基于結構磁共振成像海馬多特征組合的阿爾茨海默病分類新方法_《生物醫學工程學雜志》

作者：

初同朋 ,  楊春蘭 , 路敏 , 吳水才

北京工業大學生命科學與生物工程學院（北京 100124）;

關鍵詞：

阿爾茨海默病海馬三維紋理多特征組合極限學習機

DOI：

10.7507/1001-5515.201803039

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本文提出了一種利用結構磁共振圖像多特征組合的阿爾茨海默病（AD）分類新方法。首先，利用 FreeSurfer 軟件進行海馬分割及皮層厚度、體積測量。然后，采用直方圖、梯度、灰度共生矩陣及游程長度矩陣提取海馬三維紋理特征，選取 AD、MCI 及 NC 三組間均具有顯著差異的參數，與 MMSE 評分進行相關性研究。最后，利用極限學習機，對 AD、MCI 及 NC 進行分類識別。結果顯示，無論左側還是右側，紋理特征相比于體積特征可以提供更好的分類結果；紋理、體積和皮層厚度互補的特征參量具有更高的分類識別率，且右側（100%）分類正確率高于左側（91.667%）。結果表明三維紋理分析可反映 AD 及 MCI 患者海馬結構的病理變化，并且結合多特征的分析更能反映 AD 與 MCI 的認知障礙實質差別，更有利于臨床鑒別診斷。

引用本文： 初同朋, 楊春蘭, 路敏, 吳水才. 基于結構磁共振成像海馬多特征組合的阿爾茨海默病分類新方法. 生物醫學工程學雜志, 2019, 36(1): 94-100. doi: 10.7507/1001-5515.201803039 復制

引言

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種神經退行性疾病，是癡呆最常見的原因^[1]。據報道，在 65 歲以上人群中 AD 的患病率為 3.21%^[2]，目前在中國有超過 700 萬 AD 患者。結構磁共振成像（structural magnetic resonance imaging，sMRI）已被納入 AD 診斷標準^[3]。尋找有效的 sMRI 特征是近年來診斷 AD 的熱點之一^[4-6]。目前，海馬體積是 AD 研究中使用最多的 sMRI 特征^[7]，它是迄今唯一可進行臨床試驗的 sMRI 特征^[8]。除海馬外，基于 sMRI 其他區域的研究還包括杏仁核^[9]、腦室和全腦^[10]；其他特征還包括皮質厚度測量^[11-12]、形狀^[13-14]、紋理^[15-16]、大腦區域間的連接強度^[17]，以及全腦形狀的差異性^[18]。研究表明，海馬形狀和紋理可以提供不依賴于海馬體積的診斷信息^{[14, 16]}，這提示某些 sMRI 特征可以相互補充。此外，應用于大腦不同部位的標記物會對疾病的不同階段顯示出敏感度。例如，海馬在早期受到神經原纖維纏結的影響，而皮層僅在后期受到影響^[19]。海馬體積作為有效的 sMRI 特征在正常對照（normal controls，NC）和輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）、AD 的分類方面已得到較好的驗證^[20]，而皮質厚度測量已被證實能更好地分類 MCI 和 AD^[11]。研究表明，海馬三維紋理特征可以反映 AD 及 MCI 患者海馬結構的病理變化，能夠有效地分類識別 AD 組和 NC 組，并且采用右側海馬紋理特征進行分類，識別率更高，有助于 AD 的早期診斷^[21-22]。因此，有研究嘗試使用互補的組合特征，即體積和皮質厚度^[5]。

影響 AD 認知功能的解剖結構包括海馬、海馬鄰內嗅皮層及其連接途徑。多形態感覺信息在皮質下的傳遞首先發送到內嗅皮層，然后通過海馬旁回的白質向海馬投射。因此，這三種結構中任何一個的損壞都可能會破壞對認知功能重要信息的傳遞。AD 的臨床診斷大多發生在患者出現癡呆癥狀后，采用認知－精神量表評估及影像學檢查等方法確定。其中簡易智力狀態檢查（mini-mental state examination，MMSE）量表具有較好的篩查效果，是目前國際上普遍使用的認知功能障礙篩查工具之一。

本文基于 sMRI 提取海馬體積和紋理特征，同時計算出海馬鄰內嗅皮層和海馬旁回的表面積、體積、平均厚度、平均曲率以及海馬旁白質體積，選取 AD、MCI 及 NC 兩兩組間雙側海馬均具有顯著差異的參數，與 MMSE 評分作相關性研究。探究基于 sMRI 鑒別 AD 的新組合特征，并通過極限學習機（extreme learning machine，ELM），對 AD、MCI 及 NC 進行分類識別以驗證其可行性。

1 材料和方法

1.1 數據獲取

考慮到大量的 sMRI 特征，需要對同一數據集上的方法進行標準化比較，以便更好地了解不同生物標志物的表現及其相互關系，本研究數據來自國際公認標準 ADNI（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative）數據庫（www.loni.ucla.edu/ADNI）。選取其中 3T 掃描的標準化數據集，共獲得樣本 60 例，其中 AD 組 18 例，MCI 組 20 例，NC 組 22 例。由表 1 可知，三組間性別（P = 0.389）和年齡（P = 0.359）差異均無統計學意義，MMSE 評分則顯著不同（P < 0.001）；由圖 1 可知，AD 組及 MCI 組較 NC 組 MMSE 評分顯著下降。

表1 數據集人口統計學和臨床特征 Table1. Demographic and clinical features of dataset

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指標	AD	MCI	NC	P 值
年齡（）/歲	75.220 ± 8.482	74.900 ± 7.532	77.680 ± 4.133	0.359
性別（男/女）	5/13	16/4	9/13	0.389
MMSE 評分（）	21.916 ± 1.841	25.690 ± 2.328	29.227 ± 0.535	< 0.001^*
注：^*AD、MCI 及 NC 組 MMSE 評分兩兩組間雙樣本 t 檢驗，P 值均 < 0.001

圖1 AD、MCI 和 NC 組 MMSE 評分 Figure1. MMSE score of AD, MCI and NC groups

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1.2 海馬分割及特征提取

海馬分割的金標準是基于手動分割的結果，但非常耗時耗力，并且受到專家的主觀影響。FreeSurfer（http://www.freesurfer.net）是由 Athinoula A. Martinos 生物醫學影像中心計算神經影像實驗室開發的一款軟件，用于分析結構和功能神經成像數據，可實現部分結果的可視化。基于 sMRI 數據，可完成大腦結構的體積分割、皮質表面重建、皮質分割和皮質厚度測量等。此前 FreeSurfer 5.1-5.3 版本完全基于體內圖譜，導致很多局限性，具體為：用于構建圖譜的訓練數據分辨率不足以完全區分海馬子結構，迫使它們嚴重依賴幾何標準來追蹤邊界，這影響了其分割結構的準確度；體內圖譜中缺少“分子層”；體內圖譜的描繪方案是為海馬體而設計的，并沒有很好地顧及海馬頭部或尾部。FreeSurfer 6.0 版本的 Segmentation of hippocampal subfields 模塊，基于超高分辨率（0.1 mm 各向同性）體外磁共振圖像（magnetic resonance imaging，MRI）數據的統計圖譜，可實現海馬及其子結構自動分割^[23]，能夠避免由體內圖譜劃分的不足。因此，本文采用 FreeSurfer 6.0 版本進行海馬及其子結構的分割。

基于 FreeSurfer 6.0，本文共分割出 12 個海馬子結構，包括旁下托（parasubiculum）、前下托（presubiculum）、下托（subiculum）、CA1、CA3、CA4、齒狀回顆粒細胞層（GC-DG）、海馬杏仁核過渡帶（HATA）、傘部（fimbria）、分子層（molecular_layer_HP）、海馬裂（hippocampal_fissure）和海馬尾（HP_tail），如圖 2 所示。海馬及其子結構體積，海馬鄰內嗅皮層表面積、體積、平均厚度和平均曲率，海馬旁回表面積、體積、平均厚度和平均曲率，以及海馬旁白質體積均由 FreeSurfer 軟件計算得出。

圖2 海馬分割結果 Figure2. The segmentation results of the hippocampus

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1.3 海馬紋理

MRI 紋理分析是一種定量的方法，可用于檢測和量化不同組織的結構異常。它能評估感興趣區灰度空間分布的變化，這種灰度變化可對應于潛在的功能和解剖變化。

本文采用直方圖、梯度、灰度共生矩陣及游程長度提取海馬在 0°、45°、90°、135° 和Ｚ方向（垂直于每層海馬方向）的三維紋理參數。分別計算海馬在上述 5 個方向上的平均紋理參數，具體包括能量、對比度、相關、平方和、逆差矩、和均值、和方差、和熵、熵、差方差、差熵、游程長不均勻度因子、灰度不均勻度因子、長游程因子、短游程因子及行程比。

1.4 統計分析

采用 IBM SPSS Statistics 24 軟件，以海馬子結構直方圖、梯度、灰度共生矩陣、游程長度矩陣等三維紋理特征，海馬及其子結構體積，海馬鄰內嗅皮層表面積、體積、平均厚度和平均曲率，海馬旁回表面積、體積、平均厚度和平均曲率以及海馬旁白質體積為因變量，AD、MCI 及 NC 組別為因子，進行單因素方差分析（ANOVA）及 Bonferroni 事后多重比較。選取 AD、MCI 及 NC 兩兩組間雙側海馬均具有顯著差異的參數（P < 0.05），與 MMSE 評分進行相關性研究，計算皮爾遜相關性系數，將變量間顯著相關的參數（P < 0.05）作為分類識別的特征參量。采用 ELM 網絡模型進行樣本的訓練與測試，提出一種基于 sMRI 多特征組合的 AD 分類新方法。

1.5 分類識別

選取 AD、MCI 及 NC 兩兩組間雙側海馬均具有顯著差異且與 MMSE 評分顯著相關的參數作為分類識別的特征參量。

與傳統的實現方式不同，ELM 隨機地將廣義單隱層前饋網絡（single hidden layer feedforward network，SLFN）的所有隱藏節點參數進行分析并確定 SLFN 的輸出權重，所有的隱藏節點參數都與目標函數或訓練數據集無關，ELM 的所有參數都可以通過分析確定，而不是調整^[24]。該算法在極快的學習速度下往往能夠提供良好的泛化性能，因此本文通過 ELM，對 AD、MCI 及 NC 進行分類識別。

ELM 算法：給定訓練集，激活函數，隱藏節點數

（1）隨機分配輸入權重和偏差 , ；

（2）計算隱含層輸出矩陣；

（3）計算輸出權重：

, , 其中是的廣義逆矩陣。

2 結果

經單因素方差及 Bonferroni 事后多重比較分析，AD、MCI 及 NC 兩兩組間雙側海馬均具有顯著差異的參數如表 2 所示，包括海馬三維紋理參數、體積參數及其他參數（海馬鄰內嗅皮層平均厚度和海馬旁回平均厚度），共 26 個特征參量。選取組間有差異的參數與 MMSE 評分作相關性分析（見表 3），剔除掉無相關性的特性參數（逆差矩、海馬旁回體積及旁下托體積），將篩選后的參數作為分類識別的特征參量。

表2 AD、MCI 及 NC 三組間各參數事后多重比較分析結果 Table2. Analysis results of multiple comparison of parameters between AD, MCI and NC

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表2 AD、MCI 及 NC 三組間各參數事后多重比較分析結果 Table2. Analysis results of multiple comparison of parameters between AD, MCI and NC

參數	P 值（左）	P 值（右）
海馬鄰內嗅皮層體積	< 0.001^*	< 0.001^*
海馬旁回體積	0.012^*	0.005^*
海馬旁白質體積	0.306	0.334
海馬尾體積	0.044^*	< 0.001^*
下托體積	< 0.001^*	< 0.001^*
CA1 體積	< 0.001^*	0.003^*
海馬裂體積	0.003^*	0.054
前下托體積	< 0.001^*	< 0.001^*
旁下托體積	0.002^*	0.026^*
分子層體積	< 0.001^*	< 0.001^*
齒狀回顆粒細胞層體積	0.006^*	0.004^*
CA3 體積	0.131	0.037^*
CA4 體積	0.008^*	0.004^*
傘部體積	0.001^*	0.150
海馬杏仁核過渡帶體積	< 0.001^*	0.002^*
海馬鄰內嗅皮層表面積	0.075	0.345
海馬鄰內嗅皮層平均厚度	< 0.001^*	< 0.001^*
海馬鄰內嗅皮層平均曲率	0.046^*	0.781
海馬旁回表面積	0.676	0.741
海馬旁回平均厚度	0.001^*	< 0.001^*
海馬旁回平均曲率	0.075	0.118
能量	0.001^*	< 0.001^*
對比度	< 0.001^*	< 0.001^*
相關	< 0.001^*	< 0.001^*
平方和	< 0.001^*	< 0.001^*
逆差矩	0.024^*	< 0.001^*
和均值	< 0.001^*	< 0.001^*
和方差	< 0.001^*	< 0.001^*
和熵	0.001^*	< 0.001^*
熵	0.001^*	< 0.001^*
差方差	< 0.001^*	< 0.001^*
差熵	0.014^*	< 0.001^*
游程長不均勻度因子	0.051	< 0.001^*
灰度不均勻度因子	< 0.001^*	< 0.001^*
長游程因子	0.097	0.006^*
短游程因子	0.001^*	< 0.001^*
行程比	0.528	0.025^*
注：^*為有統計學意義（P < 0.05）

表3 組間差異參數與 MMSE 評分相關性分析結果 Table3. Correlation analysis results between group difference parameters and MMSE score

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表3 組間差異參數與 MMSE 評分相關性分析結果 Table3. Correlation analysis results between group difference parameters and MMSE score

參數	MMSE 評分
參數	r	P 值（左）	r	P 值（右）
海馬鄰內嗅皮層體積	0.496	< 0.001^*	0.436	< 0.001^*
海馬鄰內嗅皮層平均厚度	0.459	< 0.001^*	0.423	0.001^*
海馬旁回體積	0.246	0.058	0.247	0.057
海馬旁回平均厚度	0.341	0.008^*	0.401	0.001^*
海馬尾體積	0.293	0.023^*	0.434	0.001^*
下托體積	0.532	< 0.001^*	0.498	< 0.001^*
CA1 體積	0.438	< 0.001^*	0.370	0.004^*
前下托體積	0.500	< 0.001^*	0.490	< 0.001^*
旁下托體積	0.369	0.004^*	0.200	0.126
分子層體積	0.464	< 0.001^*	0.448	< 0.001^*
齒狀回顆粒細胞層體積	0.313	0.015^*	0.374	0.003^*
CA4 體積	0.309	0.016^*	0.390	0.002^*
海馬杏仁核過渡帶體積	0.350	0.006^*	0.335	0.009^*
能量	– 0.367	0.004^*	– 0.537	< 0.001^*
對比度	0.635	< 0.001^*	0.654	< 0.001^*
相關	0.561	< 0.001^*	0.497	< 0.001^*
平方和	0.678	< 0.001^*	0.674	< 0.001^*
逆差矩	– 0.246	0.058	– 0.478	< 0.001^*
和均值	– 0.706	< 0.001^*	– 0.710	< 0.001^*
和方差	0.679	< 0.001^*	0.675	< 0.001^*
和熵	0.371	0.004^*	0.538	< 0.001^*
熵	0.352	0.006^*	0.714	< 0.001^*
差方差	0.639	< 0.001^*	0.657	< 0.001^*
游程長不均勻度因子	0.271	0.036^*	0.490	< 0.001^*
灰度不均勻度因子	– 0.732	< 0.001^*	– 0.754	< 0.001^*
短游程因子	0.325	0.011^*	0.497	< 0.001^*
注：^*為有統計學意義（P < 0.05）； r：皮爾遜相關系數

驗證算法采用 ADNI 數據庫中的 MRI 樣本，為消除組間數據量不平衡對分類結果的影響，本文挑選 AD、MCI 及 NC 組各 18 例樣本數據，隨機選取 42 例樣本作為訓練集，剩余 12 例作為測試集，采用 ELM 網絡模型進行樣本的訓練與測試，結果如圖 3 所示。結果表明，無論左側還是右側，紋理特征相比于體積特征都可以提供更好的分類結果，紋理、體積和皮層厚度組合的特征參量具有更高的分類識別率，且右側（100%）分類正確率高于左側（91.667%）。

圖3 ELM 分類結果

Group1、2、3 分別為 AD 組、MCI 組、NC 組；Sample：樣本編號；true：真實值；ELM：極限學習機預測值；V-Accuracy、T-Accuracy、C-Accuracy 指分類模型輸入特征參量分別為體積、紋理、組合特征時的分類正確率

Figure3. Classification results by ELM

Group1, 2 and 3 are AD group, MCI group and NC group respectively; Sample: sample number; true: true value; ELM: predicted value of ELM; V-accuracy, T-accuracy and C-accuracy refer to the classification accuracy rate when the input feature parameters of the classification model are volume, texture and combined features respectively

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3 討論

FreeSurfer 是一款免費軟件，用于分析和可視化來自橫斷面或縱向研究的結構和功能神經影像數據，為 sMRI 數據提供完整的處理流程，包括：顱骨剝離、B1 偏置場校正、灰白質分割、重建皮層表面模型（灰白色邊界表面和軟腦膜表面）、標記皮質表面區域、標記皮層下大腦結構和統計分析組形態測量差異等。其提供了一套獨立的海馬子區分割工具，該工具可從超高分辨率離體掃描得到準確解剖學定義，已廣泛應用于海馬研究。

基于 sMRI 的海馬體積是 AD 的核心生物標記物，被認為是神經退行性疾病的替代標記物，在疾病的病程中相對較為敏感。研究發現，還有其他的 sMRI 特征可獲得更細微的信息，如皮層厚度、海馬形狀和海馬紋理。這些 sMRI 特征已被證明可以預測 AD。MRI 紋理分析是一種定量的方法，可用于檢測和量化不同組織的結構異常。它可以評估感興趣區域的灰度空間分布的變化，這與潛在的功能和解剖學變化相對應。海馬紋理特征能夠很好地區分 AD 和 NC^[25]，被廣泛地應用于 AD 的早期診斷^[15-16]。然而，目前大多數的 AD 分類研究中僅限于單一特征，而不是多特征^[26-27]。令人興奮的是，單獨利用這些 MRI 生物標記物已被證明可預測 AD^{[14, 16]}，因此有理由相信結合體積與這些標記物能夠提高 sMRI 對 AD 病程的敏感程度。

基于以上研究，我們假設結合體積與這些特征會提高 AD 和 MCI 的分類準確率。本文基于 sMRI 獲得海馬體積和紋理特征描述，同時計算出海馬鄰內嗅皮層和海馬旁回表面積、體積、平均厚度、平均曲率及海馬旁白質體積，采用 IBM SPSS Statistics 24 軟件進行單因素方差分析，選取 AD、MCI 及 NC 兩兩組間雙側海馬均具有顯著差異的參數，采用相關性分析研究其與 MMSE 評分的相關性，提出結合海馬旁回和海馬鄰內嗅皮層平均厚度、海馬體積及海馬三維紋理參數的新組合大腦 T1 加權 sMRI 特征，并通過 ELM，對 AD、MCI 及 NC 進行分類識別。分析表明，無論左側還是右側，紋理特征相比于體積特征可以提供更好的分類結果，顯示出海馬紋理作為算法特征的重要性，這與先前的研究^{[16, 21-22]}是一致的；此外，新組合特征具有更高的分類識別率，且右側分類正確率高于左側。我們提出的新組合特征提高了鑒別診斷 AD 和 MCI 的準確率，這與我們的假設相吻合。

我們發現，三維紋理分析能夠反映 AD 及 MCI 患者海馬結構的病理變化，并且結合多特征的分析更有助于 AD 的早期診斷。同時，采用右側海馬進行分類識別可能更有利于鑒別診斷 MCI 和 AD^[22]。今后的研究中，應增加樣本量對分類識別方法和新組合特征做進一步的研究。例如：基于 sMRI 提取更多信息，將皮層厚度、體積和紋理計算擴展到大腦的其他區域（如杏仁核），而不僅僅是海馬。另一種選擇是增加基于 T2 加權 sMRI 或功能 MRI 等提取的特征，可能會顯著提高診斷性能。

引言