτ（k ∈ Z+）時刻注射，第 k 次注射完胰島素的時刻表示為t = kτ+；G（t）、I（t）分別表示血液中葡萄糖和胰島素的濃度，G（0）、I（0）是其初值；q1 表示有氧運動加快肝臟和肌肉對血糖利用的影響，q2 表示有氧運動增加肝臟和肌肉對胰島素敏感性的影響，q3 表示有氧運動加速細胞對胰島素利用的影響[10]。參數q1、q2、q3 在一定范圍內隨著肌肉有氧運動強度的增加而增加。模型中每一項的具體含義請參閱文獻[7]，其他的參數值如表 1 所列。
表1
有氧運動下糖尿病患者血糖代謝模型參數
Table1.
Approximated model parameters of blood glucose metabo lism for diabetics under aerobic exercise
值得一提的是，本文基于文獻[10]中給出的一組標準參數（q1 = 0.002 8、q2 = 0.75、q3 = 0.000 05）對各參數值進行 ± 20% 的變化，分析各個參數的敏感性。結果顯示：相比 q2 而言，q1、q3 的數量級僅為千分之一和十萬分之一；更重要的是 q2 的改變對血糖變化有很大的影響，而 q1、q3 的改變對血糖變化影響很小或者幾乎沒有影響。因此簡單起見，本文令 q1 = 0、q3 = 0，只考慮參數 q2 對血糖變化的影響，即有氧運動增加肝臟和肌肉對胰島素的敏感性。
1.2 仿真條件
2008 年美國食品藥品監督管理局批準帕多瓦模型（Padova model），能夠通過模擬仿真來替代動物實驗研究，進一步肯定了模擬仿真在醫學領域中的作用。為了避免在臨床試驗中一些不可控的事件對患者造成不可挽回的傷害，因此本文也從數值仿真的角度出發，探索上述建立的有氧運動下的血糖-胰島素動力學模型在以下幾個條件下的血糖變化情況，并且給出了血糖風險評價指標（blood glucose risk index，BGRI）。
（1）不同強度的有氧運動對 T1DM 和 T2DM 患者血糖的影響。研究不同強度有氧運動是否能減少患者發生高血糖和低血糖的危害，為了后續模擬中討論方便，分別用 q2 = 0.1、0.4、0.7 來反映低、中、高三種強度的有氧運動下，肝臟和肌肉對胰島素敏感性增加的影響。在本文中為了便于分析比較，血糖初值統一設為 8.33 mmol/L。
（2）不同強度有氧運動下胰島素注射策略的優化。為了減少糖尿病患者受到的傷害，探究 T1DM 和 T2DM 患者在不同強度有氧運動下的最優胰島素注射策略。
（3）在不同人群中驗證由（2）得出的注射策略是否具有普適性。檢驗上述得到的胰島素注射策略能否滿足不同患者之間的個性化差異，以適用于大部分人群。
1.3 血糖風險評價
為了對本文建立的模型以及給出的胰島素輸注優化策略進行準確、客觀的評價，需要使用定量指標對不同強度有氧運動下糖尿病患者的血糖水平進行分析。常用的評價指標包括：平均血糖濃度、血糖濃度在正常范圍內的時間或所占的時間百分比等。但是，僅依靠上述絕對或相對誤差評價指標無法反映真實的情況。這是因為與高血糖相比，低血糖對人體的危害更加嚴重。因此，本文在 Kovatchev 等[17]的基礎上，定義如式（2）所示的指標 BGRI。
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根據上述定義，人體所受血糖波動的危害隨著 BGRI 值的增加而增大，其中血糖濃度與 BGRI 間的關系如圖 1 所示。從中可以看出，當血糖濃度在正常范圍（3.89～6.11 mmol/L）時，風險函數 r 的值接近于零；當血糖濃度低于 2.78 mmol/L（嚴重低血糖）時，風險函數 r 急劇增加；當血糖濃度高于 6.11 mmol/L（高血糖）時，風險函數 r 緩慢增加。
圖1
血糖濃度與 BGRI 的關系
Figure1.
The relationship between blood glucose concentration and BGRI
2 結果與討論
2.1 仿真結果
2.1.1 不同強度有氧運動對糖尿病患者血糖的影響
本文首先考慮不同強度的有氧運動對血糖變化產生的影響。Huang 等[7]給出了在不考慮有氧運動的情況下 T2DM 患者最優胰島素注射策略為 σ = 62.5 mU，τ = 3 min，為了方便比較我們對 T1DM 和 T2DM 患者以同樣的方式注射胰島素。如圖 2 所示，下圖表示胰島素注射策略為 σ = 62.5 mU，τ = 3 min 時胰島素濃度的變化，上圖表示在上述注射策略下進行不同強度有氧運動血糖的變化曲線。通過計算相應的 BGRI 值得出：當不考慮有氧運動的影響時，T1DM 患者血糖在經歷約 75 min 高血糖后落入正常血糖區間內且 BGRI 的值為 0.916 9，T2DM 患者經歷約 60 min 高血糖后落入正常血糖區間內且 BGRI 為 0.653 8。如果 T1DM 和 T2DM 患者進行不同強度有氧運動后仍以上述方式注射胰島素，血糖會發生顯著變化。表 2 列出了不同強度有氧運動下血糖的具體變化。
圖2
不同強度的有氧運動對 T1DM 和 T2DM 患者血糖的影響
Figure2.
The effects of different intensity of aerobic exercise on glucose for T1DM and T2DM
表2
不同強度有氧運動下的血糖風險比較
Table2.
Comparison of glucose risk with different aerobic exer cise intensity
表 2 顯示，在 Huang 等[7]給出最優胰島素注射策略下，如果 T1DM 和 T2DM 患者進行高強度的有氧運動均會發生低血糖的情況，因為低血糖對人體的危害很大，故不建議糖尿病患者進行高強度有氧運動。與低強度有氧運動相比，進行中等強度有氧運動盡管可以在較短的時間使患者血糖落入正常血糖區間內，但由于有氧運動強度偏大使得血糖穩定在低血糖分界線附近且 BGRI 遠遠高于低強度有氧運動。而如果患者進行低強度有氧運動，雖然在高血糖區間停留的時間相對較長，但是面臨的血糖風險較低。綜上分析可得：① 不論是 T1DM 還是 T2DM 患者，隨著有氧運動強度的增加，其血糖水平整體均呈下降趨勢。② T1DM 和 T2DM 患者在注射策略 σ = 62.5 mU，τ = 3 min 下，結合低強度的有氧運動能降低危害，更有利于自身健康。
2.1.2 不同強度有氧運動下胰島素注射策略的優化
由 2.1.1 討論知，在有氧運動之后，如果仍采用不考慮有氧運動時得到的最佳胰島素注射策略，可能會使得 BGRI 驟升，從而面臨低血糖的風險。因此，本文需要結合有氧運動的強度重新給出有效的胰島素注射策略。由于高強度的運動對糖尿病患者身體有害且大部分患者不能完成，本文僅以低強度、中等強度的有氧運動為例，分別給出 T1DM 和 T2DM 患者的最優注射策略。
圖 3 中在中等強度的有氧運動下，對于 TIDM 患者，本文首先固定胰島素的注射周期 τ = 3 min 不變，然后依次將胰島素的注射劑量減少為 50、40、30、25、20 mU。BGRI 指標呈先下降后上升的趨勢且在注射策略為 σ = 30 mU，τ = 3 min 處達到局部最低值 Rmin = 0.339 7。在這種情況下，保持總的注射胰島素的量不變，改變胰島素的注射周期分別為 6、12、24 min，得到 BGRI 又呈上升趨勢且大于 Rmin。因此，T1DM 患者在進行中等強度的有氧運動后，胰島素注射策略 σ = 30 mU，τ = 3 min 為最優選擇。對于 T2DM 患者，固定胰島素的注射周期 τ = 3 min 不變，然后依次將胰島素的注射劑量減少為 40、30、20、10、5、0 mU。BGRI 指標呈先下降后上升的趨勢且在注射策略為 σ = 10 mU，τ = 3 min 處達到局部最小值 0.355 9。在這種情況下，保持總的注射胰島素的量不變，改變胰島素的注射周期分別為 6、12、24、48 min，得到血糖風險指標又呈上升趨勢。因此 T2DM 患者在進行中等強度的有氧運動后，最優的注射策略為 σ = 10 mU，τ = 3 min。與 Huang 等[7]的胰島素用量相比，對于 T1DM 和 T2DM 患者本文所得到的新的注射策略分別減少了約 50% 和 84% 的胰島素用量；且在新的胰島素注射策略下，T1DM 和 T2DM 患者在中等強度運動下面臨的 BGRI 指標分別由原來的 0.967 2 和 1.388 9 下降為 0.339 7 和 0.355 9。這不僅極大地減輕了患者的經濟負擔，還降低了藥物帶來的負面影響，使患者的血糖風險降低。
圖3
中等強度有氧運動時 T1DM 和 T2DM 患者在不同胰島素注射策略下血糖風險指標對比
Figure3.
Comparison of BGRI for T1DM and T2DM with different types of injection under moderate aerobic exercise
由于糖尿病患者有顯著的個體差異，一些大齡患者可能無法進行中等強度的有氧運動，下面給出低強度有氧運動時的胰島素注射策略。如圖 4 所示，T1DM 患者在進行低強度的有氧運動后，最優的注射策略為 σ = 80 mU，τ = 3 min，盡管該胰島素用量略高于文獻[7]的最優注射策略，但是 BGRI 指標由 0.492 5 降到了 0.421 0。T2DM 患者在進行低強度的有氧運動后，最優的注射策略為 σ = 62.5 mU，τ = 3 min，這與 Huang 等[7]得到的結果一致。
圖4
低強度有氧運動時 T1DM 和 T2DM 患者在不同胰島素注射策略下血糖風險指標對比
Figure4.
Comparison of BGRI for T1DM and T2DM with different types of injection under light aerobic exercise
2.1.3 有氧運動下血糖-胰島素模型的普適性分析
由于糖尿病患者有顯著的個體化差異，因此本文關心上述得到的最優注射方式是否對不同糖尿病患者普遍適用。為了解決這個問題，等價地考慮同一個患者在不同強度的有氧運動下（以中等強度有氧運動為例，取 q2 = 0.4 為均值、0.2 為方差產生 1 000 個正態隨機數來代替不同的強度），用 2.1.2 中得到的最優注射方式 σ = 30 mU、τ = 3 min 和 σ = 10 mU、τ = 3 min 分別給 T1DM 和 T2DM 患者注射胰島素，觀察其血糖在穩定后落入正常血糖區間內的概率。
由圖 5 可見，不論 T1DM 還是 T2DM 患者在不同強度的有氧運動下以最優的注射方式注射胰島素，其第一、第三四分位數都落入了正常血糖區間內且異常值不足 3%，下邊緣大于嚴重低血糖的閾值，從而避免了嚴重低血糖帶來的危害。這說明本文給出的最優胰島素注射策略對不同的糖尿病患者是普遍適用的。
圖5
最優注射策略的普適性
Figure5.
The applicability of the optimal strategies
通過上述的討論可以得出：不論 T1DM 還是 T2DM 患者，通過適當的有氧運動結合胰島素注射都能很好地使血糖維持在正常范圍內。
2.2 討論
以上所有仿真中有關有氧運動的因素本文統一用 q2 的大小來表示，在低、中、高三種強度有氧運動下，肝臟和肌肉對胰島素敏感性增加的影響分別用 q2 = 0.1、0.4、0.7 來表示。本文下一步的工作要通過一些實驗建立 q2 與有關有氧運動的一些具體指標如最大心率、Borg 自感勞累分級、代謝當量等之間的關系[18]，從而更好地定量指導患者進行有氧運動。本研究發現，有氧運動情況下，隨著運動強度的增加，患者血糖會逐漸降低。然而有研究顯示[19]：當無氧運動的強度超過一定的界限（一般為最大心率的 80%～90%）時，血糖非但不會下降，反而會上升。究其原因可能為人體復雜的生理反應和代謝過程所致，要解釋這一現象我們還需進一步的研究。模型中來自外部的葡萄糖輸入為了簡化用平均常數數率來代替，然而在日常生活中它不可能是一個常數，而會受到進食等因素的影響，我們會進一步考慮血糖受一日三餐的影響，得出一個更容易理解并且可靠的模型。事實上，上述模型并沒有做到真正意義下的閉環控制，我們今后會考慮用血糖檢測儀獲得的數據去預測未來的血糖變化來實現閉環控制。
3 結論
本文圍繞日常運動對糖尿病患者血糖變化影響的問題展開研究，建立了有氧運動下糖尿病患者血糖代謝微分方程數學模型，通過數值仿真，模擬研究了不同強度（低、中、高）有氧運動下 T1DM 和 T2DM 患者血糖變化規律及相應的胰島素輸注策略優化方案，并在此基礎上對所建立模型的普適性進行了驗證。研究結果表明：（1）與中、高強度有氧運動相比，低強度有氧運動的 BGRI 最低，即可以更好地將血糖控制在正常范圍內（3.89～6.11 mmol/L）；（2）使用優化后的胰島素輸注策略可以顯著減少 T1DM 和 T2DM 患者的胰島素用量；（3）本文所建立的模型及給出的胰島素輸注策略均具有較好的普適性。本文的研究結果有助于定量評估有氧運動對糖尿病患者血糖的影響，便于有氧運動模式下的血糖調節及管理。
