癌細胞快速增殖并轉移，會消耗大量能量和營養物質，因而發展靶向于癌細胞獨特能量代謝方式的治療手段有望實現癌癥的有效治愈。近年來多篇文獻報道了細胞膜上特化小窩結構的功能蛋白小窩蛋白-1（Cav-1）對癌細胞能量代謝具有關鍵調節作用，并指出腫瘤基質細胞中的 Cav-1 低表達可誘導癌細胞惡性表型。本文綜述了近期關于 Cav-1 與線粒體功能、細胞能量代謝之間相互作用的研究進展，并指出 Cav-1 與線粒體之間的相互作用可能是癌癥能量代謝轉換所引起的惡性表型的基礎。
引用本文： 江瑩, 李順, 楊紅, 吳春惠, 劉貽堯. 小窩蛋白-1 與線粒體及癌癥能量代謝——癌癥治療的新靶點. 生物醫學工程學雜志, 2017, 34(5): 803-806. doi: 10.7507/1001-5515.201703037 復制
引言
癌細胞區別于普通細胞的一個重要特點就是其獨特的代謝方式。諾貝爾獎得主沃伯格發現癌細胞利用細胞質中低效的無氧糖酵解獲取能量，而非正常細胞采用的有氧代謝方式（通過線粒體氧化磷酸化產生能量），這一現象被稱為沃伯格效應。癌細胞的這種代謝紊亂被認為是癌細胞的惡性標志，它能促進癌細胞的增殖、遷移、侵襲能力以及表皮間充質轉換（epithelial-mesenchymal transition，EMT），從而增加癌癥轉移風險。沃伯格效應被報道后，大量研究集中于癌細胞能量代謝，試圖闡明癌細胞代謝紊亂的機制。
小窩蛋白-1（caveolin-1，Cav-1）及由其作為結構蛋白構成的小窩結構，形成了細胞信號轉導的“樞紐”，與細胞內 200 多種蛋白分子發生作用，因此自其發現以來一直是科學家的研究焦點。迄今為止已有逾 7 000 篇相關論文發表。在癌癥研究方面，雖然在不同癌癥以及癌癥的不同階段，科學家對 Cav-1 所扮演的角色和發揮的功能莫衷一是，但一致認為其對癌癥的惡性表型轉換至關重要，是癌癥治療的靶標蛋白。近年來，Cav-1 與線粒體功能、活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）以及細胞能量代謝密切相關的報道浮出水面。本文綜合近年來的文獻報道，主要闡述 Cav-1 如何與線粒體相互作用，調節 ROS 生成及細胞能量代謝，并由此介導癌細胞惡性表型。
1 Cav-1 的結構與功能
小窩蛋白家族有 Cav-1、Cav-2 和 Cav-3，大多數細胞均表達 Cav-1 和 Cav-2，而 Cav-3 僅在肌細胞中表達，組成肌漿網。其中 Cav-1 是組成細胞膜上小窩結構的主要結構蛋白。Cav-1 的單體在翻譯的同時插入到內質網上并在寡聚體域（oligomerization domain）聚合形成了 8S 的低聚體。這個 8S 的低聚體在 N 端 67-69 的一個信號序列的加速下脫離內質網進入到高爾基復合體。在高爾基復合體中，8S 的 Cav-1 低聚體再次聚合并同膽固醇一起形成 70S 的復合體，該復合體在可溶性 N-乙基馬來酰亞胺敏感因子結合蛋白受體（soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor，SNARE）蛋白和神經節苷脂 GM1 的參與下被運輸至細胞膜并與細胞膜融合生成富集膽固醇和脂質的特化結構——小窩[1]。
一個小窩結構大概由 144 個 Cav-1 分子組成。小窩參與了各種復雜的細胞生理過程，包括膽固醇的循環、細胞物質轉運、細胞遷移和細胞極化，并且調節了細胞變形和信號轉導，而這些功能的實現都有賴于小窩的結構蛋白 Cav-1，其 82-101 氨基酸殘基形成的小窩蛋白支架域（caveolin-scaffolding domain，CSD）調節蛋白相互作用（見圖 1），招募并結合各種信號分子，包括：各種受體酪氨酸蛋白激酶、Src 家族蛋白激酶、G 蛋白偶聯受體、一氧化碳合酶、蛋白激酶 C 等[2]。
圖1
Cav-1 單體結構示意圖
Figure1.
The diagram of Cav-1 monomer
2 Cav-1 與線粒體
小窩蛋白家族的 Cav-3 主要在肌細胞中表達。在心肌細胞中，觀察到了明顯的小窩結構與線粒體位置上的重合以及功能上的相互作用[3]。Cav-1 也被發現在線粒體表達。從肝臟中分離的線粒體經過蛋白免疫印跡的方法檢測到 Cav-1 的表達，并且 Cav-1 主要存在于線粒體的不溶組分中，也就是線粒體的膜成分中。免疫金染色也證實了 Cav-1 存在于線粒體中[4]。小鼠腦部小動脈血管平滑肌的透射電鏡觀察發現小窩結構與線粒體之間的相互作用[5]。在內質網與線粒體相互作用的一個重要結構線粒體相關膜（mitochondrial-associated membranes，MAM）中也檢測到了 Cav-1 的表達，而 MAM 對于線粒體與內質網之間的脂質、蛋白轉運以及 Ca2+ 信號具有重要意義。另外，線粒體蛋白也被發現在小窩中表達，例如三磷酸腺苷（adenosine triphosphate， ATP）合酶 β 亞基在內皮細胞小窩中被發現，線粒體氧化磷酸化復合物也被發現定位于細胞的脂筏部位。蛋白組學的研究也證實了在多種細胞中 Cav-1 與線粒體相關蛋白之間的相互作用[6]。
線粒體氧化磷酸化的同時，O2 未被完全還原從而生成的超氧陰子（O2·–）和過氧化氫（H2O2）是細胞 ROS 的主要來源。改變 Cav-1 的表達會直接影響細胞的 ROS 水平。Shiroto 等[5]發現敲除 Cav-1 會導致線粒體 ROS 生成增加。而體內實驗中，也發現敲除 Cav-1 會導致肺、肝和腎的 ROS 釋放增加。同時細胞的 ROS 水平也可以反作用于 Cav-1 的表達和活化狀態。Bartholomew 等[7]發現過高水平的線粒體 ROS 會導致 p38 介導的 Cav-1 啟動子活化，導致 Cav-1 高表達。ROS 造成的細胞氧化脅迫狀態可引起 Cav-1 第 14 位酪氨酸殘基的磷酸化修飾[8]。甚至當細胞處于氧化脅迫狀態時，細胞小窩結構的數量會急劇上升[9]。
3 Cav-1 與腫瘤細胞能量代謝
曼徹斯特大學的 Lisanti 等針對腫瘤細胞及其微環境做出的一系列研究將 Cav-1 和腫瘤細胞能量代謝密切聯系起來。首先，他們在對腫瘤細胞微環境的研究中提出了腫瘤相關成纖維細胞（cancer associate fibroblasts，CAFs）的概念[10]。他們認為 CAFs 為腫瘤細胞提供胞外基質，并與免疫細胞、血管以及淋巴管一起構成了腫瘤基質，占實質腫瘤體積的 50%。腫瘤細胞與基質之間的相互作用是腫瘤發生發展的重要誘因[11]。與普通的成纖維細胞不同，CAFs 是一種異質細胞集群。這個集群的細胞可能來源不同，并表達不同的細胞標記物。CAFs 的一個亞細胞群表達肌成纖維細胞標記物諸如平滑肌肌動蛋白 α（α-smooth muscle actin，α-SMA）、鈣調蛋白、成纖維細胞激活蛋白（fibroblast-activation protein，FAP）、波形蛋白等均與細胞運動性相關，顯示 CAFs 具有良好的運動性[12]。CAFs 合成胞外基質的同時也分泌胞外基質降解酶如基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）[13]，促進胞外基質的重構從而促腫瘤形成。并且，CAFs 也為腫瘤生長提供一系列生長因子，例如表皮細胞生長因子、轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）-β、趨化因子如 CCL5、CXCL12 等[14-15]。CAFs 還能招募其他類型的細胞，促腫瘤血管形成，進一步提高腫瘤生長侵襲能力[16]。
研究發現 CAFs 中的 Cav-1 表達對腫瘤的形成和發展具有關鍵意義。首先，臨床數據顯示腫瘤基質中 Cav-1 的低表達預示高概率的腫瘤復發、淋巴轉移、預后不良以及低水平的 5 年期和 10 年期生存率[17]。繼而實驗結果顯示，成纖維細胞 Cav-1 表達的抑制足以誘導其表現 CAFs 表型。基因測序的結果顯示敲除 Cav-1 的成纖維細胞特征基因與 CAFs 重合，而且一些肌成纖維相關基因也出現過表達的情況。蛋白組學分析發現 Cav-1 敲除的成纖維細胞分泌的多種促血管生成因子有所增加，將其與腫瘤細胞共培養能促進腫瘤細胞的的 EMT[18]。而低 Cav-1 所引起的 CAFs 表型促腫瘤生長被認為是 Cav-1 作用于細胞能量代謝的結果，即 Cav-1 表達的抑制使細胞的能量代謝方式從線粒體有氧代謝轉換為無氧糖酵解。Cav-1 敲除的細胞中有 8 種糖酵解相關酶蛋白的表達增加，同時 PCR 結果發現不僅糖酵解相關酶蛋白的轉錄水平增加，一些抗氧化分子的轉錄水平也有所提高。癌基質細胞中檢測出了一種基于糖酵解通路的 ATP 生成酶蛋白激酶 G1（protein kinase G1，PKG1）的過表達[19]。低 Cav-1 表達細胞中大量的糖酵解產物 L-lactate 的檢出直接證明了 Cav-1 的抑制是細胞能量代謝無氧糖酵解化的誘因。
4 Cav-1 介導的能量代謝轉換與癌癥惡性表型
普通細胞在富氧的條件下，將葡萄糖分解為丙酮酸。丙酮酸進入線粒體通過三羧酸循環被氧化為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NADH）和二氧化碳。NADH 再通過氧化磷酸化生成 ATP 供細胞使用。而當細胞處于低氧狀態時，大量的無氧糖酵解會代替線粒體氧化磷酸化為細胞供能。20 世紀 20 年代，沃伯格發現癌細胞使用無氧糖酵解為其供能，消耗大量葡萄糖的同時分泌豐富的無氧糖酵解產物乳酸鹽，而且即便是在富氧條件下亦是如此。對此學術界進行了一系列的探討，有研究認為線粒體氧化磷酸化會產生 ROS，而過高的 ROS 水平不利于癌細胞生長[20]。也有人認為無氧糖酵解的代謝產物可用作合成脂類、氨基酸的底物，從而為癌細胞增殖提供生物大分子[21]。
乳腺癌異體移植的實驗中發現無氧糖酵解終產物乳酸鹽能夠促進腫瘤生長與轉移[22]，并且細胞線粒體氧化磷酸化和三羧酸循環涉及基因是上調的[23]，說明乳腺癌細胞自身并未發生代謝糖酵解化，而是利用外源乳酸鹽供給并上調線粒體呼吸水平以加強能量代謝。低 Cav-1 介導 CAFs 能量代謝向無氧糖酵解轉移，使得 CAFs 產生高水平的糖酵解產物如丙酮酸、乳酸鹽等。這些代謝產物能夠被分泌到細胞間隙并被相鄰的腫瘤細胞吸收。腫瘤細胞的線粒體可以直接利用這些代謝物，加快線粒體呼吸，促進腫瘤的快速生長。這樣腫瘤細胞就與基質細胞建立了良好的協作機制[24]。這就解釋了為何基質中低 Cav-1 表達的癌癥往往伴隨預后不良、腫瘤轉移率高以及患者生存率低。
在多種癌細胞中，Cav-1 通過調節細胞的能量代謝狀態影響細胞高增殖、侵襲以及抗藥能力等惡性表型[25]。例如，Cav-1 高表達的結腸癌細胞在吸入性麻醉藥物異氟烷存在的情況下出現無氧糖酵解水平的增加，同時細胞凋亡受到抑制。在前列腺癌細胞中，Cav-1 通過活化胰島素受體（insulin receptor，IR）/胰島素樣生長因子受體（insulin-like growth factor 1 receptor，IGF-1R）信號途徑增加葡萄糖攝取與乳酸鹽生成，從而提高細胞的增殖水平。非小細胞肺癌的研究中，一種降血糖藥物——二甲雙胍通過 Cav-1 誘導腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）磷酸化，上調 AMP/ATP 比。而長時間的二甲雙胍藥物處理誘發細胞的 Cav-1 表達量增加，進而提高了二甲雙胍抑制 Calu-6 細胞增殖的能力。由于二甲雙胍在癌細胞中扮演著電子傳遞鏈復合體 Ⅰ 的角色，因而 Cav-1 也可能與抗腫瘤代謝藥物的效用發揮相關。Cav-1 與癌細胞能量代謝相關性的解析揭示了其對癌癥惡性表型的關鍵作用，顯示其成為未來癌癥治療新靶點的潛力。
5 總結
腫瘤細胞快速增殖、轉移，其惡性表型密切依賴能量代謝，因而能量代謝是癌癥治療的潛力靶點。針對 Cav-1 和 CAFs 的一系列研究確立了 Cav-1 調節的 CAFs 能量代謝對腫瘤細胞增殖遷移的作用，然而其具體機制并未闡明。Cav-1 是如何調節能量代謝轉換這一重要的問題并未得到回答。而 Cav-1 與線粒體之間的相互作用可能成為解答這一問題的關鍵。能量代謝向無氧糖酵解的轉換意味著線粒體氧化磷酸化的抑制，Cav-1 是否對線粒體氧化磷酸化具有調節作用，是直接作用于線粒體還是間接抑制都是未知之謎。另外，Cav-1 是如何提高糖酵解水平的，除了上調無氧糖酵解所涉及酶分子的表達，是否還有其他途徑也值得研究。研究 Cav-1、線粒體與能量代謝之間的關系，有益于闡明 Cav-1 介導的癌細胞惡性表型，從而為有效的癌癥治療提供確切靶標。
引言
癌細胞區別于普通細胞的一個重要特點就是其獨特的代謝方式。諾貝爾獎得主沃伯格發現癌細胞利用細胞質中低效的無氧糖酵解獲取能量，而非正常細胞采用的有氧代謝方式（通過線粒體氧化磷酸化產生能量），這一現象被稱為沃伯格效應。癌細胞的這種代謝紊亂被認為是癌細胞的惡性標志，它能促進癌細胞的增殖、遷移、侵襲能力以及表皮間充質轉換（epithelial-mesenchymal transition，EMT），從而增加癌癥轉移風險。沃伯格效應被報道后，大量研究集中于癌細胞能量代謝，試圖闡明癌細胞代謝紊亂的機制。
小窩蛋白-1（caveolin-1，Cav-1）及由其作為結構蛋白構成的小窩結構，形成了細胞信號轉導的“樞紐”，與細胞內 200 多種蛋白分子發生作用，因此自其發現以來一直是科學家的研究焦點。迄今為止已有逾 7 000 篇相關論文發表。在癌癥研究方面，雖然在不同癌癥以及癌癥的不同階段，科學家對 Cav-1 所扮演的角色和發揮的功能莫衷一是，但一致認為其對癌癥的惡性表型轉換至關重要，是癌癥治療的靶標蛋白。近年來，Cav-1 與線粒體功能、活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）以及細胞能量代謝密切相關的報道浮出水面。本文綜合近年來的文獻報道，主要闡述 Cav-1 如何與線粒體相互作用，調節 ROS 生成及細胞能量代謝，并由此介導癌細胞惡性表型。
1 Cav-1 的結構與功能
小窩蛋白家族有 Cav-1、Cav-2 和 Cav-3，大多數細胞均表達 Cav-1 和 Cav-2，而 Cav-3 僅在肌細胞中表達，組成肌漿網。其中 Cav-1 是組成細胞膜上小窩結構的主要結構蛋白。Cav-1 的單體在翻譯的同時插入到內質網上并在寡聚體域（oligomerization domain）聚合形成了 8S 的低聚體。這個 8S 的低聚體在 N 端 67-69 的一個信號序列的加速下脫離內質網進入到高爾基復合體。在高爾基復合體中，8S 的 Cav-1 低聚體再次聚合并同膽固醇一起形成 70S 的復合體，該復合體在可溶性 N-乙基馬來酰亞胺敏感因子結合蛋白受體（soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor，SNARE）蛋白和神經節苷脂 GM1 的參與下被運輸至細胞膜并與細胞膜融合生成富集膽固醇和脂質的特化結構——小窩[1]。
一個小窩結構大概由 144 個 Cav-1 分子組成。小窩參與了各種復雜的細胞生理過程，包括膽固醇的循環、細胞物質轉運、細胞遷移和細胞極化，并且調節了細胞變形和信號轉導，而這些功能的實現都有賴于小窩的結構蛋白 Cav-1，其 82-101 氨基酸殘基形成的小窩蛋白支架域（caveolin-scaffolding domain，CSD）調節蛋白相互作用（見圖 1），招募并結合各種信號分子，包括：各種受體酪氨酸蛋白激酶、Src 家族蛋白激酶、G 蛋白偶聯受體、一氧化碳合酶、蛋白激酶 C 等[2]。
圖1
Cav-1 單體結構示意圖
Figure1.
The diagram of Cav-1 monomer
2 Cav-1 與線粒體
小窩蛋白家族的 Cav-3 主要在肌細胞中表達。在心肌細胞中，觀察到了明顯的小窩結構與線粒體位置上的重合以及功能上的相互作用[3]。Cav-1 也被發現在線粒體表達。從肝臟中分離的線粒體經過蛋白免疫印跡的方法檢測到 Cav-1 的表達，并且 Cav-1 主要存在于線粒體的不溶組分中，也就是線粒體的膜成分中。免疫金染色也證實了 Cav-1 存在于線粒體中[4]。小鼠腦部小動脈血管平滑肌的透射電鏡觀察發現小窩結構與線粒體之間的相互作用[5]。在內質網與線粒體相互作用的一個重要結構線粒體相關膜（mitochondrial-associated membranes，MAM）中也檢測到了 Cav-1 的表達，而 MAM 對于線粒體與內質網之間的脂質、蛋白轉運以及 Ca2+ 信號具有重要意義。另外，線粒體蛋白也被發現在小窩中表達，例如三磷酸腺苷（adenosine triphosphate， ATP）合酶 β 亞基在內皮細胞小窩中被發現，線粒體氧化磷酸化復合物也被發現定位于細胞的脂筏部位。蛋白組學的研究也證實了在多種細胞中 Cav-1 與線粒體相關蛋白之間的相互作用[6]。
線粒體氧化磷酸化的同時，O2 未被完全還原從而生成的超氧陰子（O2·–）和過氧化氫（H2O2）是細胞 ROS 的主要來源。改變 Cav-1 的表達會直接影響細胞的 ROS 水平。Shiroto 等[5]發現敲除 Cav-1 會導致線粒體 ROS 生成增加。而體內實驗中，也發現敲除 Cav-1 會導致肺、肝和腎的 ROS 釋放增加。同時細胞的 ROS 水平也可以反作用于 Cav-1 的表達和活化狀態。Bartholomew 等[7]發現過高水平的線粒體 ROS 會導致 p38 介導的 Cav-1 啟動子活化，導致 Cav-1 高表達。ROS 造成的細胞氧化脅迫狀態可引起 Cav-1 第 14 位酪氨酸殘基的磷酸化修飾[8]。甚至當細胞處于氧化脅迫狀態時，細胞小窩結構的數量會急劇上升[9]。
3 Cav-1 與腫瘤細胞能量代謝
曼徹斯特大學的 Lisanti 等針對腫瘤細胞及其微環境做出的一系列研究將 Cav-1 和腫瘤細胞能量代謝密切聯系起來。首先，他們在對腫瘤細胞微環境的研究中提出了腫瘤相關成纖維細胞（cancer associate fibroblasts，CAFs）的概念[10]。他們認為 CAFs 為腫瘤細胞提供胞外基質，并與免疫細胞、血管以及淋巴管一起構成了腫瘤基質，占實質腫瘤體積的 50%。腫瘤細胞與基質之間的相互作用是腫瘤發生發展的重要誘因[11]。與普通的成纖維細胞不同，CAFs 是一種異質細胞集群。這個集群的細胞可能來源不同，并表達不同的細胞標記物。CAFs 的一個亞細胞群表達肌成纖維細胞標記物諸如平滑肌肌動蛋白 α（α-smooth muscle actin，α-SMA）、鈣調蛋白、成纖維細胞激活蛋白（fibroblast-activation protein，FAP）、波形蛋白等均與細胞運動性相關，顯示 CAFs 具有良好的運動性[12]。CAFs 合成胞外基質的同時也分泌胞外基質降解酶如基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）[13]，促進胞外基質的重構從而促腫瘤形成。并且，CAFs 也為腫瘤生長提供一系列生長因子，例如表皮細胞生長因子、轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）-β、趨化因子如 CCL5、CXCL12 等[14-15]。CAFs 還能招募其他類型的細胞，促腫瘤血管形成，進一步提高腫瘤生長侵襲能力[16]。
研究發現 CAFs 中的 Cav-1 表達對腫瘤的形成和發展具有關鍵意義。首先，臨床數據顯示腫瘤基質中 Cav-1 的低表達預示高概率的腫瘤復發、淋巴轉移、預后不良以及低水平的 5 年期和 10 年期生存率[17]。繼而實驗結果顯示，成纖維細胞 Cav-1 表達的抑制足以誘導其表現 CAFs 表型。基因測序的結果顯示敲除 Cav-1 的成纖維細胞特征基因與 CAFs 重合，而且一些肌成纖維相關基因也出現過表達的情況。蛋白組學分析發現 Cav-1 敲除的成纖維細胞分泌的多種促血管生成因子有所增加，將其與腫瘤細胞共培養能促進腫瘤細胞的的 EMT[18]。而低 Cav-1 所引起的 CAFs 表型促腫瘤生長被認為是 Cav-1 作用于細胞能量代謝的結果，即 Cav-1 表達的抑制使細胞的能量代謝方式從線粒體有氧代謝轉換為無氧糖酵解。Cav-1 敲除的細胞中有 8 種糖酵解相關酶蛋白的表達增加，同時 PCR 結果發現不僅糖酵解相關酶蛋白的轉錄水平增加，一些抗氧化分子的轉錄水平也有所提高。癌基質細胞中檢測出了一種基于糖酵解通路的 ATP 生成酶蛋白激酶 G1（protein kinase G1，PKG1）的過表達[19]。低 Cav-1 表達細胞中大量的糖酵解產物 L-lactate 的檢出直接證明了 Cav-1 的抑制是細胞能量代謝無氧糖酵解化的誘因。
4 Cav-1 介導的能量代謝轉換與癌癥惡性表型
普通細胞在富氧的條件下，將葡萄糖分解為丙酮酸。丙酮酸進入線粒體通過三羧酸循環被氧化為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NADH）和二氧化碳。NADH 再通過氧化磷酸化生成 ATP 供細胞使用。而當細胞處于低氧狀態時，大量的無氧糖酵解會代替線粒體氧化磷酸化為細胞供能。20 世紀 20 年代，沃伯格發現癌細胞使用無氧糖酵解為其供能，消耗大量葡萄糖的同時分泌豐富的無氧糖酵解產物乳酸鹽，而且即便是在富氧條件下亦是如此。對此學術界進行了一系列的探討，有研究認為線粒體氧化磷酸化會產生 ROS，而過高的 ROS 水平不利于癌細胞生長[20]。也有人認為無氧糖酵解的代謝產物可用作合成脂類、氨基酸的底物，從而為癌細胞增殖提供生物大分子[21]。
乳腺癌異體移植的實驗中發現無氧糖酵解終產物乳酸鹽能夠促進腫瘤生長與轉移[22]，并且細胞線粒體氧化磷酸化和三羧酸循環涉及基因是上調的[23]，說明乳腺癌細胞自身并未發生代謝糖酵解化，而是利用外源乳酸鹽供給并上調線粒體呼吸水平以加強能量代謝。低 Cav-1 介導 CAFs 能量代謝向無氧糖酵解轉移，使得 CAFs 產生高水平的糖酵解產物如丙酮酸、乳酸鹽等。這些代謝產物能夠被分泌到細胞間隙并被相鄰的腫瘤細胞吸收。腫瘤細胞的線粒體可以直接利用這些代謝物，加快線粒體呼吸，促進腫瘤的快速生長。這樣腫瘤細胞就與基質細胞建立了良好的協作機制[24]。這就解釋了為何基質中低 Cav-1 表達的癌癥往往伴隨預后不良、腫瘤轉移率高以及患者生存率低。
在多種癌細胞中，Cav-1 通過調節細胞的能量代謝狀態影響細胞高增殖、侵襲以及抗藥能力等惡性表型[25]。例如，Cav-1 高表達的結腸癌細胞在吸入性麻醉藥物異氟烷存在的情況下出現無氧糖酵解水平的增加，同時細胞凋亡受到抑制。在前列腺癌細胞中，Cav-1 通過活化胰島素受體（insulin receptor，IR）/胰島素樣生長因子受體（insulin-like growth factor 1 receptor，IGF-1R）信號途徑增加葡萄糖攝取與乳酸鹽生成，從而提高細胞的增殖水平。非小細胞肺癌的研究中，一種降血糖藥物——二甲雙胍通過 Cav-1 誘導腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）磷酸化，上調 AMP/ATP 比。而長時間的二甲雙胍藥物處理誘發細胞的 Cav-1 表達量增加，進而提高了二甲雙胍抑制 Calu-6 細胞增殖的能力。由于二甲雙胍在癌細胞中扮演著電子傳遞鏈復合體 Ⅰ 的角色，因而 Cav-1 也可能與抗腫瘤代謝藥物的效用發揮相關。Cav-1 與癌細胞能量代謝相關性的解析揭示了其對癌癥惡性表型的關鍵作用，顯示其成為未來癌癥治療新靶點的潛力。
5 總結
腫瘤細胞快速增殖、轉移，其惡性表型密切依賴能量代謝，因而能量代謝是癌癥治療的潛力靶點。針對 Cav-1 和 CAFs 的一系列研究確立了 Cav-1 調節的 CAFs 能量代謝對腫瘤細胞增殖遷移的作用，然而其具體機制并未闡明。Cav-1 是如何調節能量代謝轉換這一重要的問題并未得到回答。而 Cav-1 與線粒體之間的相互作用可能成為解答這一問題的關鍵。能量代謝向無氧糖酵解的轉換意味著線粒體氧化磷酸化的抑制，Cav-1 是否對線粒體氧化磷酸化具有調節作用，是直接作用于線粒體還是間接抑制都是未知之謎。另外，Cav-1 是如何提高糖酵解水平的，除了上調無氧糖酵解所涉及酶分子的表達，是否還有其他途徑也值得研究。研究 Cav-1、線粒體與能量代謝之間的關系，有益于闡明 Cav-1 介導的癌細胞惡性表型，從而為有效的癌癥治療提供確切靶標。
