近年來，由于外科手術數量的急劇上升，臨床上對能夠在血液或者組織液等濕潤環境中發揮黏附止血作用的醫用粘合劑需求顯著增加。隨著對水生生物自然黏附機制和關鍵要素認識的不斷深入，許多研究通過模仿生物黏附過程或者利用其作用官能團，開發了多種醫用粘合劑。本文將從水生生物章魚、貽貝啟發的仿生醫用粘合劑的分類、粘合機制、用途、臨床應用進展及發展前景進行概述。
引用本文： 吳云, 李健. 水生生物啟發的醫用粘合劑的研究進展. 生物醫學工程學雜志, 2019, 36(2): 325-333. doi: 10.7507/1001-5515.201805051 復制
引言
在現代戰爭或恐怖襲擊中，各種大規模殺傷性武器或簡易爆炸物都會造成嚴重的血管及組織損傷。血管損傷是戰傷救治中常見的急癥之一，如果處理不及時或處理不當，會導致大出血、肢體缺血壞死，進而造成患者肢體傷殘、出血致死的嚴重后果。常用的血管吻合方法有針線縫合法、吻合夾法、激光焊接吻合法、機械吻合法等，它們存在操作復雜、設備需求特殊和專業訓練困難等缺點，而且容易導致血栓形成、增生狹窄、血管壁損傷等不良反應。
采用醫用粘合劑的優點包括：① 創傷小，減少吻合過程中對血管內膜的損傷，避免異物（醫用縫線）殘留血管管腔內，大大減少吻合后血栓形成等并發癥；② 吻合速度快，節省手術時間，減少組織熱缺血時間；③ 操作簡便，粘合技術簡單易學，不需要特殊培訓和專用器械；④ 血管粘合劑代替縫線，使血管吻合口具有更好的密閉效果，減少吻合口的滲漏和血管吻合口瘺發生的概率。
然而，在濕潤條件下粘合劑的粘合性能顯著降低，體液濕潤環境的復雜性及特殊性嚴重限制了粘合劑的廣泛開發和臨床應用。為克服以上難題，隨著對水生生物自然粘附機制和關鍵要素認識的不斷發展，通過模仿粘附程序或利用關鍵官能團開發了多種醫用粘合劑，主要用于組織修復、傷口敷料和組織粘合等臨床需求。研究最普遍的是開發受海洋貽貝啟發的復合粘合劑[1-3]，使用兒茶酚等化學成分來剪裁合成粘合劑。此外，某些獨特的粘附程序（如章魚吸盤吸附）也被用于構建高效的濕粘合劑。研究發現自然界中水生生物發揮粘合作用時均具有以下特征：① 通過置換相關離子或形成配位化合物，制備粘合界面；② 排斥界面的結合水；③ 制作及時；④ 強大的內聚力和彈性以承受顯著的剪切力；⑤ 由于交聯而保持不溶于水的能力[4]。本文將對受章魚、海洋貽貝啟發的合成醫用粘合劑的作用機制、優點、臨床應用進展及應用前景等幾個方面進行綜述。
1 章魚
章魚的周期性漏斗狀吸盤結構具有良好的可切換的濕粘合能力，這使其能夠更好地粘附于光滑、粗糙和不規則的海洋潮間帶表面。章魚的黏附作用是通過吸盤內的肌肉驅動附著在目標物上，并在邊緣形成密封，然后在髖臼內產生負壓，完成黏附作用，其黏附性能與目標表面材料無關[5]。當吸盤腔的內外壓力相同時（P膜腔內 = P膜腔外），橫向和縱向肌肉發生收縮（圖 1 中分別表示為 R 和 M），導致圓形肌肉的收縮釋放（圖 1 中表示為 C），進而發揮吸附粘合作用。橫向肌肉的收縮，使得吸盤壁變薄，內腔體積變大，吸盤腔內壓力降低（P膜腔內 < P膜腔外）。因此，章魚的吸附力主要是通過橫向肌肉的收縮產生壓力差，由此發揮吸附作用。通過對章魚在濕潤環境中黏附機制的深入研究，推動了多種此類仿生粘合劑的開發及臨床應用。本文簡單介紹幾種典型的仿章魚粘合劑，并歸納了其作用機制和特點。
圖1
章魚黏附機制
Figure1.
Adhesion mechanism of octopus
1.1 聚二甲基硅氧烷/聚乙烯醇納米粘合劑
在聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）模板上澆鑄聚二甲基硅氧烷（dimethyl cyclosiloxane，PDMS）前體層，并通過加熱進而固化，然后剝離 PVA 模具，制造 PDMS 納米吸附器陣列。通過按壓，納米滲透膜覆蓋的 PDMS 薄膜附著在一片砂紙上，砂紙的表面用碳化硅制成的 10 μm 磨粒固定[6]。
通過透明外觀可以觀察到，當納米吸附體被按壓在基底上時，柔性納米吸附體通過釋放納米吸墊和基底之間的空氣而發生變形，實現接觸面的密封并產生附著力。該技術與標準工業制造兼容，為各種醫療應用提供了廣泛的平臺，例如止血、傷口修復和護理等。
與現有粘合劑相比，PVA/PDMS 粘合劑具有以下優點：① PDMS 由于其固有特性（如可變性、透氣性、防水性、生物相容性、非溶血性和無毒性等）的優點，用于傷口止血時能實現免疫反應或炎癥的最小化；② PDMS 具有良好的旋轉流動性和較大的自由體積，因此被認為是最透氣的聚合物材料之一；③ 耐用性良好，可以重復使用 10 次以上。
1.2 聚二甲基硅氧烷/聚異丙基丙烯酰胺智能粘合膠
PDMS/聚異丙基丙烯酰胺（poly（N-isopropyl acrylamide），pNIPAM）智能粘合膠主要是通過控制溫度的高低來改變粘合性能。PDMS/pNIPAM 水凝膠與目標表面接觸后，人為進行加熱操作，凝膠層發生收縮。凝膠層的收縮擴大了 pNIPAM 涂覆的 PDMS 的體積，膜腔內壓力降低，粘合強度增加；當 PDMS/pNIPAM 粘合膠冷卻時，粘合膠層膨脹，膜腔體積減小引起壓力差減小，粘合強度降低（見圖 2）。
圖2
PDMS/pNIPAM 粘合膠作用機制
Figure2.
Action mechanism of PDMS/pNIPAM adhesive
膜腔體積的增加會產生較大的壓力差，從而使粘合膠與靶面之間產生強粘合作用。PDMS/pNIPAM 粘合膠的黏附性能取決于膜腔的直徑，粘接強度隨著膜腔直徑的增大而增大。通過對粘合膠系統溫度的調節，實現智能粘合。
與現有粘合劑相比，PDMS/pNIPAM 粘合膠具有以下優點：① 通過對溫度的控制，實現智能粘合；② 較好的耐用性；③ 粘合作用的可逆性。
1.3 聚氨酯丙烯酸酯基聚合物粘合劑
將聚氨酯丙烯酸酯基聚合物（s-PUA）組成的液體部分填充至硅模具的微米級孔徑中，由此獲得了由 s-PUA 制成的粘合膠（OIA），此類聚合物具有低透氣性的特點，從而增強了聚合膠在潮濕和干燥條件下的粘合性能[7]。
在外界壓力的作用下，OIAs 與潮濕固體表面接觸，OIA 室的初始體積逐漸減小，孔徑內液體分子數量達到最小化，當孔徑被持續擠壓時，圓頂狀微結構和相鄰側壁產生接觸。由于擠壓所產生的彈性變形，OIA 室分為上室（C1）和下室（C2），在毛細力作用下，殘余液體排入腔室 C1。當消除外界壓力時，液體分子所產生的作用力使得腔室關閉。當液體分子充滿上腔室 C1 之后，相對于外界氣壓，彈性松弛作用可以在下腔室 C2 中產生極低的壓力（幾乎形成真空狀態，見圖 3）。研究結果發現，此類粘合劑對于傷口的修復能力略低于其他粘合劑，下一步研究應致力于采用干細胞和藥物加載的方式增強其醫用價值。
圖3
OIAs 粘合劑作用機制
Figure3.
Action mechanism of OIAs adhesive
與現有粘合劑相比，OIAs 粘合劑具有以下優點：① 不需要復雜的化學合成或表面修飾；② 耐用性高；③ 研制方法簡單，能夠避免黏附表面上的化學污染；④ 不需要消耗能量，通過液體分子的內聚力實現黏附的優化。
1.4 章魚啟發的醫用粘合劑的臨床應用進展
Chen 等[8]受到章魚吸盤形狀的啟發，設計了一種水凝膠顆粒，通過模仿章魚的吸盤形狀來提高上皮細胞黏附分子（epithelial cell adhesion molecule，EpCAM）的細胞捕獲率，EpCAM 是一種由循環腫瘤細胞（circulating tumor cell，CTC）表達的蛋白質[9]。此類水凝膠顆粒與章魚吸盤形狀類似，可以在溶液中特異性捕獲表達 EpCAM 的癌細胞[10-12]，為細胞的運輸和操作提供更好的靈活性，消除了其對單通道功能化的需要，此外，它還可以與微流體系統協同使用，具有較好的生物相容性，易與抗體、核酸適配體[13]、磁性納米顆粒[14]及載藥納米乳劑[15]發生共價反應。生產制造顆粒時，可以設計特定的形狀和大小以實現顆粒的最大化利用。
傳統皮膚粘合劑通常是丙烯酸類粘合劑，無法實現對潮濕和脫脂皮膚的重復和無殘留粘合[16]；而且，傳統化學粘合劑在潮濕傷口區域的分離還可能導致皮膚損傷和感染，無法克服皮膚的潮濕和毛發狀態所帶來的黏附弊端。為彌補傳統皮膚粘合劑和化學粘合劑的不足，2018 年 Baik 等[17]基于章魚的漏斗結構，研發了一種高度適應性、生物相容性和可重復使用的皮膚粘合貼，其微柱結構中具有可展開的、彎月面控制的三維微尖端陣列，這種合成粘合貼不需要任何分層組裝或者額外的表面處理。與以往章魚吸盤下腔室圓頂狀突起的模擬研究[7]相反，此研究旨在根據章魚周緣和上腔室漏斗結構的黏附機制，開發新型干濕粘合劑。該生物凸起結構能夠有效地適應粗糙及濕潤的表面環境并保持其穩定的黏附性能。研究發現此類粘合貼在干燥、濕潤及具有雙重粗糙形態的多毛皮膚上，均可表現出較強的黏附力，為開發高標準的傷口愈合貼片和智能的皮膚、器官用以附著醫療設備奠定了基礎。
鑒于章魚僅通過其幾何形狀的吸盤結構而無需化學粘合作用即可實現堅固、適形的黏附目的[18-19]，Choi 等[20]提出一種由章魚啟發的小型吸盤干式膠粘劑，這種膠粘劑與超薄可伸縮電子元件、載藥治療納米顆粒結合，形成一種新型膠粘診斷與治療系統。該集成系統可以監測各種生理或病理條件下的生命體征變化，同時可以控制藥物的釋放以及從遠程醫療外部設備到內部設備的無線通信，而且在皮膚上皮層安裝、使用此類設備時，均不會引起皮膚的刺激及損傷。吸盤結構的強范德華力以及負壓與皮膚形成的強機械偶合作用，保證了膠粘劑在發揮高度靈敏的生物特征監測及有效的經皮藥物輸送功能的同時，仍能保持較強的粘合性。鑒于此類粘合劑具有如此強大的功能且成本低廉，其逐漸發展成為一次性化學粘合劑最理想的替代品。
2 貽貝
仔細研究貽貝（Mytilus edulis）的黏附過程時，會看到一系列足盤結構（10～40 個，長 2 mm，厚 0.1 mm）通過長線連接到動物身上并產生較強的黏附作用。Lee 等[21]提出貽貝黏附的機制主要有三種：黏附蛋白的耦合交聯、金屬螯合和相互共價作用。貽貝的強黏附力歸因于貽貝足盤粘性蛋白質結構中兒茶酚的 L-3,4-二羥基苯丙氨酸（L-多巴），這些粘性蛋白質能夠迅速固化以形成具有高強度結合力、耐性和韌性的足盤，2-4 多巴的兒茶酚側鏈能夠產生各種類型的化學相互作用，使得足盤與各種類型的表面基材發生原位凝固和緊密結合[22]。當處于還原狀態時，多巴可以通過金屬配位作用[23-24]或氫鍵[25-27]主導貽貝足絲蛋白與外表面的結合；當處于氧化狀態時，多巴會氧化成多巴醌，多巴醌和鄰近的多巴、賴氨酸、組氨酸或半胱氨酸殘基之間可以通過芳基-芳基偶聯、Michael 式加成或 Schiff 堿配體反應[28-30]形成永久的共價鍵，這種共價鍵主導了貽貝足絲蛋白分子之間的相互交聯，但是由于多巴被氧化后會造成蛋白骨架的硬化，妨礙了多巴醌與其他氨基酸之間形成特異性的配對，造成蛋白的粘合能力明顯減弱或消失。因此，如何克服多巴的自發氧化問題至關重要。貽貝的黏附機制啟發了許多合成材料在醫學上的應用，目前許多研究在聚合物骨架上摻入 L-多巴或者多巴胺（dopamine，DOPA），合成具有低至中等粘合強度的防水組織粘合劑。
2.1 貽貝型客體粘合劑共聚物和熱響應性主體共聚物粘合劑
將多巴胺聚合物、客體金剛烷（adamantane，AD）和甲氧基乙基丙烯酸酯（monomethyl ether acrylate，MEA）單體綴合以形成客體聚合物，稱作 ASP DOPA-AD-MEA，為了調節其濕黏附性能，進一步生產了主體共聚物聚 N-異丙基丙烯酰胺-環糊精。最后，利用浸渡過程將制備好的客體共聚體沉積在硅基底上，然后通過宿主-客體化學作用進行宿主共聚物的自組裝[4]。
此類粘合劑利用響應性聚合物、主客體分子之間的相互作用和粘合劑兒茶酚的化學性質，通過簡單的外界溫度調節實現對界面相互作用的篩選和激活。利用兒茶酚的化學協同作用、響應性濕潤和主客體相互作用來改變粘合劑的性質。當粘合劑的局部溫度低于臨界溶解溫度時，系統發生界面粘合作用（見圖 4）。此時，pNIPAM 可以輕易地與鄰近水分子形成分子間氫鍵，注入的水層將 pNIPAM 側鏈轉化為溶脹層。由于主體與客體共聚物之間的選擇性識別，粘合部分 DOPA 被限制在膨脹的 pNIPAM 鏈下面，在空間上較為穩定，篩選粘合部分的 DOPA 與目標表面發生界面粘合作用。
圖4
DOPA-AD-MEA-pNIPAM 粘合劑作用機制
Figure4.
Action mechanism of DOPA-AD-MEA-pNIPAM adhesive
與現有粘合劑相比，DOPA-AD-MEA-pNIPAM 粘合劑具有以下優點：① 能夠實現可逆、動態和快速調節的濕黏附作用；② 在潮濕環境中，粘合力非常穩定且持久，粘合劑涂層可以保持超過 36 h 的穩定粘合力；③ 界面的黏附強度與目標材料無關。
2.2 N-羥基琥珀酰亞胺-（聚乳酸-羥基乙酸共聚物）與海藻酸鹽-多巴胺復合粘合劑
由多巴胺官能化海藻酸鹽（Alginic，ALG-DOPA）和聚乳酸-羥基乙酸共聚物（poly（lactic-co-glycolic acid），PLGA）基納米粒子組成的水凝膠聚合物，通過與組織的兒茶酚反應[31-32]，以及納米粒子和組織、水凝膠的相互作用來改善組織黏附性能[33]。此外，將 N-羥基琥珀酰亞胺（N-hydroxysuccinimide，NHS）連接到 PLGA 納米粒表面上，其可與組織中蛋白質的氨基反應，從而進一步增強粘合性能。
納米粒子對于組織的黏附作用歸因于納米粒子吸附到組織表面并耗散界面內的能量，從而抵抗兩種組織鍵斷裂產生的能量傳播[33]。組織與納米復合粘合劑通過三種相互作用實現粘合力的增強，這三種粘合力分別為：① 水凝膠中氧化多巴胺分子與組織的氨基反應；② 微小納米粒子通過物理吸附與水凝膠、組織相互作用；③PLGA 納米粒子上的 NHS 基團與組織中的氨基形成共價鍵[34]（見圖 5）。
圖5
PLGA-NHS-ALG-DOPA 粘合劑作用機制
Figure5.
Action mechanism of PLGA-NHS-ALG-DOPA adhesive
與現有粘合劑相比，PLGA-NHS-ALG-DOPA 粘合劑具有以下優點：① 易降解；② 黏附力強；③ 細胞相容性良好；④ 納米復合材料的粘合性能在組織界面內隨時間的延長不斷增加。
2.3 幾丁質納米晶體-檸檬酸鹽納米復合粘合劑
甲殼素納米晶體（ChiNC）具有良好的生物降解性、生物相容性以及棒狀結構特征，已成為提高生物醫用高分子材料力學性能和生物活性的優良納米材料之一。受到貽貝黏附機制的啟發，將 1,8-辛二醇，聚（環氧乙烷）（polyethylene oxide，PEO）、檸檬酸（citric acid，CA）和 DOPA 一鍋熔融縮合制備 POEC-d 濕粘合劑。POEC-d 具有良好的水溶性，能與 ChiNC 充分混合最終獲得 POEC-d/ChiNC 納米復合粘合劑[35]（見圖 6）。
圖6
POEC-d/ChiNC 納米復合粘合劑作用機制
Figure6.
Action mechanism of of POEC-d/ChiNC nanocomposite adhesive
POEC-d/ChiNC 納米復合粘合劑的黏附機制類似于液-液相分離產生染色體凝聚現象，濃縮的染色體凝聚層在潮濕條件下通過置換表面結合的水分子增強其黏附性，從而與底物表面形成密切相互作用[36]。參考貽貝粘合機制，將多巴胺或左旋多巴引入聚合物中并形成粘合劑水凝膠，粘合劑水凝膠根據其多巴胺的含量差異，以不同強度黏附到各組織上[37]。納米粒子在組織黏附中發揮重要作用，因為粒子可以吸附到組織表面并耗散界面內的能量，從而抵抗能量在兩種組織相之間的斷裂傳播[38]。
與現有粘合劑相比，POEC-d/ChiNC 納米復合粘合劑具有以下優點：① 易降解；② 濕黏附力強；③ 生物相容性良好，細胞毒性低；④ 較高的抗菌活性；⑤ 柔韌性良好，溶脹比低。
2.4 聚多巴胺納米復合粘合劑
聚多巴胺（polydopamine，PDA）由于其優異的粘合性能，可以黏附于多種材料上。為滿足臨床需求，Hafner 等[39]在沒有催化劑的條件下，將 PDA 通過層間聚合作用，黏附在層狀的雙氫氧化物中。PDA 沉積在硅（Si）基板上，通過氫氟化物（hydrofluoride，HF）蝕刻 Si 底部，進而將 PDA 層與其襯底分離，并形成二維 PDA 納米片，然后將其轉移到其他基底。由于 PDA 納米片含有氨基和羥基官能團，其中的氫可以在紫外光照射下產生自由基，隨后引發聚合。通過層間聚合作用，制備不同的聚合物，從而簡化了多步聚合過程。當疏水性聚合物、親水性聚合物黏附在親水性 PDA 納米片上時，會形成兩層明顯的 Janus 狀膜。此外，PDA 納米片及其獨立的聚合衍生物均具有比較穩定的黏附性能，當二者處于 HF 溶液等極端條件時，其黏附性能未見任何改變。研究結果發現，PDA 納米片可以促進細胞生長和黏附，且未發現細胞毒性。PDA 具有快速治愈、可降解和細胞毒性小的優點，在醫學上具有廣泛的應用前景，現被用作外科手術所需的組織粘合劑、密封劑和止血劑。
與現有粘合劑相比，PDA 納米復合粘合劑具有以下優點：① 制作簡單，無需誘導劑；② 性質穩定；③ 生物相容性良好，細胞毒性低，無污染。
2.5 貽貝啟發的醫用粘合劑的臨床應用進展
Xu 等[40]受到海洋貽貝黏附蛋白優良黏附性能的啟發，開發了一種兒茶酚基團修飾的 CS（Cat-CS）水凝膠口腔給藥系統。為了延長藥物在口腔中的作用時間，減少藥物的代謝，研究以無毒京尼平（genipin，GP）作為交聯劑制備粘膜粘合劑。Park 等[41]利用透明質酸-兒茶酚水凝膠修復顱骨缺損模型，研究將水凝膠植入顱骨缺損區，結果表明毛細血管、小動脈形成旺盛，缺血性肌肉損傷和纖維化明顯改善，同時水凝膠還促進了成骨細胞標志物的表達和膠原沉積。研究發現水凝膠具有良好的組織黏附性，能夠促進血管的生成，在修復組織缺損、提高組織再生功能的生物材料開發方面具有重要價值。為解決外科手術中的大出血難題，Lee 等[23]研發了一種以殼聚糖-兒茶酚為原材料，能夠發揮快速止血功能的粘合劑。殼聚糖-兒茶酚先是在血漿中形成多孔膜，接著與血蛋白形成屏障阻止進一步出血。此類粘合劑有望在貧血、血小板缺少性患者意外出血或者器官移植時發揮重大作用。牛睿[42]利用甲基丙烯酰氧乙基異氰酸酯改性十二烷基化的殼聚糖，合成了與多巴胺甲基丙烯酰胺共同溶解在有機溶劑中的殼聚糖十二烷基硫酸鈉復合物。它具有較好的細胞黏附性能并能促進細胞的生長分化，適用于組織工程材料開發，在骨材料應用方面也具有潛在的應用價值。
3 其他仿生醫用粘合劑
在確保組織損傷最小化的同時實現對軟組織的強黏附，對臨床來說是一項比較艱巨的挑戰。化學粘合劑的組織特異性通常會誘導顯著的炎癥反應，甚至會引起嚴重的局部組織應激反應從而增加感染的風險，并且材料來源也比較局限。受到寄生蟲類棘頭蟲的啟發，Yang 等[43]開發了一種雙相微針陣列，通過可膨脹的微針頭與組織產生機械粘合作用，與普通粘合劑相比，粘合強度提高約 3.5 倍，且組織損傷程度減小，修復迅速，感染風險降低，使用的生物活性治療劑也顯著減少。礦物水凝膠是一種新型無機生物膠粘劑，在化學膠粘劑中有著廣泛的應用前景。Li 等[44]受牡蠣黏附性能的啟發，研究了一種新型的基于生物礦化聚電解質水凝膠，該膠粘劑由聚丙烯酸通過非常小的非晶碳酸鈣納米粒子物理交聯而成，可重復注射使用。此外，水凝膠在干燥和濕潤條件下的粘合性與多巴胺膠粘劑相當，通過引入少量的第二交聯劑，如帶負電的納米粒子，可以進一步提高其粘合性能，在臨床上用于持續監測重要的生命體征，如呼吸率、心率、體溫和血壓水平等，可以極大地幫助疾病的早期診斷和治療。除了研發可直接使用的醫用粘合劑，粘合劑作為中介發揮人體與其他醫療器械的連接作用也具有十分重要的意義，已經有各種可穿戴物理傳感器、電化學傳感器和透皮藥物傳遞系統通過將功能性納米材料結合到柔性支撐材料中而應用于臨床診斷與治療[45-47]。受到壁虎粘膠墊（由密集的毛發陣列或星形纖維通過分泌化學膠黏附在水下物體表面上）的啟發，Dirk 等[48]研發了一種輔助粘合劑，可實現疾病監測系統與皮膚的緊密粘接[49-50]。此類皮膚粘合劑由 PDMS 微纖維組成，利用微纖維中特殊形狀的乙烯基硅氧烷（vinylmethyl siloxane，VS）尖端，將其與呼吸、心率監測的可穿戴應變傳感器粘接，實現二者的緊密結合，以高效地完成臨床檢測工作。Brennan等[51]利用沙堡蠕蟲的黏附機制，合成了一種由彈性蛋白樣多肽構成的粘合劑，這種多肽可以從大腸桿菌中大量獲得，會受到溫度、pH 值和鹽濃度等因素的影響而發生凝聚，并且具有較好的生物相容性和強粘合性。此外，這種粘合劑具有可調的相變行為，可以在生理條件下形成凝聚體，為濕潤環境中的應用提供了便利。與市售的纖維蛋白密封劑相比，此類粘合劑在干燥、潮濕和水下環境中均具有更高的黏附強度。當完全在水下使用時，其可以與蛋白質類物質發生超強的結合，并且來源豐富，比天然粘合蛋白更適合商業應用。綜上所述，該粘合劑有望成為一種新型智能醫用膠粘劑。
4 水生仿生粘合劑存在的問題及應用前景
在個體蛋白質水平上，關于天然貽貝蛋白是如何相互作用的問題還未得到解答，這嚴重限制了模擬貽貝黏附機制的相關研究，特別是在創造彈性三維結構方面。界面與底物的結合與多種機制有關，這些機制的決定性因素目前仍未明確，粘合蛋白質組分之間的相互作用也沒有得到充分認知。目前，利用兒茶酚對常規分子進行官能團修飾，可以明顯增強其粘附性能，然而，發展至今，我們仍然缺乏真正的技術突破，尤其是在實際的載重粘合應用方面。兒茶酚氧化、固有敏感性，以及缺乏對分子背景和多因素性質的考慮，嚴重地限制了這一領域的發展。為了更好地模擬自然界中生物的粘合過程，仿生濕粘合劑研究人員應該將簡單的兒茶酚官能團反應轉變為對制造、加工、化學和力學的系統控制。同時，有必要利用相關試驗對模擬貽貝材料的粘合強度進行簡單測量，以探討粘合接頭在宏觀上的粘合強度。研究人員應充分利用現代機械表征工具，包括非線性拉伸和壓縮試驗、動態力學分析、剝離試驗、探針試驗和斷裂分析以及計算機建模，致力于加強對具有濕粘合性能生物的研究，開發廉價高效、多功能集于一體的新型仿生材料，實現仿生醫用粘合劑的廣泛應用。但是，與此同時也應考慮所合成材料的成本，以及與人體不同組織和器官之間的特征吻合性，提高仿生醫用粘合劑的使用效率，根據用途或者使用部位進行更加明確的分類，通過結構改造或加載其他功能選項，優化和擴展粘合劑的用途，使其更加適應臨床應用的需要。我國的仿生粘合劑的發展起步比較晚，在借鑒其他國家仿生粘合劑的同時，可根據地理位置優勢，探索更多的優良生物粘合劑替代物。
目前，醫用粘合劑已較普遍地應用于外科手術，但想要達到理想階段仍然需要不斷努力。醫用粘合劑具有廣闊的應用前景，隨著相關研究的發展，它必將更加完善，在生物醫學及臨床等多領域受到越來越多的青睞。
引言
在現代戰爭或恐怖襲擊中，各種大規模殺傷性武器或簡易爆炸物都會造成嚴重的血管及組織損傷。血管損傷是戰傷救治中常見的急癥之一，如果處理不及時或處理不當，會導致大出血、肢體缺血壞死，進而造成患者肢體傷殘、出血致死的嚴重后果。常用的血管吻合方法有針線縫合法、吻合夾法、激光焊接吻合法、機械吻合法等，它們存在操作復雜、設備需求特殊和專業訓練困難等缺點，而且容易導致血栓形成、增生狹窄、血管壁損傷等不良反應。
采用醫用粘合劑的優點包括：① 創傷小，減少吻合過程中對血管內膜的損傷，避免異物（醫用縫線）殘留血管管腔內，大大減少吻合后血栓形成等并發癥；② 吻合速度快，節省手術時間，減少組織熱缺血時間；③ 操作簡便，粘合技術簡單易學，不需要特殊培訓和專用器械；④ 血管粘合劑代替縫線，使血管吻合口具有更好的密閉效果，減少吻合口的滲漏和血管吻合口瘺發生的概率。
然而，在濕潤條件下粘合劑的粘合性能顯著降低，體液濕潤環境的復雜性及特殊性嚴重限制了粘合劑的廣泛開發和臨床應用。為克服以上難題，隨著對水生生物自然粘附機制和關鍵要素認識的不斷發展，通過模仿粘附程序或利用關鍵官能團開發了多種醫用粘合劑，主要用于組織修復、傷口敷料和組織粘合等臨床需求。研究最普遍的是開發受海洋貽貝啟發的復合粘合劑[1-3]，使用兒茶酚等化學成分來剪裁合成粘合劑。此外，某些獨特的粘附程序（如章魚吸盤吸附）也被用于構建高效的濕粘合劑。研究發現自然界中水生生物發揮粘合作用時均具有以下特征：① 通過置換相關離子或形成配位化合物，制備粘合界面；② 排斥界面的結合水；③ 制作及時；④ 強大的內聚力和彈性以承受顯著的剪切力；⑤ 由于交聯而保持不溶于水的能力[4]。本文將對受章魚、海洋貽貝啟發的合成醫用粘合劑的作用機制、優點、臨床應用進展及應用前景等幾個方面進行綜述。
1 章魚
章魚的周期性漏斗狀吸盤結構具有良好的可切換的濕粘合能力，這使其能夠更好地粘附于光滑、粗糙和不規則的海洋潮間帶表面。章魚的黏附作用是通過吸盤內的肌肉驅動附著在目標物上，并在邊緣形成密封，然后在髖臼內產生負壓，完成黏附作用，其黏附性能與目標表面材料無關[5]。當吸盤腔的內外壓力相同時（P膜腔內 = P膜腔外），橫向和縱向肌肉發生收縮（圖 1 中分別表示為 R 和 M），導致圓形肌肉的收縮釋放（圖 1 中表示為 C），進而發揮吸附粘合作用。橫向肌肉的收縮，使得吸盤壁變薄，內腔體積變大，吸盤腔內壓力降低（P膜腔內 < P膜腔外）。因此，章魚的吸附力主要是通過橫向肌肉的收縮產生壓力差，由此發揮吸附作用。通過對章魚在濕潤環境中黏附機制的深入研究，推動了多種此類仿生粘合劑的開發及臨床應用。本文簡單介紹幾種典型的仿章魚粘合劑，并歸納了其作用機制和特點。
圖1
章魚黏附機制
Figure1.
Adhesion mechanism of octopus
1.1 聚二甲基硅氧烷/聚乙烯醇納米粘合劑
在聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）模板上澆鑄聚二甲基硅氧烷（dimethyl cyclosiloxane，PDMS）前體層，并通過加熱進而固化，然后剝離 PVA 模具，制造 PDMS 納米吸附器陣列。通過按壓，納米滲透膜覆蓋的 PDMS 薄膜附著在一片砂紙上，砂紙的表面用碳化硅制成的 10 μm 磨粒固定[6]。
通過透明外觀可以觀察到，當納米吸附體被按壓在基底上時，柔性納米吸附體通過釋放納米吸墊和基底之間的空氣而發生變形，實現接觸面的密封并產生附著力。該技術與標準工業制造兼容，為各種醫療應用提供了廣泛的平臺，例如止血、傷口修復和護理等。
與現有粘合劑相比，PVA/PDMS 粘合劑具有以下優點：① PDMS 由于其固有特性（如可變性、透氣性、防水性、生物相容性、非溶血性和無毒性等）的優點，用于傷口止血時能實現免疫反應或炎癥的最小化；② PDMS 具有良好的旋轉流動性和較大的自由體積，因此被認為是最透氣的聚合物材料之一；③ 耐用性良好，可以重復使用 10 次以上。
1.2 聚二甲基硅氧烷/聚異丙基丙烯酰胺智能粘合膠
PDMS/聚異丙基丙烯酰胺（poly（N-isopropyl acrylamide），pNIPAM）智能粘合膠主要是通過控制溫度的高低來改變粘合性能。PDMS/pNIPAM 水凝膠與目標表面接觸后，人為進行加熱操作，凝膠層發生收縮。凝膠層的收縮擴大了 pNIPAM 涂覆的 PDMS 的體積，膜腔內壓力降低，粘合強度增加；當 PDMS/pNIPAM 粘合膠冷卻時，粘合膠層膨脹，膜腔體積減小引起壓力差減小，粘合強度降低（見圖 2）。
圖2
PDMS/pNIPAM 粘合膠作用機制
Figure2.
Action mechanism of PDMS/pNIPAM adhesive
膜腔體積的增加會產生較大的壓力差，從而使粘合膠與靶面之間產生強粘合作用。PDMS/pNIPAM 粘合膠的黏附性能取決于膜腔的直徑，粘接強度隨著膜腔直徑的增大而增大。通過對粘合膠系統溫度的調節，實現智能粘合。
與現有粘合劑相比，PDMS/pNIPAM 粘合膠具有以下優點：① 通過對溫度的控制，實現智能粘合；② 較好的耐用性；③ 粘合作用的可逆性。
1.3 聚氨酯丙烯酸酯基聚合物粘合劑
將聚氨酯丙烯酸酯基聚合物（s-PUA）組成的液體部分填充至硅模具的微米級孔徑中，由此獲得了由 s-PUA 制成的粘合膠（OIA），此類聚合物具有低透氣性的特點，從而增強了聚合膠在潮濕和干燥條件下的粘合性能[7]。
在外界壓力的作用下，OIAs 與潮濕固體表面接觸，OIA 室的初始體積逐漸減小，孔徑內液體分子數量達到最小化，當孔徑被持續擠壓時，圓頂狀微結構和相鄰側壁產生接觸。由于擠壓所產生的彈性變形，OIA 室分為上室（C1）和下室（C2），在毛細力作用下，殘余液體排入腔室 C1。當消除外界壓力時，液體分子所產生的作用力使得腔室關閉。當液體分子充滿上腔室 C1 之后，相對于外界氣壓，彈性松弛作用可以在下腔室 C2 中產生極低的壓力（幾乎形成真空狀態，見圖 3）。研究結果發現，此類粘合劑對于傷口的修復能力略低于其他粘合劑，下一步研究應致力于采用干細胞和藥物加載的方式增強其醫用價值。
圖3
OIAs 粘合劑作用機制
Figure3.
Action mechanism of OIAs adhesive
與現有粘合劑相比，OIAs 粘合劑具有以下優點：① 不需要復雜的化學合成或表面修飾；② 耐用性高；③ 研制方法簡單，能夠避免黏附表面上的化學污染；④ 不需要消耗能量，通過液體分子的內聚力實現黏附的優化。
1.4 章魚啟發的醫用粘合劑的臨床應用進展
Chen 等[8]受到章魚吸盤形狀的啟發，設計了一種水凝膠顆粒，通過模仿章魚的吸盤形狀來提高上皮細胞黏附分子（epithelial cell adhesion molecule，EpCAM）的細胞捕獲率，EpCAM 是一種由循環腫瘤細胞（circulating tumor cell，CTC）表達的蛋白質[9]。此類水凝膠顆粒與章魚吸盤形狀類似，可以在溶液中特異性捕獲表達 EpCAM 的癌細胞[10-12]，為細胞的運輸和操作提供更好的靈活性，消除了其對單通道功能化的需要，此外，它還可以與微流體系統協同使用，具有較好的生物相容性，易與抗體、核酸適配體[13]、磁性納米顆粒[14]及載藥納米乳劑[15]發生共價反應。生產制造顆粒時，可以設計特定的形狀和大小以實現顆粒的最大化利用。
傳統皮膚粘合劑通常是丙烯酸類粘合劑，無法實現對潮濕和脫脂皮膚的重復和無殘留粘合[16]；而且，傳統化學粘合劑在潮濕傷口區域的分離還可能導致皮膚損傷和感染，無法克服皮膚的潮濕和毛發狀態所帶來的黏附弊端。為彌補傳統皮膚粘合劑和化學粘合劑的不足，2018 年 Baik 等[17]基于章魚的漏斗結構，研發了一種高度適應性、生物相容性和可重復使用的皮膚粘合貼，其微柱結構中具有可展開的、彎月面控制的三維微尖端陣列，這種合成粘合貼不需要任何分層組裝或者額外的表面處理。與以往章魚吸盤下腔室圓頂狀突起的模擬研究[7]相反，此研究旨在根據章魚周緣和上腔室漏斗結構的黏附機制，開發新型干濕粘合劑。該生物凸起結構能夠有效地適應粗糙及濕潤的表面環境并保持其穩定的黏附性能。研究發現此類粘合貼在干燥、濕潤及具有雙重粗糙形態的多毛皮膚上，均可表現出較強的黏附力，為開發高標準的傷口愈合貼片和智能的皮膚、器官用以附著醫療設備奠定了基礎。
鑒于章魚僅通過其幾何形狀的吸盤結構而無需化學粘合作用即可實現堅固、適形的黏附目的[18-19]，Choi 等[20]提出一種由章魚啟發的小型吸盤干式膠粘劑，這種膠粘劑與超薄可伸縮電子元件、載藥治療納米顆粒結合，形成一種新型膠粘診斷與治療系統。該集成系統可以監測各種生理或病理條件下的生命體征變化，同時可以控制藥物的釋放以及從遠程醫療外部設備到內部設備的無線通信，而且在皮膚上皮層安裝、使用此類設備時，均不會引起皮膚的刺激及損傷。吸盤結構的強范德華力以及負壓與皮膚形成的強機械偶合作用，保證了膠粘劑在發揮高度靈敏的生物特征監測及有效的經皮藥物輸送功能的同時，仍能保持較強的粘合性。鑒于此類粘合劑具有如此強大的功能且成本低廉，其逐漸發展成為一次性化學粘合劑最理想的替代品。
2 貽貝
仔細研究貽貝（Mytilus edulis）的黏附過程時，會看到一系列足盤結構（10～40 個，長 2 mm，厚 0.1 mm）通過長線連接到動物身上并產生較強的黏附作用。Lee 等[21]提出貽貝黏附的機制主要有三種：黏附蛋白的耦合交聯、金屬螯合和相互共價作用。貽貝的強黏附力歸因于貽貝足盤粘性蛋白質結構中兒茶酚的 L-3,4-二羥基苯丙氨酸（L-多巴），這些粘性蛋白質能夠迅速固化以形成具有高強度結合力、耐性和韌性的足盤，2-4 多巴的兒茶酚側鏈能夠產生各種類型的化學相互作用，使得足盤與各種類型的表面基材發生原位凝固和緊密結合[22]。當處于還原狀態時，多巴可以通過金屬配位作用[23-24]或氫鍵[25-27]主導貽貝足絲蛋白與外表面的結合；當處于氧化狀態時，多巴會氧化成多巴醌，多巴醌和鄰近的多巴、賴氨酸、組氨酸或半胱氨酸殘基之間可以通過芳基-芳基偶聯、Michael 式加成或 Schiff 堿配體反應[28-30]形成永久的共價鍵，這種共價鍵主導了貽貝足絲蛋白分子之間的相互交聯，但是由于多巴被氧化后會造成蛋白骨架的硬化，妨礙了多巴醌與其他氨基酸之間形成特異性的配對，造成蛋白的粘合能力明顯減弱或消失。因此，如何克服多巴的自發氧化問題至關重要。貽貝的黏附機制啟發了許多合成材料在醫學上的應用，目前許多研究在聚合物骨架上摻入 L-多巴或者多巴胺（dopamine，DOPA），合成具有低至中等粘合強度的防水組織粘合劑。
2.1 貽貝型客體粘合劑共聚物和熱響應性主體共聚物粘合劑
將多巴胺聚合物、客體金剛烷（adamantane，AD）和甲氧基乙基丙烯酸酯（monomethyl ether acrylate，MEA）單體綴合以形成客體聚合物，稱作 ASP DOPA-AD-MEA，為了調節其濕黏附性能，進一步生產了主體共聚物聚 N-異丙基丙烯酰胺-環糊精。最后，利用浸渡過程將制備好的客體共聚體沉積在硅基底上，然后通過宿主-客體化學作用進行宿主共聚物的自組裝[4]。
此類粘合劑利用響應性聚合物、主客體分子之間的相互作用和粘合劑兒茶酚的化學性質，通過簡單的外界溫度調節實現對界面相互作用的篩選和激活。利用兒茶酚的化學協同作用、響應性濕潤和主客體相互作用來改變粘合劑的性質。當粘合劑的局部溫度低于臨界溶解溫度時，系統發生界面粘合作用（見圖 4）。此時，pNIPAM 可以輕易地與鄰近水分子形成分子間氫鍵，注入的水層將 pNIPAM 側鏈轉化為溶脹層。由于主體與客體共聚物之間的選擇性識別，粘合部分 DOPA 被限制在膨脹的 pNIPAM 鏈下面，在空間上較為穩定，篩選粘合部分的 DOPA 與目標表面發生界面粘合作用。
圖4
DOPA-AD-MEA-pNIPAM 粘合劑作用機制
Figure4.
Action mechanism of DOPA-AD-MEA-pNIPAM adhesive
與現有粘合劑相比，DOPA-AD-MEA-pNIPAM 粘合劑具有以下優點：① 能夠實現可逆、動態和快速調節的濕黏附作用；② 在潮濕環境中，粘合力非常穩定且持久，粘合劑涂層可以保持超過 36 h 的穩定粘合力；③ 界面的黏附強度與目標材料無關。
2.2 N-羥基琥珀酰亞胺-（聚乳酸-羥基乙酸共聚物）與海藻酸鹽-多巴胺復合粘合劑
由多巴胺官能化海藻酸鹽（Alginic，ALG-DOPA）和聚乳酸-羥基乙酸共聚物（poly（lactic-co-glycolic acid），PLGA）基納米粒子組成的水凝膠聚合物，通過與組織的兒茶酚反應[31-32]，以及納米粒子和組織、水凝膠的相互作用來改善組織黏附性能[33]。此外，將 N-羥基琥珀酰亞胺（N-hydroxysuccinimide，NHS）連接到 PLGA 納米粒表面上，其可與組織中蛋白質的氨基反應，從而進一步增強粘合性能。
納米粒子對于組織的黏附作用歸因于納米粒子吸附到組織表面并耗散界面內的能量，從而抵抗兩種組織鍵斷裂產生的能量傳播[33]。組織與納米復合粘合劑通過三種相互作用實現粘合力的增強，這三種粘合力分別為：① 水凝膠中氧化多巴胺分子與組織的氨基反應；② 微小納米粒子通過物理吸附與水凝膠、組織相互作用；③PLGA 納米粒子上的 NHS 基團與組織中的氨基形成共價鍵[34]（見圖 5）。
圖5
PLGA-NHS-ALG-DOPA 粘合劑作用機制
Figure5.
Action mechanism of PLGA-NHS-ALG-DOPA adhesive
與現有粘合劑相比，PLGA-NHS-ALG-DOPA 粘合劑具有以下優點：① 易降解；② 黏附力強；③ 細胞相容性良好；④ 納米復合材料的粘合性能在組織界面內隨時間的延長不斷增加。
2.3 幾丁質納米晶體-檸檬酸鹽納米復合粘合劑
甲殼素納米晶體（ChiNC）具有良好的生物降解性、生物相容性以及棒狀結構特征，已成為提高生物醫用高分子材料力學性能和生物活性的優良納米材料之一。受到貽貝黏附機制的啟發，將 1,8-辛二醇，聚（環氧乙烷）（polyethylene oxide，PEO）、檸檬酸（citric acid，CA）和 DOPA 一鍋熔融縮合制備 POEC-d 濕粘合劑。POEC-d 具有良好的水溶性，能與 ChiNC 充分混合最終獲得 POEC-d/ChiNC 納米復合粘合劑[35]（見圖 6）。
圖6
POEC-d/ChiNC 納米復合粘合劑作用機制
Figure6.
Action mechanism of of POEC-d/ChiNC nanocomposite adhesive
POEC-d/ChiNC 納米復合粘合劑的黏附機制類似于液-液相分離產生染色體凝聚現象，濃縮的染色體凝聚層在潮濕條件下通過置換表面結合的水分子增強其黏附性，從而與底物表面形成密切相互作用[36]。參考貽貝粘合機制，將多巴胺或左旋多巴引入聚合物中并形成粘合劑水凝膠，粘合劑水凝膠根據其多巴胺的含量差異，以不同強度黏附到各組織上[37]。納米粒子在組織黏附中發揮重要作用，因為粒子可以吸附到組織表面并耗散界面內的能量，從而抵抗能量在兩種組織相之間的斷裂傳播[38]。
與現有粘合劑相比，POEC-d/ChiNC 納米復合粘合劑具有以下優點：① 易降解；② 濕黏附力強；③ 生物相容性良好，細胞毒性低；④ 較高的抗菌活性；⑤ 柔韌性良好，溶脹比低。
2.4 聚多巴胺納米復合粘合劑
聚多巴胺（polydopamine，PDA）由于其優異的粘合性能，可以黏附于多種材料上。為滿足臨床需求，Hafner 等[39]在沒有催化劑的條件下，將 PDA 通過層間聚合作用，黏附在層狀的雙氫氧化物中。PDA 沉積在硅（Si）基板上，通過氫氟化物（hydrofluoride，HF）蝕刻 Si 底部，進而將 PDA 層與其襯底分離，并形成二維 PDA 納米片，然后將其轉移到其他基底。由于 PDA 納米片含有氨基和羥基官能團，其中的氫可以在紫外光照射下產生自由基，隨后引發聚合。通過層間聚合作用，制備不同的聚合物，從而簡化了多步聚合過程。當疏水性聚合物、親水性聚合物黏附在親水性 PDA 納米片上時，會形成兩層明顯的 Janus 狀膜。此外，PDA 納米片及其獨立的聚合衍生物均具有比較穩定的黏附性能，當二者處于 HF 溶液等極端條件時，其黏附性能未見任何改變。研究結果發現，PDA 納米片可以促進細胞生長和黏附，且未發現細胞毒性。PDA 具有快速治愈、可降解和細胞毒性小的優點，在醫學上具有廣泛的應用前景，現被用作外科手術所需的組織粘合劑、密封劑和止血劑。
與現有粘合劑相比，PDA 納米復合粘合劑具有以下優點：① 制作簡單，無需誘導劑；② 性質穩定；③ 生物相容性良好，細胞毒性低，無污染。
2.5 貽貝啟發的醫用粘合劑的臨床應用進展
Xu 等[40]受到海洋貽貝黏附蛋白優良黏附性能的啟發，開發了一種兒茶酚基團修飾的 CS（Cat-CS）水凝膠口腔給藥系統。為了延長藥物在口腔中的作用時間，減少藥物的代謝，研究以無毒京尼平（genipin，GP）作為交聯劑制備粘膜粘合劑。Park 等[41]利用透明質酸-兒茶酚水凝膠修復顱骨缺損模型，研究將水凝膠植入顱骨缺損區，結果表明毛細血管、小動脈形成旺盛，缺血性肌肉損傷和纖維化明顯改善，同時水凝膠還促進了成骨細胞標志物的表達和膠原沉積。研究發現水凝膠具有良好的組織黏附性，能夠促進血管的生成，在修復組織缺損、提高組織再生功能的生物材料開發方面具有重要價值。為解決外科手術中的大出血難題，Lee 等[23]研發了一種以殼聚糖-兒茶酚為原材料，能夠發揮快速止血功能的粘合劑。殼聚糖-兒茶酚先是在血漿中形成多孔膜，接著與血蛋白形成屏障阻止進一步出血。此類粘合劑有望在貧血、血小板缺少性患者意外出血或者器官移植時發揮重大作用。牛睿[42]利用甲基丙烯酰氧乙基異氰酸酯改性十二烷基化的殼聚糖，合成了與多巴胺甲基丙烯酰胺共同溶解在有機溶劑中的殼聚糖十二烷基硫酸鈉復合物。它具有較好的細胞黏附性能并能促進細胞的生長分化，適用于組織工程材料開發，在骨材料應用方面也具有潛在的應用價值。
3 其他仿生醫用粘合劑
在確保組織損傷最小化的同時實現對軟組織的強黏附，對臨床來說是一項比較艱巨的挑戰。化學粘合劑的組織特異性通常會誘導顯著的炎癥反應，甚至會引起嚴重的局部組織應激反應從而增加感染的風險，并且材料來源也比較局限。受到寄生蟲類棘頭蟲的啟發，Yang 等[43]開發了一種雙相微針陣列，通過可膨脹的微針頭與組織產生機械粘合作用，與普通粘合劑相比，粘合強度提高約 3.5 倍，且組織損傷程度減小，修復迅速，感染風險降低，使用的生物活性治療劑也顯著減少。礦物水凝膠是一種新型無機生物膠粘劑，在化學膠粘劑中有著廣泛的應用前景。Li 等[44]受牡蠣黏附性能的啟發，研究了一種新型的基于生物礦化聚電解質水凝膠，該膠粘劑由聚丙烯酸通過非常小的非晶碳酸鈣納米粒子物理交聯而成，可重復注射使用。此外，水凝膠在干燥和濕潤條件下的粘合性與多巴胺膠粘劑相當，通過引入少量的第二交聯劑，如帶負電的納米粒子，可以進一步提高其粘合性能，在臨床上用于持續監測重要的生命體征，如呼吸率、心率、體溫和血壓水平等，可以極大地幫助疾病的早期診斷和治療。除了研發可直接使用的醫用粘合劑，粘合劑作為中介發揮人體與其他醫療器械的連接作用也具有十分重要的意義，已經有各種可穿戴物理傳感器、電化學傳感器和透皮藥物傳遞系統通過將功能性納米材料結合到柔性支撐材料中而應用于臨床診斷與治療[45-47]。受到壁虎粘膠墊（由密集的毛發陣列或星形纖維通過分泌化學膠黏附在水下物體表面上）的啟發，Dirk 等[48]研發了一種輔助粘合劑，可實現疾病監測系統與皮膚的緊密粘接[49-50]。此類皮膚粘合劑由 PDMS 微纖維組成，利用微纖維中特殊形狀的乙烯基硅氧烷（vinylmethyl siloxane，VS）尖端，將其與呼吸、心率監測的可穿戴應變傳感器粘接，實現二者的緊密結合，以高效地完成臨床檢測工作。Brennan等[51]利用沙堡蠕蟲的黏附機制，合成了一種由彈性蛋白樣多肽構成的粘合劑，這種多肽可以從大腸桿菌中大量獲得，會受到溫度、pH 值和鹽濃度等因素的影響而發生凝聚，并且具有較好的生物相容性和強粘合性。此外，這種粘合劑具有可調的相變行為，可以在生理條件下形成凝聚體，為濕潤環境中的應用提供了便利。與市售的纖維蛋白密封劑相比，此類粘合劑在干燥、潮濕和水下環境中均具有更高的黏附強度。當完全在水下使用時，其可以與蛋白質類物質發生超強的結合，并且來源豐富，比天然粘合蛋白更適合商業應用。綜上所述，該粘合劑有望成為一種新型智能醫用膠粘劑。
4 水生仿生粘合劑存在的問題及應用前景
在個體蛋白質水平上，關于天然貽貝蛋白是如何相互作用的問題還未得到解答，這嚴重限制了模擬貽貝黏附機制的相關研究，特別是在創造彈性三維結構方面。界面與底物的結合與多種機制有關，這些機制的決定性因素目前仍未明確，粘合蛋白質組分之間的相互作用也沒有得到充分認知。目前，利用兒茶酚對常規分子進行官能團修飾，可以明顯增強其粘附性能，然而，發展至今，我們仍然缺乏真正的技術突破，尤其是在實際的載重粘合應用方面。兒茶酚氧化、固有敏感性，以及缺乏對分子背景和多因素性質的考慮，嚴重地限制了這一領域的發展。為了更好地模擬自然界中生物的粘合過程，仿生濕粘合劑研究人員應該將簡單的兒茶酚官能團反應轉變為對制造、加工、化學和力學的系統控制。同時，有必要利用相關試驗對模擬貽貝材料的粘合強度進行簡單測量，以探討粘合接頭在宏觀上的粘合強度。研究人員應充分利用現代機械表征工具，包括非線性拉伸和壓縮試驗、動態力學分析、剝離試驗、探針試驗和斷裂分析以及計算機建模，致力于加強對具有濕粘合性能生物的研究，開發廉價高效、多功能集于一體的新型仿生材料，實現仿生醫用粘合劑的廣泛應用。但是，與此同時也應考慮所合成材料的成本，以及與人體不同組織和器官之間的特征吻合性，提高仿生醫用粘合劑的使用效率，根據用途或者使用部位進行更加明確的分類，通過結構改造或加載其他功能選項，優化和擴展粘合劑的用途，使其更加適應臨床應用的需要。我國的仿生粘合劑的發展起步比較晚，在借鑒其他國家仿生粘合劑的同時，可根據地理位置優勢，探索更多的優良生物粘合劑替代物。
目前，醫用粘合劑已較普遍地應用于外科手術，但想要達到理想階段仍然需要不斷努力。醫用粘合劑具有廣闊的應用前景，隨著相關研究的發展，它必將更加完善，在生物醫學及臨床等多領域受到越來越多的青睞。
