改良電休克和磁休克均是重度抑郁癥的有效治療方法，改良電休克治療療效較好但會使患者產生認知和記憶障礙的副作用，而磁休克治療幾乎不會產生副作用，但療效相比于改良電休克較弱。為研究造成這兩種不同結果的原因，本文對比了改良電休克和磁休克治療方法在真實大腦中產生的電場強度及其空間分布的差異，并通過有限元方法對由磁共振成像得到的真實頭模型進行改良電休克和磁休克治療的電場強度仿真計算。改良電休克治療仿真的電極位置使用雙邊刺激的標準位置，磁休克治療仿真的線圈形狀為圓形線圈。使用電場強度與神經激活閾值的比值分布評估大腦中的刺激強度及刺激的聚焦性。結果顯示，改良電休克治療在腦區中產生的刺激強度比磁休克治療更強，且激活腦區范圍更廣；其在灰質區域的刺激強度是磁休克治療的 17.817 倍，在白質區域的刺激強度是磁休克治療的 23.312 倍，在海馬組織中產生的刺激強度是磁休克治療的 35.162 倍。改良電休克治療激活了超過 99.999% 的腦區，然而磁休克治療只激活了 0.700% 的腦區。因此，與磁休克治療相比，在腦區中產生的刺激強度更強、激活腦區范圍更廣可能是改良電休克治療療效更好的原因。另一方面，改良電休克治療在海馬組織中產生的高強度刺激可能是造成認知和記憶障礙副作用的原因。基于本文研究結果，期待未來可以研究更精確的臨床量化治療方案。
引用本文： 鐘剛亮, 張廣浩, 任艷萍, 張丞, 吳昌哲, 姜瑋, 霍小林. 真實頭模型中改良電休克與磁休克治療的電場仿真分析. 生物醫學工程學雜志, 2018, 35(4): 564-570. doi: 10.7507/1001-5515.201712067 復制
引言
電休克治療（electroconvulsive therapy，ECT）與磁休克治療（magnetic seizure therapy，MST）是醫治難治性精神疾病（如：重度抑郁癥與精神分裂癥）的有效治療方法。ECT 技術是一種通過給患者頭部施加刺激電流，引起抽搐癥狀，從而達到治愈重度抑郁癥等疾病目的的治療方法。ECT 的刺激電流可使大腦廣泛區域的神經細胞同步震蕩引起運動皮質興奮，全身肌肉產生抽搐，同時也引起植物神經興奮，使多種神經釋放各種神經遞質，如：多巴胺、谷氨酸、血清素、5-羥色胺、γ-氨基丁酸等。有神經精神疾病的患者一般有腦血流減少、皮質萎縮等癥狀，經過 ECT 刺激后，局部腦血糖、腦血流代謝均得以增加，扣帶回、皮質神經元、杏仁核神經元的興奮性發生改變因而可實現治療疾病的目的。MST 的作用機制與 ECT 相同，通過使用高強度重復性經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）在患者大腦皮質局部產生感應電流從而達到治療效果。
1950 年，Cerletti[1]首次將 ECT 方法作用于人類，證明了該方法的安全性和有效性。早期 ECT 方法給大腦通電進行刺激后會引起嚴重的肢體肌肉陣攣從而導致關節脫位和骨折。1963 年，Holmberg[2]在傳統 ECT 方法上進行改良，對麻醉狀態下的患者使用肌肉松弛劑，消除患者的不適感，該方法沿用至今，稱為改良電休克（modified electroconvulsive therapy，MECT）或無抽搐電休克。1991 年，Dhuna 等[3]首次采用 16 Hz 的 rTMS 刺激 10 s 引發患者癲癇，證明磁刺激也可以引起患者抽搐。2000 年，Lisanby 等[4]首次用 MST 方法使麻醉狀態下的患者引發癲癇。2003 年，Lisanby 等[5]展開了 MECT 與 MST 方法治療抑郁癥的臨床對比試驗，試驗結果證明 MST 的安全性優于 MECT，但 MST 治療抑郁癥的療效不如 ECT。分析原因是 MST 誘發的抽搐沒有 MECT 強。因此研究學者提出高強度 MST 方法，即增加串刺激脈沖總數，用大于 6 倍抽搐發作閾值的刺激強度進行治療，如以 100 Hz 的頻率連續 10 s 輸出 1 000 個脈沖。2006 年，Moscrip 等[6]首次展開人體 MECT 和高強度 MST 方法的對比試驗，證明了高強度 MST 方法的安全性和有效性，且經高強度 MST 治療后患者意識恢復得比經 MECT 治療的快。2011 年，Kayser 等[7]評定比較了 ECT 與 MST 兩種方法療效和副作用的差異，其研究結果證明 MST 誘導局灶性抽搐發作，有利于減少記憶認知損害，幾乎沒有副作用，因此提出 MST 是比 ECT 更有效的治療抑郁癥的方法。有研究學者提出，MECT 具有較好的治療效果但會產生副作用是因為雖然顱骨具有高阻性，MECT 施加較大的刺激電流仍會影響大腦深部的組織，從而導致認知和記憶障礙的副作用[7]。然而，目前研究 MECT 與 MST 兩者療效和副作用差異的文獻較少，基于此，本文擬采用仿真的方法比較兩種治療方法在患者大腦的電場特征，通過對比兩種方法產生的不同電場特征，分析 MECT 與 MST 療效和產生副作用不同的原因。
為了得到更精確的電刺激或磁刺激時大腦區域電場分布等特征的仿真結果，研究學者們分別研究了不同的大腦模型、刺激設備相關參數和組織電參數值對仿真結果的影響。20 世紀末，研究學者們利用多層同心球模型模擬患者大腦，仿真計算了電刺激或磁刺激治療時大腦中的電場特征[8-10]。21 世紀，為獲得更真實的仿真結果，研究學者們采用了更精確的頭模型進行仿真計算。2003 年，Nadeem 等[11]為了對比電刺激和磁刺激的電場分布等特征，采用了真實頭模型進行仿真計算。2007 年，Salinas 等[12]在仿真計算的磁刺激模型中考查了磁刺激線圈的詳細參數信息，如線圈寬度、高度、匝數和形狀等，通過計算得到線圈表面的電場值與真實測量值比較誤差不超過 0.5% 的結果，而不考慮參數設置的簡單磁刺激線圈模型仿真數據誤差則為 32% 左右，證明了采用精細線圈模型的重要性。2012 年，de Geeter 等[13]用 T1 加權和彌散加權磁共振圖像建立真實頭模型，分別研究組織各向異性、介電常數以及頻率相關性對計算結果的影響，結果表明，考慮以上參數能夠得到更精確的結果。然而在 2014 年，Shahid 等[14]提出增加真實頭模型的復雜度可能會適得其反，影響臨床決定。他們通過實驗結果證明，結合組織各向異性的詳細電流分析對臨床判斷并沒有太大意義。在 2016 年，Lee 等[15]建立 5 層真實頭模型，以不同 MECT 電極形狀、位置和 MST 圓形刺激線圈模型進行仿真計算，比較不同刺激模型仿真結果。以上文章在仿真計算研究中強調了精確建模的 MECT 頭模型[11, 13, 15]、MST 刺激線圈[12]和MECT電極形狀[15]在仿真中的重要性。但部分文獻忽略了分層組織導電參數值會隨頻率變化的特性，且未考查臨床治療中 MECT 與 MST 使用的刺激電流參數，并未進一步分析 MECT 與 MST 療效和產生副作用不同的原因[11-12, 15]。
為解決以上問題，本文通過仿真計算研究 MECT 與 MST 在重度抑郁癥患者大腦中誘導電場的特征，并根據仿真結果分析 MECT 與 MST 療效和產生副作用不同的原因。為了得到對患者施以 MECT 與 MST 時更精確的大腦區域電場分布等特征的仿真結果，本文在建立 MECT 與 MST 的仿真模型過程中，利用患者的磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）數據建立 5 層真實頭模型；建立了精細的 MECT 電極模型和 MST 圓形線圈模型，且 MECT 的電極位置為雙邊刺激的標準位置；賦予各組織分別在 MECT 與 MST 頻率下的電導率和介電常數值，且不考慮對臨床判斷沒有太大意義的組織各向異性。然后，采用有限元方法對建立的模型進行仿真計算可以得到大腦區域電場分布的仿真結果。最后，本文基于大腦區域的電場分布定義了刺激強度和刺激聚焦性，并基于此分析 MECT 與 MST 療效和產生副作用不同的原因。通過以上研究，本文分析的 MECT 與 MST 方法對重度抑郁癥治療的療效和造成副作用不同的原因，或將有助于為獲取更精確的臨床治療方案提供量化數據。
1 材料與方法
1.1 數據采集
本文構建的真實頭模型是通過采集自首都醫科大學附屬北京安定醫院的一位重度抑郁癥受試者（女，60 歲）的 MRI 數據獲得，且該受試者簽署了知情同意書。受試者的 T1 加權結構 MRI 數據由飛利浦磁共振成像掃描儀（Philips Achieva 3.0 T，荷蘭）采集。T1 加權 MRI 圖像是通過三維擾相梯度回波序列（3 dimension-spoiled gradient recalled echo，3D-SPGR）獲得，參數選取：重復時間（repetition time，TR）（以符號 TR 表示），TR = 6.50 ms；回波時間（echo time，TE）（以符號 TE 表示），TE = 3.39 ms；冠狀切片 256 個；1.33 mm × 1 mm × 1 mm體素，該圖像包括顱底和部分頸部。
1.2 三維重建
將受試者 MRI 圖像數據進行圖像預處理后，以三維重建的方式獲得本文接下來需使用的真實頭模型。首先通過統計參數圖軟件包 SPM 12.0（University College London，英國）對 MRI 圖像進行預處理[16]，將 MRI 結構圖像分割為頭皮、頭骨、腦脊液、灰質和白質共 5 個部分。本文主要研究灰質與白質中的電場特征，因此忽略結構復雜且對研究無貢獻的頭皮、頭骨下端。再利用圖像處理軟件 Mimics 17.0（Materialise Inc.，比利時）截取感興趣的區域并進行三維重建得到頭部各組織的三維模型。如圖 1 所示，分別為統計參數圖軟件包 SPM 12.0 自動分割冠狀切片的結果，其中藍色為頭皮、綠色為頭骨、黃色為腦脊液、白色為灰質、紅色為白質；圖中已展示對應為頭皮、頭骨、腦脊液、灰質與白質的三維重建結果。
圖1
圖像分割與三維重建
Figure1.
Image segmentation and three dimensional reconstruction
1.3 MECT 電極與 MST 線圈形狀
本文 MECT 與 MST 方法治療重度抑郁癥患者的儀器仿真參數分別對應臨床治療中使用的思倍通無抽搐 ECT 儀（Spectrum 5 000 Q，MedidaQ AB，美國）與 rTMS 儀（Magstim Rapid 2，Magstim Corp.，英國）。MECT 的仿真電極位置采用雙邊刺激模式，即電極安置在額顳骨的雙邊，每個電極位于外眼角與耳屏連線中點上方的 2.5 cm 處。MST 的仿真線圈為圓形線圈，位于真實頭模中頭頂的正上方，刺激線圈外徑為 130 mm，內徑為 30 mm，匝數為 9 匝。
1.4 仿真模型設定
本文建立了三維真實頭模型、MECT 的電極有限元模型以及 MST 的圓形線圈的有限元模型。MECT 和 MST 仿真參數分別與臨床治療中使用的參數對應。臨床治療中 MECT 刺激波形為雙向脈沖，仿真時可近似為正弦脈沖，電流幅值為 800 mA，脈沖寬度為 1 ms。由脈沖寬度計算可得到頻率為 1 000 Hz。臨床治療中 MST 為最大幅值的 100% 輸出。將圓形線圈放在 MST 刺激線圈下，用示波器測出 MST 儀器工作時的感應電動勢，測得感應電動勢脈沖寬度為 0.408 ms，由脈沖寬度計算得到頻率為 2 450 Hz。再結合 rTMS 儀（Magstim Rapid 2，Magstim Corp.，英國）設備使用手冊中控制電路的各電容、電感、電阻大小等可計算得到 MST 刺激線圈中正弦電流的幅值為 4 870 A。本文利用正弦脈沖仿真 MECT 刺激電流，電流幅值為 800 mA，脈沖寬度為 1 ms，頻率為 1 000 Hz。利用正弦脈沖仿真 MST 線圈的刺激電流，電流幅值為 4 870 A，脈沖寬度為 0.408 ms，頻率為 2 450 Hz。由多物理場仿真軟件 COMSOL 5.0（Comsol Inc.，瑞典）的頻域仿真得到 MECT 與 MST 下的頭部電場分布情況。
1.5 頭部組織電參數
生物組織的電參數會隨著頻率變化，由上文可知，MECT 與 MST 的刺激電流頻率分別為 1 000 Hz 與 2 450 Hz，由 Cole-Cole 模型[17-18]可得到各組織在頻率 1 000 Hz 與 2 450 Hz 下的電導率與相對介電常數。本文將頭骨看作均勻介質，不區分致密骨與海綿骨[19]。各組織在 MECT（1 000 Hz）與 MST（2 450 Hz）兩種仿真條件下的電參數如表 1 所示。
表1
不同頻率下各組織電參數值
Table1.
Electrical parameters of tissues at different frequencies
1.6 刺激強度與聚焦性分析
因為大腦的功能區主要分布在灰質和白質，因此本文針對這兩個區域的電場分布情況進行分析。神經激活閾值受刺激電流周期長度與波形影響，可以通過 Deng 等[20]提出的方法進行計算。MECT（脈沖寬度為 1 ms）與 MST（脈沖寬度為 0.408 ms）神經激活閾值分別估算為 0.210 V/cm、0.640 V/cm。將電場強度 E 與神經激活閾值 Eth 的比值（E/Eth）定義為刺激強度，因此本文電場分布計算模型的任意體素均可得到其刺激強度。本文定義刺激強度大于 1（E/Eth ≥ 1）的腦部區域為激活腦區，并定義激活腦區體素占整個大腦區域體素的百分比為刺激聚焦性。此外，為分析腦區的刺激強度聚集在某一數值范圍的情況，本文定義某刺激強度數值范圍對應的腦區體素占整個腦區體素的百分比為刺激強度聚集性。
2 結果
仿真后得到的結果如圖 2 所示，分別為 MST 大腦內部刺激強度分布圖和 MECT 大腦內部刺激強度分布圖。第 1 列展示了 MST 線圈和 MECT 電極相對頭部的位置。第 2、3 列分別為灰質與白質的刺激強度分布圖，其中 Emth 為 MST 神經激活閾值，Eeth 為 MECT 神經激活閾值。第 4、5 列分別為基于頭部矢狀和冠狀切片的灰質與白質刺激強度分布圖。在 MECT 與 MST 兩種治療方法中，由于各大腦組織距離刺激位置及其電參數不同，在各組織中產生的刺激強度也不同。由第 1 行可以看出，MST 時 0.700% 灰質區域被激活，白質幾乎沒有區域被激活，且刺激強度值較小。由第 2 行可以看出，MECT 時灰質與白質中均有 99.999% 以上腦區被激活，且刺激強度值較大。因此，MECT 在真實頭模型中刺激強度值比 MST 更大，但 MECT 刺激聚焦性沒有 MST 好。
圖2
大腦內部刺激分布圖
Figure2.
Distribution maps of stimulation inside the brain
如圖 3 所示，分別是灰質與白質和海馬組織刺激強度統計圖。縱向點圖是刺激強度值。盒形圖標示了上下四分位數（25%～75%）、中位數和本體值的最大、最小值。其中，灰質與白質圖中，橫軸標簽分別為：MECT-灰質（MECT-gray matter，MECT-GM），表示 MECT 時灰質中刺激強度分布情況；MECT-白質（MECT-white matter，MECT-WM），表示 MECT 時白質中刺激強度分布情況；MST-灰質（MST-gray matter，MST-GM），表示 MST 時灰質中刺激強度分布情況；MST -白質（MST-white matter，MST-WM），表示 MST 時白質中刺激強度分布情況。海馬組織圖中橫軸第 1 列表示 MECT 時海馬組織中刺激強度分布情況，橫軸第 2 列表示 MST 時海馬組織中刺激強度分布情況。通過觀察圖 3 可知，MECT 在灰質區域的刺激強度最大值為 21.000，最小值為 0.590，中值為 3.500，上下四分位數分別為 5.720 和 2.460。MECT 在白質區域的刺激強度最大值為 20.560，最小值為 0.940，中值為 4.150，上下四分位數分別為 5.930 和 3.420。MST 在灰質區域中刺激強度最大值為 2.510，最小值為 0.007，中值為 0.170，上下四分位數分別為 0.340 和 0.097。MST 在白質區域中刺激強度最大值為 1.040，最小值為 0.004，中值為 0.160，上下四分位數分別為 0.310 和 0.087。由灰質與白質的刺激強度平均值進行計算，MECT 灰質的刺激強度是 MST 灰質的 17.817 倍，MECT 白質的刺激強度是 MST 白質的 23.312 倍。
圖3
大腦中刺激強度統計圖
Figure3.
Statistical chart of stimulation strength inside the brain
為了探究 MECT 對人體產生認知和記憶障礙的副作用的原因，本文還對海馬組織在兩種治療方法下的刺激強度分布進行了分析。隨機提取了大腦的海馬組織（右）12 個坐標點的刺激強度，如圖 3 所示。MECT 在海馬組織中刺激強度最大值為 3.420，最小值為 3.150，中值為 3.260，上下四分位數分別為 3.330 和 3.220。MST 在海馬區中刺激強度最大值為 0.098，最小值為 0.087，中值為 0.093，上下四分位數分別為 0.096 和 0.090。由海馬組織的刺激強度平均值進行計算，采取 MECT 方式的真實頭模型的海馬組織的刺激強度是 MST 方式的 35.162 倍。
如圖 4 所示，展示了在 MECT 和 MST 刺激下，灰質與白質中的刺激強度聚集性。MECT 刺激下，灰質中刺激強度值的范圍為 1.000～2.000 的區域占灰質體積 12.820%，刺激強度值的范圍為 2.000～3.000 的區域為 26.790%，刺激強度值的范圍為 3.000～4.000 的區域為 18.820%，白質中刺激強度值的范圍為 2.000～3.000 的區域占白質體積 13.390%，刺激強度值的范圍為 3.000～4.000 的區域為 31.380%，刺激強度值的范圍為 4.000～5.000 的區域為 19.630%。MECT 時 64.400% 的白質區域的刺激強度值的范圍為 2.000～5.000，58.430% 的灰質區域的刺激強度值的范圍為 1.000～4.000。MST 情況下，灰質中刺激強度值的范圍為 0.050～0.100 的區域占灰質體積 20.080%，刺激強度值的范圍為 0.100～0.150 的區域為 18.560%，刺激強度值的范圍為 0.150～0.200 的區域為 11.910%，白質中刺激強度值的范圍為 0.050～0.100 的區域占白質體積 22.050%，刺激強度值的范圍為 0.100～0.150 的區域為 16.590%，刺激強度值的范圍為 0.150～0.200 的區域為 12.730%。MST 時 50.550% 的灰質區域與 49.370% 的白質區域的刺激強度值范圍均為 0.050～0.200。
圖4
刺激強度聚集性
Figure4.
Aggregation of stimulation strength
3 討論
本文基于真實頭模型對 MECT 和 MST 刺激下大腦內部刺激強度進行定量分析。利用仿真得到的大腦內部刺激強度可以分析兩種治療方案產生副作用結果不同的原因。
由圖 2 可以看出，MECT 時灰質與白質中均有 99.999% 以上腦區被激活，MST 時 0.700% 灰質區域被激活，白質幾乎沒有區域被激活，因此 MECT 的激活腦區比 MST 大；MECT 灰質的刺激強度是 MST 灰質的 17.817 倍，MECT 白質的刺激強度是 MST 白質的 23.312 倍，因此 MECT 的刺激強度也比 MST 大。分析其原因，是因為 MECT 的刺激電極直接接觸大腦皮層，與大腦組織形成電路回路，減少了能量損耗，因此刺激強度更大，且刺激范圍更廣；而 MST 的刺激線圈通電流后通過感應磁場的變化間接地在大腦形成電路回路，損失了大量能量，因此 MST 的腦區的刺激強度小，且激活范圍小。通過本文的研究數據可以直觀地顯示，MECT 相對 MST 在腦區的刺激強度與激活范圍均更大，印證了前人的 MECT 治療抑郁癥能得到更好的效果的結論。
海馬組織的主要功能是存儲信息，是記憶與認知的關鍵部位。在臨床治療中 MECT 會產生認知和記憶障礙的副作用，而 MST 不會產生副作用。采取 MECT 方式的真實頭模的海馬組織的刺激強度是 MST 方式的 35.162 倍，因此采取 MECT 方式時海馬組織受到的刺激強度比采取 MST 方式的更大。由此本文推斷 MECT 在海馬組織中產生高強度刺激可能是導致認知和記憶障礙副作用的原因。為了降低 MECT 產生副作用的風險率，在未來研究工作中可以嘗試將 MECT 刺激電流幅值降低，可能會得到更低副作用甚至沒有副作用產生的治療方案。
從圖 3 灰質與白質圖中可以看出，MST 在灰質區域的刺激強度比白質更強，MST 時 25.000%～75.000% 的灰質區域的刺激強度值的范圍為 0.097～0.340，25.000%～75.000% 的白質區域的刺激強度值范圍為 0.087～0.310；由圖 4 可以得到灰質與白質區域中刺激強度聚集性相似，MST 時 50.550% 的灰質區域與 49.370% 的白質區域的刺激強度值范圍均為 0.050～0.200。分析其原因可能是因為灰質距離 MST 的刺激線圈更近，白質距離刺激線圈更遠。
圖 3 灰質與白質圖中 MECT 時 25%～75% 的白質區域的刺激強度值范圍為 3.420～5.930，25%～75% 的灰質區域的刺激強度值范圍為 2.460～5.720，由此得出白質區域的刺激強度比灰質更強；圖 4 中 MECT 時 64.400% 白質區域的刺激強度值范圍為 2.000～5.000，58.430% 灰質區域的刺激強度值范圍為 1.000～4.000，由此得到 MECT 時白質區域的刺激強度聚集性更好。MECT 時白質區域的刺激強度比灰質更強，且在白質區域的刺激強度聚集性更好，該結果與 MST 的不同，分析其原因可能是由白質的電參數特性引起。因此，組織的電參數等特性也會影響刺激結果，為了進一步研究 MECT 與 MST 機制，在接下來的研究工作中可以加入對白質各向異性的考慮進一步分析。
4 結論
MECT 療效較好，但會使患者產生認知和記憶障礙的副作用；MST 幾乎不會產生副作用，但療效相比于 MECT 較弱。為研究造成這兩種不同結果的原因，本文通過有限元分析軟件對真實頭模型進行仿真，得到 MECT 和 MST 方法在真實大腦中產生的電場強度及其空間分布。使用電場強度與神經激活閾值的比值分布評估大腦中的刺激強度及聚焦性。分析得出 MECT 在腦區中產生的刺激強度比 MST 更強，激活腦區范圍更廣可能是 MECT 得到更好療效的原因。而 MECT 在海馬組織中產生高強度的刺激可能是 MECT 引起記憶與認知障礙副作用的原因。MST 在灰質區域中的刺激強度比白質更強，但刺激強度聚集性相似，而 MECT 在白質區域的刺激強度比灰質更強，且在白質區域的刺激強度聚集性更聚集，兩種治療方法得到以上不同結果的詳細原因還需進一步研究。綜上所述，基于本文方法，未來或許可以研究更精確的臨床量化治療方案，規范臨床治療的刺激數值，且使刺激效果更直觀。
引言
電休克治療（electroconvulsive therapy，ECT）與磁休克治療（magnetic seizure therapy，MST）是醫治難治性精神疾病（如：重度抑郁癥與精神分裂癥）的有效治療方法。ECT 技術是一種通過給患者頭部施加刺激電流，引起抽搐癥狀，從而達到治愈重度抑郁癥等疾病目的的治療方法。ECT 的刺激電流可使大腦廣泛區域的神經細胞同步震蕩引起運動皮質興奮，全身肌肉產生抽搐，同時也引起植物神經興奮，使多種神經釋放各種神經遞質，如：多巴胺、谷氨酸、血清素、5-羥色胺、γ-氨基丁酸等。有神經精神疾病的患者一般有腦血流減少、皮質萎縮等癥狀，經過 ECT 刺激后，局部腦血糖、腦血流代謝均得以增加，扣帶回、皮質神經元、杏仁核神經元的興奮性發生改變因而可實現治療疾病的目的。MST 的作用機制與 ECT 相同，通過使用高強度重復性經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）在患者大腦皮質局部產生感應電流從而達到治療效果。
1950 年，Cerletti[1]首次將 ECT 方法作用于人類，證明了該方法的安全性和有效性。早期 ECT 方法給大腦通電進行刺激后會引起嚴重的肢體肌肉陣攣從而導致關節脫位和骨折。1963 年，Holmberg[2]在傳統 ECT 方法上進行改良，對麻醉狀態下的患者使用肌肉松弛劑，消除患者的不適感，該方法沿用至今，稱為改良電休克（modified electroconvulsive therapy，MECT）或無抽搐電休克。1991 年，Dhuna 等[3]首次采用 16 Hz 的 rTMS 刺激 10 s 引發患者癲癇，證明磁刺激也可以引起患者抽搐。2000 年，Lisanby 等[4]首次用 MST 方法使麻醉狀態下的患者引發癲癇。2003 年，Lisanby 等[5]展開了 MECT 與 MST 方法治療抑郁癥的臨床對比試驗，試驗結果證明 MST 的安全性優于 MECT，但 MST 治療抑郁癥的療效不如 ECT。分析原因是 MST 誘發的抽搐沒有 MECT 強。因此研究學者提出高強度 MST 方法，即增加串刺激脈沖總數，用大于 6 倍抽搐發作閾值的刺激強度進行治療，如以 100 Hz 的頻率連續 10 s 輸出 1 000 個脈沖。2006 年，Moscrip 等[6]首次展開人體 MECT 和高強度 MST 方法的對比試驗，證明了高強度 MST 方法的安全性和有效性，且經高強度 MST 治療后患者意識恢復得比經 MECT 治療的快。2011 年，Kayser 等[7]評定比較了 ECT 與 MST 兩種方法療效和副作用的差異，其研究結果證明 MST 誘導局灶性抽搐發作，有利于減少記憶認知損害，幾乎沒有副作用，因此提出 MST 是比 ECT 更有效的治療抑郁癥的方法。有研究學者提出，MECT 具有較好的治療效果但會產生副作用是因為雖然顱骨具有高阻性，MECT 施加較大的刺激電流仍會影響大腦深部的組織，從而導致認知和記憶障礙的副作用[7]。然而，目前研究 MECT 與 MST 兩者療效和副作用差異的文獻較少，基于此，本文擬采用仿真的方法比較兩種治療方法在患者大腦的電場特征，通過對比兩種方法產生的不同電場特征，分析 MECT 與 MST 療效和產生副作用不同的原因。
為了得到更精確的電刺激或磁刺激時大腦區域電場分布等特征的仿真結果，研究學者們分別研究了不同的大腦模型、刺激設備相關參數和組織電參數值對仿真結果的影響。20 世紀末，研究學者們利用多層同心球模型模擬患者大腦，仿真計算了電刺激或磁刺激治療時大腦中的電場特征[8-10]。21 世紀，為獲得更真實的仿真結果，研究學者們采用了更精確的頭模型進行仿真計算。2003 年，Nadeem 等[11]為了對比電刺激和磁刺激的電場分布等特征，采用了真實頭模型進行仿真計算。2007 年，Salinas 等[12]在仿真計算的磁刺激模型中考查了磁刺激線圈的詳細參數信息，如線圈寬度、高度、匝數和形狀等，通過計算得到線圈表面的電場值與真實測量值比較誤差不超過 0.5% 的結果，而不考慮參數設置的簡單磁刺激線圈模型仿真數據誤差則為 32% 左右，證明了采用精細線圈模型的重要性。2012 年，de Geeter 等[13]用 T1 加權和彌散加權磁共振圖像建立真實頭模型，分別研究組織各向異性、介電常數以及頻率相關性對計算結果的影響，結果表明，考慮以上參數能夠得到更精確的結果。然而在 2014 年，Shahid 等[14]提出增加真實頭模型的復雜度可能會適得其反，影響臨床決定。他們通過實驗結果證明，結合組織各向異性的詳細電流分析對臨床判斷并沒有太大意義。在 2016 年，Lee 等[15]建立 5 層真實頭模型，以不同 MECT 電極形狀、位置和 MST 圓形刺激線圈模型進行仿真計算，比較不同刺激模型仿真結果。以上文章在仿真計算研究中強調了精確建模的 MECT 頭模型[11, 13, 15]、MST 刺激線圈[12]和MECT電極形狀[15]在仿真中的重要性。但部分文獻忽略了分層組織導電參數值會隨頻率變化的特性，且未考查臨床治療中 MECT 與 MST 使用的刺激電流參數，并未進一步分析 MECT 與 MST 療效和產生副作用不同的原因[11-12, 15]。
為解決以上問題，本文通過仿真計算研究 MECT 與 MST 在重度抑郁癥患者大腦中誘導電場的特征，并根據仿真結果分析 MECT 與 MST 療效和產生副作用不同的原因。為了得到對患者施以 MECT 與 MST 時更精確的大腦區域電場分布等特征的仿真結果，本文在建立 MECT 與 MST 的仿真模型過程中，利用患者的磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）數據建立 5 層真實頭模型；建立了精細的 MECT 電極模型和 MST 圓形線圈模型，且 MECT 的電極位置為雙邊刺激的標準位置；賦予各組織分別在 MECT 與 MST 頻率下的電導率和介電常數值，且不考慮對臨床判斷沒有太大意義的組織各向異性。然后，采用有限元方法對建立的模型進行仿真計算可以得到大腦區域電場分布的仿真結果。最后，本文基于大腦區域的電場分布定義了刺激強度和刺激聚焦性，并基于此分析 MECT 與 MST 療效和產生副作用不同的原因。通過以上研究，本文分析的 MECT 與 MST 方法對重度抑郁癥治療的療效和造成副作用不同的原因，或將有助于為獲取更精確的臨床治療方案提供量化數據。
1 材料與方法
1.1 數據采集
本文構建的真實頭模型是通過采集自首都醫科大學附屬北京安定醫院的一位重度抑郁癥受試者（女，60 歲）的 MRI 數據獲得，且該受試者簽署了知情同意書。受試者的 T1 加權結構 MRI 數據由飛利浦磁共振成像掃描儀（Philips Achieva 3.0 T，荷蘭）采集。T1 加權 MRI 圖像是通過三維擾相梯度回波序列（3 dimension-spoiled gradient recalled echo，3D-SPGR）獲得，參數選取：重復時間（repetition time，TR）（以符號 TR 表示），TR = 6.50 ms；回波時間（echo time，TE）（以符號 TE 表示），TE = 3.39 ms；冠狀切片 256 個；1.33 mm × 1 mm × 1 mm體素，該圖像包括顱底和部分頸部。
1.2 三維重建
將受試者 MRI 圖像數據進行圖像預處理后，以三維重建的方式獲得本文接下來需使用的真實頭模型。首先通過統計參數圖軟件包 SPM 12.0（University College London，英國）對 MRI 圖像進行預處理[16]，將 MRI 結構圖像分割為頭皮、頭骨、腦脊液、灰質和白質共 5 個部分。本文主要研究灰質與白質中的電場特征，因此忽略結構復雜且對研究無貢獻的頭皮、頭骨下端。再利用圖像處理軟件 Mimics 17.0（Materialise Inc.，比利時）截取感興趣的區域并進行三維重建得到頭部各組織的三維模型。如圖 1 所示，分別為統計參數圖軟件包 SPM 12.0 自動分割冠狀切片的結果，其中藍色為頭皮、綠色為頭骨、黃色為腦脊液、白色為灰質、紅色為白質；圖中已展示對應為頭皮、頭骨、腦脊液、灰質與白質的三維重建結果。
圖1
圖像分割與三維重建
Figure1.
Image segmentation and three dimensional reconstruction
1.3 MECT 電極與 MST 線圈形狀
本文 MECT 與 MST 方法治療重度抑郁癥患者的儀器仿真參數分別對應臨床治療中使用的思倍通無抽搐 ECT 儀（Spectrum 5 000 Q，MedidaQ AB，美國）與 rTMS 儀（Magstim Rapid 2，Magstim Corp.，英國）。MECT 的仿真電極位置采用雙邊刺激模式，即電極安置在額顳骨的雙邊，每個電極位于外眼角與耳屏連線中點上方的 2.5 cm 處。MST 的仿真線圈為圓形線圈，位于真實頭模中頭頂的正上方，刺激線圈外徑為 130 mm，內徑為 30 mm，匝數為 9 匝。
1.4 仿真模型設定
本文建立了三維真實頭模型、MECT 的電極有限元模型以及 MST 的圓形線圈的有限元模型。MECT 和 MST 仿真參數分別與臨床治療中使用的參數對應。臨床治療中 MECT 刺激波形為雙向脈沖，仿真時可近似為正弦脈沖，電流幅值為 800 mA，脈沖寬度為 1 ms。由脈沖寬度計算可得到頻率為 1 000 Hz。臨床治療中 MST 為最大幅值的 100% 輸出。將圓形線圈放在 MST 刺激線圈下，用示波器測出 MST 儀器工作時的感應電動勢，測得感應電動勢脈沖寬度為 0.408 ms，由脈沖寬度計算得到頻率為 2 450 Hz。再結合 rTMS 儀（Magstim Rapid 2，Magstim Corp.，英國）設備使用手冊中控制電路的各電容、電感、電阻大小等可計算得到 MST 刺激線圈中正弦電流的幅值為 4 870 A。本文利用正弦脈沖仿真 MECT 刺激電流，電流幅值為 800 mA，脈沖寬度為 1 ms，頻率為 1 000 Hz。利用正弦脈沖仿真 MST 線圈的刺激電流，電流幅值為 4 870 A，脈沖寬度為 0.408 ms，頻率為 2 450 Hz。由多物理場仿真軟件 COMSOL 5.0（Comsol Inc.，瑞典）的頻域仿真得到 MECT 與 MST 下的頭部電場分布情況。
1.5 頭部組織電參數
生物組織的電參數會隨著頻率變化，由上文可知，MECT 與 MST 的刺激電流頻率分別為 1 000 Hz 與 2 450 Hz，由 Cole-Cole 模型[17-18]可得到各組織在頻率 1 000 Hz 與 2 450 Hz 下的電導率與相對介電常數。本文將頭骨看作均勻介質，不區分致密骨與海綿骨[19]。各組織在 MECT（1 000 Hz）與 MST（2 450 Hz）兩種仿真條件下的電參數如表 1 所示。
表1
不同頻率下各組織電參數值
Table1.
Electrical parameters of tissues at different frequencies
1.6 刺激強度與聚焦性分析
因為大腦的功能區主要分布在灰質和白質，因此本文針對這兩個區域的電場分布情況進行分析。神經激活閾值受刺激電流周期長度與波形影響，可以通過 Deng 等[20]提出的方法進行計算。MECT（脈沖寬度為 1 ms）與 MST（脈沖寬度為 0.408 ms）神經激活閾值分別估算為 0.210 V/cm、0.640 V/cm。將電場強度 E 與神經激活閾值 Eth 的比值（E/Eth）定義為刺激強度，因此本文電場分布計算模型的任意體素均可得到其刺激強度。本文定義刺激強度大于 1（E/Eth ≥ 1）的腦部區域為激活腦區，并定義激活腦區體素占整個大腦區域體素的百分比為刺激聚焦性。此外，為分析腦區的刺激強度聚集在某一數值范圍的情況，本文定義某刺激強度數值范圍對應的腦區體素占整個腦區體素的百分比為刺激強度聚集性。
2 結果
仿真后得到的結果如圖 2 所示，分別為 MST 大腦內部刺激強度分布圖和 MECT 大腦內部刺激強度分布圖。第 1 列展示了 MST 線圈和 MECT 電極相對頭部的位置。第 2、3 列分別為灰質與白質的刺激強度分布圖，其中 Emth 為 MST 神經激活閾值，Eeth 為 MECT 神經激活閾值。第 4、5 列分別為基于頭部矢狀和冠狀切片的灰質與白質刺激強度分布圖。在 MECT 與 MST 兩種治療方法中，由于各大腦組織距離刺激位置及其電參數不同，在各組織中產生的刺激強度也不同。由第 1 行可以看出，MST 時 0.700% 灰質區域被激活，白質幾乎沒有區域被激活，且刺激強度值較小。由第 2 行可以看出，MECT 時灰質與白質中均有 99.999% 以上腦區被激活，且刺激強度值較大。因此，MECT 在真實頭模型中刺激強度值比 MST 更大，但 MECT 刺激聚焦性沒有 MST 好。
圖2
大腦內部刺激分布圖
Figure2.
Distribution maps of stimulation inside the brain
如圖 3 所示，分別是灰質與白質和海馬組織刺激強度統計圖。縱向點圖是刺激強度值。盒形圖標示了上下四分位數（25%～75%）、中位數和本體值的最大、最小值。其中，灰質與白質圖中，橫軸標簽分別為：MECT-灰質（MECT-gray matter，MECT-GM），表示 MECT 時灰質中刺激強度分布情況；MECT-白質（MECT-white matter，MECT-WM），表示 MECT 時白質中刺激強度分布情況；MST-灰質（MST-gray matter，MST-GM），表示 MST 時灰質中刺激強度分布情況；MST -白質（MST-white matter，MST-WM），表示 MST 時白質中刺激強度分布情況。海馬組織圖中橫軸第 1 列表示 MECT 時海馬組織中刺激強度分布情況，橫軸第 2 列表示 MST 時海馬組織中刺激強度分布情況。通過觀察圖 3 可知，MECT 在灰質區域的刺激強度最大值為 21.000，最小值為 0.590，中值為 3.500，上下四分位數分別為 5.720 和 2.460。MECT 在白質區域的刺激強度最大值為 20.560，最小值為 0.940，中值為 4.150，上下四分位數分別為 5.930 和 3.420。MST 在灰質區域中刺激強度最大值為 2.510，最小值為 0.007，中值為 0.170，上下四分位數分別為 0.340 和 0.097。MST 在白質區域中刺激強度最大值為 1.040，最小值為 0.004，中值為 0.160，上下四分位數分別為 0.310 和 0.087。由灰質與白質的刺激強度平均值進行計算，MECT 灰質的刺激強度是 MST 灰質的 17.817 倍，MECT 白質的刺激強度是 MST 白質的 23.312 倍。
圖3
大腦中刺激強度統計圖
Figure3.
Statistical chart of stimulation strength inside the brain
為了探究 MECT 對人體產生認知和記憶障礙的副作用的原因，本文還對海馬組織在兩種治療方法下的刺激強度分布進行了分析。隨機提取了大腦的海馬組織（右）12 個坐標點的刺激強度，如圖 3 所示。MECT 在海馬組織中刺激強度最大值為 3.420，最小值為 3.150，中值為 3.260，上下四分位數分別為 3.330 和 3.220。MST 在海馬區中刺激強度最大值為 0.098，最小值為 0.087，中值為 0.093，上下四分位數分別為 0.096 和 0.090。由海馬組織的刺激強度平均值進行計算，采取 MECT 方式的真實頭模型的海馬組織的刺激強度是 MST 方式的 35.162 倍。
如圖 4 所示，展示了在 MECT 和 MST 刺激下，灰質與白質中的刺激強度聚集性。MECT 刺激下，灰質中刺激強度值的范圍為 1.000～2.000 的區域占灰質體積 12.820%，刺激強度值的范圍為 2.000～3.000 的區域為 26.790%，刺激強度值的范圍為 3.000～4.000 的區域為 18.820%，白質中刺激強度值的范圍為 2.000～3.000 的區域占白質體積 13.390%，刺激強度值的范圍為 3.000～4.000 的區域為 31.380%，刺激強度值的范圍為 4.000～5.000 的區域為 19.630%。MECT 時 64.400% 的白質區域的刺激強度值的范圍為 2.000～5.000，58.430% 的灰質區域的刺激強度值的范圍為 1.000～4.000。MST 情況下，灰質中刺激強度值的范圍為 0.050～0.100 的區域占灰質體積 20.080%，刺激強度值的范圍為 0.100～0.150 的區域為 18.560%，刺激強度值的范圍為 0.150～0.200 的區域為 11.910%，白質中刺激強度值的范圍為 0.050～0.100 的區域占白質體積 22.050%，刺激強度值的范圍為 0.100～0.150 的區域為 16.590%，刺激強度值的范圍為 0.150～0.200 的區域為 12.730%。MST 時 50.550% 的灰質區域與 49.370% 的白質區域的刺激強度值范圍均為 0.050～0.200。
圖4
刺激強度聚集性
Figure4.
Aggregation of stimulation strength
3 討論
本文基于真實頭模型對 MECT 和 MST 刺激下大腦內部刺激強度進行定量分析。利用仿真得到的大腦內部刺激強度可以分析兩種治療方案產生副作用結果不同的原因。
由圖 2 可以看出，MECT 時灰質與白質中均有 99.999% 以上腦區被激活，MST 時 0.700% 灰質區域被激活，白質幾乎沒有區域被激活，因此 MECT 的激活腦區比 MST 大；MECT 灰質的刺激強度是 MST 灰質的 17.817 倍，MECT 白質的刺激強度是 MST 白質的 23.312 倍，因此 MECT 的刺激強度也比 MST 大。分析其原因，是因為 MECT 的刺激電極直接接觸大腦皮層，與大腦組織形成電路回路，減少了能量損耗，因此刺激強度更大，且刺激范圍更廣；而 MST 的刺激線圈通電流后通過感應磁場的變化間接地在大腦形成電路回路，損失了大量能量，因此 MST 的腦區的刺激強度小，且激活范圍小。通過本文的研究數據可以直觀地顯示，MECT 相對 MST 在腦區的刺激強度與激活范圍均更大，印證了前人的 MECT 治療抑郁癥能得到更好的效果的結論。
海馬組織的主要功能是存儲信息，是記憶與認知的關鍵部位。在臨床治療中 MECT 會產生認知和記憶障礙的副作用，而 MST 不會產生副作用。采取 MECT 方式的真實頭模的海馬組織的刺激強度是 MST 方式的 35.162 倍，因此采取 MECT 方式時海馬組織受到的刺激強度比采取 MST 方式的更大。由此本文推斷 MECT 在海馬組織中產生高強度刺激可能是導致認知和記憶障礙副作用的原因。為了降低 MECT 產生副作用的風險率，在未來研究工作中可以嘗試將 MECT 刺激電流幅值降低，可能會得到更低副作用甚至沒有副作用產生的治療方案。
從圖 3 灰質與白質圖中可以看出，MST 在灰質區域的刺激強度比白質更強，MST 時 25.000%～75.000% 的灰質區域的刺激強度值的范圍為 0.097～0.340，25.000%～75.000% 的白質區域的刺激強度值范圍為 0.087～0.310；由圖 4 可以得到灰質與白質區域中刺激強度聚集性相似，MST 時 50.550% 的灰質區域與 49.370% 的白質區域的刺激強度值范圍均為 0.050～0.200。分析其原因可能是因為灰質距離 MST 的刺激線圈更近，白質距離刺激線圈更遠。
圖 3 灰質與白質圖中 MECT 時 25%～75% 的白質區域的刺激強度值范圍為 3.420～5.930，25%～75% 的灰質區域的刺激強度值范圍為 2.460～5.720，由此得出白質區域的刺激強度比灰質更強；圖 4 中 MECT 時 64.400% 白質區域的刺激強度值范圍為 2.000～5.000，58.430% 灰質區域的刺激強度值范圍為 1.000～4.000，由此得到 MECT 時白質區域的刺激強度聚集性更好。MECT 時白質區域的刺激強度比灰質更強，且在白質區域的刺激強度聚集性更好，該結果與 MST 的不同，分析其原因可能是由白質的電參數特性引起。因此，組織的電參數等特性也會影響刺激結果，為了進一步研究 MECT 與 MST 機制，在接下來的研究工作中可以加入對白質各向異性的考慮進一步分析。
4 結論
MECT 療效較好，但會使患者產生認知和記憶障礙的副作用；MST 幾乎不會產生副作用，但療效相比于 MECT 較弱。為研究造成這兩種不同結果的原因，本文通過有限元分析軟件對真實頭模型進行仿真，得到 MECT 和 MST 方法在真實大腦中產生的電場強度及其空間分布。使用電場強度與神經激活閾值的比值分布評估大腦中的刺激強度及聚焦性。分析得出 MECT 在腦區中產生的刺激強度比 MST 更強，激活腦區范圍更廣可能是 MECT 得到更好療效的原因。而 MECT 在海馬組織中產生高強度的刺激可能是 MECT 引起記憶與認知障礙副作用的原因。MST 在灰質區域中的刺激強度比白質更強，但刺激強度聚集性相似，而 MECT 在白質區域的刺激強度比灰質更強，且在白質區域的刺激強度聚集性更聚集，兩種治療方法得到以上不同結果的詳細原因還需進一步研究。綜上所述，基于本文方法，未來或許可以研究更精確的臨床量化治療方案，規范臨床治療的刺激數值，且使刺激效果更直觀。
