腹主動脈瘤具有性別差異性,男性發病率較高,而女性的破裂發生率與術后死亡率均較高,這一性別差異性現象會影響到腹主動脈瘤患者的診斷、治療及術后康復。本文綜述了腹主動脈瘤性別差異性的研究現狀,從閾值判定及生物力學、力學生物學等方面探究了腹主動脈瘤性別差異性這一現象,并指出男女腹主動脈尺寸差異、解剖結構及血管結構成分不同而導致的生物力學以及力生物學的差異,可能是導致兩性腹主動脈瘤呈現出差異性的重要原因。針對腹主動脈瘤性別差異性的生物力學研究,將會為腹主動脈瘤診斷、治療及器械設計、患者護理和康復提出基于性別差異的改進建議。
引用本文: 劉明, 張亞星, 高祖婕, 王振澤, 席一峰, 孫安強, 鄧小燕. 腹主動脈瘤性別差異性的生物力學研究進展. 生物醫學工程學雜志, 2018, 35(6): 959-963. doi: 10.7507/1001-5515.201803032 復制
引言
腹主動脈瘤是指腹主動脈處血管壁病理性成分退化引起的局部膨大,隨著膨大的持續發展,最終會發生破裂(見圖 1)。腹主動脈瘤在 65 歲以上人群中的發病比例高達 5% 左右,一旦發生破裂后,其致死率高達 80%~90%[1]。目前臨床上主要采用血管內介入修復術(endovascular aneurysm repair,EVAR)來治療主動脈瘤,該方法通過在腹主動脈瘤處介入覆膜支架的方法阻隔主動脈內血流壓力和沖擊力對動脈瘤的作用,達到防止動脈瘤破裂的目的[2]。

由于腹主動脈瘤的高發性和高致死率,其發病和瘤體破裂問題一直備受關注,近幾年 Lancet、European Heart Journal 等醫學和血管領域權威雜志都開始注意到一個重要現象[3-5]:腹主動脈瘤的發病率存在明顯的性別差異,男性是女性的 4~6 倍。女性腹主動脈瘤發病時間較晚,但更具威脅性,瘤體破裂風險更高,術后效果更差[6]。腹主動脈瘤這一性別差異性現象已經引起了研究者們的廣泛關注,探明造成這種差異性的原因及差異性引發的術前診斷、術中操作及術后康復等相關問題已經成為當務之急。
1 腹主動脈瘤性別差異性的數據統計
臨床病例統計報告等早就提出了人體心血管系統疾病具有性別差異性問題,并指出對于所有年齡段的群體,腹主動脈瘤發病率在男性是女性的 6 倍[7-8]。而相對于男性,女性腹主動脈瘤呈現出更高破裂率,女性為 21% 而男性為 16%,并且更傾向于在疾病的早期發展過程中發生。尸體解剖及臨床影像學資料統計也指出,在西方國家腹主動脈瘤患者中,約 80% 為男性,約 20% 為女性[6-7]。而針對腹主動脈瘤患者接受支架介入手術的后期隨訪調查研究,也揭示了女性腹主動脈瘤患者存在術后死亡率高的現象[2, 9-10]。總而言之,男女性別差異性現象已經被認為是臨床診斷上的典型現象,并且貫穿在腹主動脈瘤的發生、發展、破裂及后期植介入手術的相關效應方面。這種性別差異性現象不僅有統計學方面的差異,更有著諸如生物力學及力生物學等深層次的形成原因。
2 腹主動脈瘤性別差異性的原因分析
腹主動脈瘤的性別差異問題已經逐漸引起臨床和科研界的高度重視。目前,研究者們主要認為腹主動脈瘤閾值判定、生物力學及力生物學相關特性的不同是形成這種差異性的主要原因。其中,腹主動脈瘤診斷及支架植介入閾值判定導致的差異性現象,可以認為是男女腹主動脈瘤發生率及后期破裂率呈現出臨床統計差異的最表象原因,而男女腹主動脈瘤生物力學及力生物學特性的不同可認為是導致這種差異性的本質原因。
臨床上,針對腹主動脈瘤發生、發展及手術介入判定都需要參照一定的診斷標準, 而基于腹主動脈瘤的診斷及手術介入的尺寸閾值設定被認為是導致腹主動脈瘤呈現出性別差異的一大原因。相對于女性而言,男性的腹主動脈血管尺寸更大[11]。而男女腹主動脈血管尺寸的差異直接影響到臨床上對于腹主動脈瘤發生的判定,例如臨床上廣泛設定以 3.0 cm 為腹主動脈瘤閾值,而這一設定標準會在一定程度上低估女性的腹主動脈瘤發生率。此外,臨床上設定當腹主動脈瘤達到及超過 5.5 cm 時,則需要進行手術介入治療[7, 11]。該手術介入“閾值”設定也可能會低估女性腹主動脈瘤破裂的風險。其原因在于, 相對于男性而言, 在給定的任意尺寸下女性腹主動脈瘤有相對更大的膨大尺寸。因此有觀點認為:臨床統計結果之所以反映出女性發病率低于男性,是因為女性腹主動脈血管的平均直徑本來就小于男性,要達到統一的 3 cm 及 5.5 cm 直徑的閾值,女性的數量自然會少。然而這一觀點并不能完全解釋腹主動脈瘤存在性別差異的原因。Lo 等[12]通過分析新英格蘭血管研究數據庫中 4 045 名腹主動脈瘤患者的數據發現,從瘤體直徑小于 5 cm 和小于 4.5 cm 直徑范圍內發生破裂的比例來看,男性和女性患者的破裂風險無顯著差別。另外,除了以 5.5 cm 為動脈瘤的判定標準以外,很多臨床指南在定義腹主動脈瘤時也已經考慮了性別差異。例如,2011 年歐洲血管外科學會發布的腹主動脈瘤管理與臨床治療的指南中就建議:男女腹主動脈瘤最大直徑分別超過 5.5 cm 和 5 cm 的時候考慮手術干預。此外,還存在另一種相對判定標準,即:腹主動脈直徑膨大到該處正常直徑的 1.5 倍[11]。可見,將腹主動脈瘤尺寸閾值標準作為男女發病率出現差異化的原因,這一觀點還有待商榷。而關于女性腹主動脈瘤破裂率和術后死亡率均高于男性的問題,研究者普遍認為的原因是:女性發病年齡普遍較高,且由于女性發病人數少,現有的人工血管或覆膜支架的設計多參照男性解剖尺寸和生理參數而設計,很多情況下不能完全適用于女性[6, 13]。然而,這種觀點需要對覆膜支架應用于男女腹主動脈瘤的適用度進行更加精確的統計分析才能得到驗證。
腹主動脈瘤的發生、發展、破裂及手術修復是一個典型的生物力學問題。從生物力學的角度對腹主動脈瘤性別差異性進行探究,有助于探明腹主動脈瘤的發生及膨大機制。Taylor 等[14]指出,兩性在腹主動脈處的血液流動特征存在明顯的差別。男性在該部位存在顯著的回流現象,男性該處回流持續時間約占其心臟舒張期的 20%,而女性在腹主動脈部位的回流現象顯著減少(原因可能是女性腹腔內存在子宮等器官,血管較之男性更加豐富,血流阻力更小,對脈動血流緩沖作用更明顯)。男女腹主動脈處血流量波形存在的明顯差異,會引起該部位局部壓力、壁面剪切應力、管壁牽張應力、血管中脂質輸運與沉積等的顯著區別。而研究早已表明這些血管生物力學參數的改變與動脈瘤的形成與發展有密切的關系,低剪切力和振蕩剪切力可以引起血管組織的重構,改變管壁力學性質,進而引發動脈粥樣硬化、動脈瘤等血管疾病的發生[15]。因此,男性高發腹主動脈瘤的現象與局部的血流動力學差異有關。男女腹主動脈瘤的血流動力學特征的不同,可能是導致腹主動脈瘤發生及發展呈現出差異性的一大重要原因。然而,目前針對男女腹主動脈瘤差異性相關的血流動力學研究,無論是仿真數值計算,還是相關的體外實驗研究,都還很匱乏。除此以外,Smulyan 等[16]研究還發現,男性和女性的腹主動脈管壁力學強度和空間構型均存在差異:男性主動脈血管硬度高于女性,而女性管壁具有更好的彈性和順應性。有報道應用有限元模型對動脈瘤壁的應力及強度進行力學分析的結果顯示,相對于男性而言,女性的動脈瘤壁強度更低[17-18]。女性中更低的血管壁強度與女性具有更高的腹主動脈瘤破裂風險緊密相關,這也可能是導致男女動脈瘤壁生物力學特性具備差異性的原因[17]。另外,女性正常腰椎弧度與男性存在差異,因此與之在解剖結構上伴行的腹主動脈組織結構特性也勢必存在差異[19-20]。男女解剖結構與血管管壁力學特性的不同可能是其發生率與破裂率不同的重要原因,然而這種觀點需要研究者進一步的進行驗證[21]。例如,基于男女解剖結構不同,構建出相對比較真實的腹主動脈瘤模型,結合兩者不同的血管特性,使用數值模擬或者體外模擬實驗,對比兩者模型的相關力學特征(應力應變、壓力變形等)的發展變化情況。通過這些形式的研究,或許可以對上述觀點進行驗證。
從力學生物學角度分析,腹主動脈血管壁結構成分的降解退化所引發的完整性的喪失,對于腹主動脈瘤的發展至關重要[22]。主動脈血管壁的生物力學特性可以歸結于彈性蛋白和膠原蛋白的作用。彈性蛋白提供血管壁的彈性,而膠原蛋白賦予其拉伸強度。隨著年齡的增加,主動脈發生重構,伴隨著膠原成分的增加,彈性蛋白成分的減少,導致主動脈膨脹和主動脈血管壁補償性的增厚[23]。男性和女性的脈管系統具有年齡化差異。和女性主動脈老化相比,男性的主動脈更易被年齡所影響,就如男性具備更大的主動脈直徑和更高的剛性。男女主動脈直徑的差異是臨床診斷中腹主動脈瘤的發生率呈現出性別差異性的原因之一,而男女主動脈組成成分的不同導致的生物力學特性的不同也直接影響到腹主動脈瘤的發生及破裂風險。這可能也是導致腹主動脈瘤性別差異性的一大原因[11, 14]。
3 腹主動脈瘤性別差異性的臨床應用
研究腹主動脈瘤性別差異的生物力學成因,不僅有助于探明腹主動脈瘤形成、發展及破裂的機制,同時還可為男性和女性腹主動脈瘤患者的護理提供差異化的建議和方案。腹主動脈瘤患者在初期階段(直徑不大、增大速度慢)多采取保守觀察治療。醫生通常建議該階段的患者做適當運動,以提高有氧適能。Sun 等[24]發現適當的下肢運動可增加主動脈向下肢供血,顯著改善腹主動脈處的血流動力學環境(提升壁面剪切力,降低震蕩剪切力及粒子滯留時間),防止有害物質如低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)等致動脈粥樣硬化性脂質的沉積。然而,下肢運動也必然會增加腹主動脈處的血壓和血管壁應力等參數,不利于已經形成的動脈瘤的穩定。盡管目前針對腹主動脈瘤患者下肢鍛煉的研究很少,但是也可為臨床相關工作者提供一種思路。針對腹主動脈瘤康復的運動訓練既要考慮運動的強度,又必須考慮兩性之間腹主動脈處血流情況的差異,根據性別特點區別對待,細化護理方案。例如,術前護理中,在觀察病情變化的過程中,針對男女不同的生命體征、下肢血運及腹部疼痛感覺等設置不同的閾值標準;而針對術后護理,設置男女不同程度的術后體位與活動范疇,設置防止人工血管或者支架移位的不同警戒特征。同時,關于男女術后康復護理期長短及術后回訪監測頻率,也應當根據男女腹主動脈瘤的性別差異性而決定。
4 腹主動脈瘤性別差異性的生物力學研究展望
兩性間腹主動脈處生物力學環境和血管生物力學特性的差異,是腹主動脈瘤具備性別差異性的重要原因。在將來的工作中,為了探明腹主動脈瘤性別差異性這一科學問題,如下方面的工作亟待開展:① 利用數值仿真及體外實驗方法探明男性和女性在腹主動脈部位的生物力學環境和特性[25];② 從生物力學和力學生物學的角度,有針對性地研究男性和女性腹主動脈處生物力學的特征差異對管壁組織和細胞生物學行為的影響[25-26];③ 基于以上研究,為腹主動脈瘤患者護理和康復計劃的制定提供建議,為腹主動脈瘤手術方案和手術器械的設計提出基于性別差異的改進措施[2, 13]。
持續深入的生物力學研究將會更加全面地闡明腹主動脈瘤存在明顯性別差異性的原因,加深人們對腹主動脈瘤發病機制的認識。基于這種差異性現象,可為腹主動脈瘤早期診斷、治療方案設計及植介入器械設計、術后患者護理和康復提出改進建議,特別是對于符合中國人群的腹主動脈瘤診斷標準與治療方法的制定提供重要參考[13, 27]。
引言
腹主動脈瘤是指腹主動脈處血管壁病理性成分退化引起的局部膨大,隨著膨大的持續發展,最終會發生破裂(見圖 1)。腹主動脈瘤在 65 歲以上人群中的發病比例高達 5% 左右,一旦發生破裂后,其致死率高達 80%~90%[1]。目前臨床上主要采用血管內介入修復術(endovascular aneurysm repair,EVAR)來治療主動脈瘤,該方法通過在腹主動脈瘤處介入覆膜支架的方法阻隔主動脈內血流壓力和沖擊力對動脈瘤的作用,達到防止動脈瘤破裂的目的[2]。

由于腹主動脈瘤的高發性和高致死率,其發病和瘤體破裂問題一直備受關注,近幾年 Lancet、European Heart Journal 等醫學和血管領域權威雜志都開始注意到一個重要現象[3-5]:腹主動脈瘤的發病率存在明顯的性別差異,男性是女性的 4~6 倍。女性腹主動脈瘤發病時間較晚,但更具威脅性,瘤體破裂風險更高,術后效果更差[6]。腹主動脈瘤這一性別差異性現象已經引起了研究者們的廣泛關注,探明造成這種差異性的原因及差異性引發的術前診斷、術中操作及術后康復等相關問題已經成為當務之急。
1 腹主動脈瘤性別差異性的數據統計
臨床病例統計報告等早就提出了人體心血管系統疾病具有性別差異性問題,并指出對于所有年齡段的群體,腹主動脈瘤發病率在男性是女性的 6 倍[7-8]。而相對于男性,女性腹主動脈瘤呈現出更高破裂率,女性為 21% 而男性為 16%,并且更傾向于在疾病的早期發展過程中發生。尸體解剖及臨床影像學資料統計也指出,在西方國家腹主動脈瘤患者中,約 80% 為男性,約 20% 為女性[6-7]。而針對腹主動脈瘤患者接受支架介入手術的后期隨訪調查研究,也揭示了女性腹主動脈瘤患者存在術后死亡率高的現象[2, 9-10]。總而言之,男女性別差異性現象已經被認為是臨床診斷上的典型現象,并且貫穿在腹主動脈瘤的發生、發展、破裂及后期植介入手術的相關效應方面。這種性別差異性現象不僅有統計學方面的差異,更有著諸如生物力學及力生物學等深層次的形成原因。
2 腹主動脈瘤性別差異性的原因分析
腹主動脈瘤的性別差異問題已經逐漸引起臨床和科研界的高度重視。目前,研究者們主要認為腹主動脈瘤閾值判定、生物力學及力生物學相關特性的不同是形成這種差異性的主要原因。其中,腹主動脈瘤診斷及支架植介入閾值判定導致的差異性現象,可以認為是男女腹主動脈瘤發生率及后期破裂率呈現出臨床統計差異的最表象原因,而男女腹主動脈瘤生物力學及力生物學特性的不同可認為是導致這種差異性的本質原因。
臨床上,針對腹主動脈瘤發生、發展及手術介入判定都需要參照一定的診斷標準, 而基于腹主動脈瘤的診斷及手術介入的尺寸閾值設定被認為是導致腹主動脈瘤呈現出性別差異的一大原因。相對于女性而言,男性的腹主動脈血管尺寸更大[11]。而男女腹主動脈血管尺寸的差異直接影響到臨床上對于腹主動脈瘤發生的判定,例如臨床上廣泛設定以 3.0 cm 為腹主動脈瘤閾值,而這一設定標準會在一定程度上低估女性的腹主動脈瘤發生率。此外,臨床上設定當腹主動脈瘤達到及超過 5.5 cm 時,則需要進行手術介入治療[7, 11]。該手術介入“閾值”設定也可能會低估女性腹主動脈瘤破裂的風險。其原因在于, 相對于男性而言, 在給定的任意尺寸下女性腹主動脈瘤有相對更大的膨大尺寸。因此有觀點認為:臨床統計結果之所以反映出女性發病率低于男性,是因為女性腹主動脈血管的平均直徑本來就小于男性,要達到統一的 3 cm 及 5.5 cm 直徑的閾值,女性的數量自然會少。然而這一觀點并不能完全解釋腹主動脈瘤存在性別差異的原因。Lo 等[12]通過分析新英格蘭血管研究數據庫中 4 045 名腹主動脈瘤患者的數據發現,從瘤體直徑小于 5 cm 和小于 4.5 cm 直徑范圍內發生破裂的比例來看,男性和女性患者的破裂風險無顯著差別。另外,除了以 5.5 cm 為動脈瘤的判定標準以外,很多臨床指南在定義腹主動脈瘤時也已經考慮了性別差異。例如,2011 年歐洲血管外科學會發布的腹主動脈瘤管理與臨床治療的指南中就建議:男女腹主動脈瘤最大直徑分別超過 5.5 cm 和 5 cm 的時候考慮手術干預。此外,還存在另一種相對判定標準,即:腹主動脈直徑膨大到該處正常直徑的 1.5 倍[11]。可見,將腹主動脈瘤尺寸閾值標準作為男女發病率出現差異化的原因,這一觀點還有待商榷。而關于女性腹主動脈瘤破裂率和術后死亡率均高于男性的問題,研究者普遍認為的原因是:女性發病年齡普遍較高,且由于女性發病人數少,現有的人工血管或覆膜支架的設計多參照男性解剖尺寸和生理參數而設計,很多情況下不能完全適用于女性[6, 13]。然而,這種觀點需要對覆膜支架應用于男女腹主動脈瘤的適用度進行更加精確的統計分析才能得到驗證。
腹主動脈瘤的發生、發展、破裂及手術修復是一個典型的生物力學問題。從生物力學的角度對腹主動脈瘤性別差異性進行探究,有助于探明腹主動脈瘤的發生及膨大機制。Taylor 等[14]指出,兩性在腹主動脈處的血液流動特征存在明顯的差別。男性在該部位存在顯著的回流現象,男性該處回流持續時間約占其心臟舒張期的 20%,而女性在腹主動脈部位的回流現象顯著減少(原因可能是女性腹腔內存在子宮等器官,血管較之男性更加豐富,血流阻力更小,對脈動血流緩沖作用更明顯)。男女腹主動脈處血流量波形存在的明顯差異,會引起該部位局部壓力、壁面剪切應力、管壁牽張應力、血管中脂質輸運與沉積等的顯著區別。而研究早已表明這些血管生物力學參數的改變與動脈瘤的形成與發展有密切的關系,低剪切力和振蕩剪切力可以引起血管組織的重構,改變管壁力學性質,進而引發動脈粥樣硬化、動脈瘤等血管疾病的發生[15]。因此,男性高發腹主動脈瘤的現象與局部的血流動力學差異有關。男女腹主動脈瘤的血流動力學特征的不同,可能是導致腹主動脈瘤發生及發展呈現出差異性的一大重要原因。然而,目前針對男女腹主動脈瘤差異性相關的血流動力學研究,無論是仿真數值計算,還是相關的體外實驗研究,都還很匱乏。除此以外,Smulyan 等[16]研究還發現,男性和女性的腹主動脈管壁力學強度和空間構型均存在差異:男性主動脈血管硬度高于女性,而女性管壁具有更好的彈性和順應性。有報道應用有限元模型對動脈瘤壁的應力及強度進行力學分析的結果顯示,相對于男性而言,女性的動脈瘤壁強度更低[17-18]。女性中更低的血管壁強度與女性具有更高的腹主動脈瘤破裂風險緊密相關,這也可能是導致男女動脈瘤壁生物力學特性具備差異性的原因[17]。另外,女性正常腰椎弧度與男性存在差異,因此與之在解剖結構上伴行的腹主動脈組織結構特性也勢必存在差異[19-20]。男女解剖結構與血管管壁力學特性的不同可能是其發生率與破裂率不同的重要原因,然而這種觀點需要研究者進一步的進行驗證[21]。例如,基于男女解剖結構不同,構建出相對比較真實的腹主動脈瘤模型,結合兩者不同的血管特性,使用數值模擬或者體外模擬實驗,對比兩者模型的相關力學特征(應力應變、壓力變形等)的發展變化情況。通過這些形式的研究,或許可以對上述觀點進行驗證。
從力學生物學角度分析,腹主動脈血管壁結構成分的降解退化所引發的完整性的喪失,對于腹主動脈瘤的發展至關重要[22]。主動脈血管壁的生物力學特性可以歸結于彈性蛋白和膠原蛋白的作用。彈性蛋白提供血管壁的彈性,而膠原蛋白賦予其拉伸強度。隨著年齡的增加,主動脈發生重構,伴隨著膠原成分的增加,彈性蛋白成分的減少,導致主動脈膨脹和主動脈血管壁補償性的增厚[23]。男性和女性的脈管系統具有年齡化差異。和女性主動脈老化相比,男性的主動脈更易被年齡所影響,就如男性具備更大的主動脈直徑和更高的剛性。男女主動脈直徑的差異是臨床診斷中腹主動脈瘤的發生率呈現出性別差異性的原因之一,而男女主動脈組成成分的不同導致的生物力學特性的不同也直接影響到腹主動脈瘤的發生及破裂風險。這可能也是導致腹主動脈瘤性別差異性的一大原因[11, 14]。
3 腹主動脈瘤性別差異性的臨床應用
研究腹主動脈瘤性別差異的生物力學成因,不僅有助于探明腹主動脈瘤形成、發展及破裂的機制,同時還可為男性和女性腹主動脈瘤患者的護理提供差異化的建議和方案。腹主動脈瘤患者在初期階段(直徑不大、增大速度慢)多采取保守觀察治療。醫生通常建議該階段的患者做適當運動,以提高有氧適能。Sun 等[24]發現適當的下肢運動可增加主動脈向下肢供血,顯著改善腹主動脈處的血流動力學環境(提升壁面剪切力,降低震蕩剪切力及粒子滯留時間),防止有害物質如低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)等致動脈粥樣硬化性脂質的沉積。然而,下肢運動也必然會增加腹主動脈處的血壓和血管壁應力等參數,不利于已經形成的動脈瘤的穩定。盡管目前針對腹主動脈瘤患者下肢鍛煉的研究很少,但是也可為臨床相關工作者提供一種思路。針對腹主動脈瘤康復的運動訓練既要考慮運動的強度,又必須考慮兩性之間腹主動脈處血流情況的差異,根據性別特點區別對待,細化護理方案。例如,術前護理中,在觀察病情變化的過程中,針對男女不同的生命體征、下肢血運及腹部疼痛感覺等設置不同的閾值標準;而針對術后護理,設置男女不同程度的術后體位與活動范疇,設置防止人工血管或者支架移位的不同警戒特征。同時,關于男女術后康復護理期長短及術后回訪監測頻率,也應當根據男女腹主動脈瘤的性別差異性而決定。
4 腹主動脈瘤性別差異性的生物力學研究展望
兩性間腹主動脈處生物力學環境和血管生物力學特性的差異,是腹主動脈瘤具備性別差異性的重要原因。在將來的工作中,為了探明腹主動脈瘤性別差異性這一科學問題,如下方面的工作亟待開展:① 利用數值仿真及體外實驗方法探明男性和女性在腹主動脈部位的生物力學環境和特性[25];② 從生物力學和力學生物學的角度,有針對性地研究男性和女性腹主動脈處生物力學的特征差異對管壁組織和細胞生物學行為的影響[25-26];③ 基于以上研究,為腹主動脈瘤患者護理和康復計劃的制定提供建議,為腹主動脈瘤手術方案和手術器械的設計提出基于性別差異的改進措施[2, 13]。
持續深入的生物力學研究將會更加全面地闡明腹主動脈瘤存在明顯性別差異性的原因,加深人們對腹主動脈瘤發病機制的認識。基于這種差異性現象,可為腹主動脈瘤早期診斷、治療方案設計及植介入器械設計、術后患者護理和康復提出改進建議,特別是對于符合中國人群的腹主動脈瘤診斷標準與治療方法的制定提供重要參考[13, 27]。