肝細胞肝癌為常發癌癥，發現時多屬中晚期，進展快，治療效果差，死亡率高。18氟-氟代脫氧葡萄糖正電子發射計算機斷層顯像（18F-FDG PET/CT）能夠發現早期病灶，對肝細胞肝癌患者的診斷、治療及預后有著重要影響，尤其是在對轉移灶的檢出和復發的監測等方面具有明顯優勢。但 18F-FDG PET/CT 顯像存在肝細胞肝癌顯像效果欠佳、診斷率較低等不足，充分認識 18F-FDG PET/CT 顯像的優勢和局限性，才能夠為肝細胞肝癌患者提供更好的臨床診斷和治療依據。本文就 18F-FDG PET/CT 顯像在肝細胞肝癌診治中的研究與應用作一簡要介紹。
引用本文： 王微, 游金輝. 18氟-氟代脫氧葡萄糖正電子發射計算機斷層顯像在原發性肝細胞肝癌診治中的研究與應用 . 生物醫學工程學雜志, 2017, 34(3): 480-484. doi: 10.7507/1001-5515.201610046 復制
引言
肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是世界上排名第六位的常發癌癥，每年約 740 000 名患者被確診，居癌癥相關性致死原因第三位，也是肝硬化患者主要死亡原因之一[1-3]。HCC 的發生發展與多種因素有關，在發病率較高的國家，慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染、黃曲霉素 B1（aflatoxin B1，AFB1）暴露是最大的危險因素；而丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染、過量的酒精攝入、糖尿病、肥胖代謝綜合癥等在發病率較低的國家則是主要誘因；某些遺傳性代謝紊亂病，如血色沉著病、α1 抗胰蛋白酶缺乏、酪氨酸血癥和卟啉病也會增加肝癌的患病風險[4]。肝癌組織學類型中，80% 為肝細胞型肝癌，10% 左右為肝內膽管型肝癌，此外還有少見的纖維板層型肝癌[5]。
正電子發射成像（positron emission tomography，PET）是利用發射正電子的放射性核素（如 11C、13N、15O、18F）對體內生理代謝物或其類似物進行標記，從分子生物學水平上反映臟器的灌注、代謝、功能儲備等，具有獨特的功能影像優勢，可作為評估肝癌生物學行為的有效手段[6-7]。正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）是將顯示代謝變化的 PET 與高分辨率的 CT 同機融合，能同時獲得腫瘤病變的生理代謝及解剖定位信息，彌補了 PET 在空間分辨率上的不足。PET/CT 顯像是一種全身性的無創性檢查方法，既能夠同時發現多處病灶，又能提供額外的臨床信息，進而幫助臨床醫生做出早期定位定性診斷及準確的臨床分期，使 HCC 患者得到全面、及時、有效的治療。
目前，最常用的 PET/CT 顯像劑是 18氟-氟代脫氧葡萄糖（fluor-18-deoxy-glucose，18F-FDG），屬葡萄糖的一種同分異構體。正常情況下，肝臟細胞內含有較高的葡萄糖-6-磷酸酶，能夠將 18F-FDG 排出到細胞外。當 HCC 發生時，組織細胞發生無限增殖，葡萄糖代謝增加，但肝癌細胞內的葡萄糖-6-磷酸酶水平卻很低，于是 18F-FDG 濃聚于細胞內，此時利用 PET/CT 顯像能夠獲得 HCC 病灶的早期糖代謝變化信息[6, 8-9]。組織器官攝取顯像劑的程度通常采用標準攝取值（standardized uptake value，SUV）進行定量分析，分化好的肝癌細胞 18F-FDG 聚集少，SUV 值較低；反之，惡性程度較高的肝癌細胞則有較高的 SUV 值[9-10]。患者生理狀況、腫瘤性狀、掃描時間、感興趣區（region of interests，ROIs）的設置以及技術原因等都可能影響 SUV 值[6, 9]。所以，一般以腫瘤最大 SUV 值（tumor maximum SUV，Tmax）與正常肝臟組織平均 SUV 值（ normal liver mean SUV，Lmean）的比值（Tmax/Lmean）作為評價指標[6, 11]，可以更準確地描述肝臟腫瘤性質。目前，18F-FDG PET/CT 已成為腫瘤診斷和分期的標準成像方法之一，以期能夠更好地評價治療效果、監測復發，從而改善 HCC 患者預后情況。
1 PET/CT 在肝細胞肝癌診斷中的應用
有文獻報道，18F-FDG PET/CT 顯像診斷肝癌原發灶的敏感性為 50%～70%，在中低分化肝癌診斷中的敏感性可達到 88%，可作為有效的非侵入性檢查方式[6, 9]。Wolfort 等[12]做的一項回顧性研究發現，18F-FDG PET/CT 顯像與血清甲胎蛋白（alpha-feto-protein，AFP）的表達存在相關性，當 AFP<100 ng/mL 時，18F-FDG PET/CT 診斷 HCC 的敏感性為 55.6%；AFP>100 ng/mL 時，敏感性可達 85.7%，其研究結果顯示，聯合 AFP 值和18F-FDG PET/CT 檢查可以更準確地評估病灶的性質，提高 HCC 的診斷率。有學者對 138 名 HCC 患者進行了胸部 CT、骨掃描以及 18F-FDG PET 顯像對肝外轉移病灶檢出能力的對比研究發現，對大于 1 cm 的肺部轉移結節的檢出，18F-FDG PET 顯像敏感性較高（92.3%），但對小結節轉移病灶（小于 1 cm）的檢出率較低；對骨轉移病灶的檢出，顯著優于骨掃描；結果還顯示，原發性 HCC 的腫瘤大小（大于 5 cm）和平均 SUV 值（大于 3.4）是肝外轉移的獨立預測因子[13]。18F-FDG PET/CT 顯像作為一種全身性的檢查方法，能夠同時探查肝癌肝外轉移病灶，有助于 HCC 患者的診斷與分期。
由于 18F-FDG PET/CT 顯像在原發 HCC 診斷中的不足，其它正電子顯像劑的研究與應用也日趨增多。11C-乙酸鹽（11C-acetate，11C-Act ）PET/CT 顯像能夠顯示肝癌病灶的脂質代謝情況，對分化好的 HCC，11C-Act 濃聚程度較高，而 18F-FDG 對中低分化程度的腫瘤敏感[14]。可見，11C-Act PET/CT 診斷中高分化 HCC 的價值優于 18F-FDG PET/CT。11C-Act、18F-FDG 雙示蹤劑 PET/CT 顯像診斷 HCC 的敏感性可達 94.8%，特異性 100%[15]。膽堿是卵磷脂的組成部分，用 11C 標記的膽堿可參與腫瘤細胞的增殖，因此有學者比較了 11C-膽堿（11C-choline，11C-Cho）和 18F-FDG 在肝癌中的診斷價值，發現 11C-Cho PET/CT 顯像對 HCC 的檢出率優于 18F-FDG（78%>67%），并且 11C-Cho PET/CT 顯像對高分化肝癌更有優勢[16]。可見，根據不同的肝癌組織學分級選用不同的顯像劑可以獲得更好的顯像效果，從而可以提高 HCC 診斷率。
由于 18F-FDG PET/CT 顯像診斷 HCC 原發病灶的敏感性較低，且受腫瘤組織學分級及倍增時間、腫瘤大小和數目的影響[6, 9, 12]，因此可結合腫瘤標志物或利用多種顯像劑顯像以提高 HCC 診斷準確性，降低誤診率。
2 PET/CT 在肝細胞肝癌治療中的應用
肝癌的治療方式主要有手術切除、肝移植、局部治療及靶向治療等[10, 17]。資料表明，針對臨床上以對肝硬化患者的肝臟儲備功能進行量化評估的 Child-Pugh 分級標準 A 級的 HCC 患者（有肝細胞合成功能障礙或門靜脈高壓癥，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等嚴重并發癥），早期采用有效的局部治療（射頻消融、微波消融、經血管選擇性動脈化療栓塞術等），5 年生存率可達 50%，肝移植后可達 70%[10]。而導致 HCC 治療失敗的主要原因常常是腫瘤復發，如因腫瘤復發引起的肝移植失敗率達 18%～40%[8]。因此如果能明確腫瘤邊界，對肝臟腫瘤組織的生物學行為（如肝臟腫瘤的性質、微血管侵犯情況、AFP 表達水平、SUV 值等）進行較為準確的術前評估并做出合理的分期，預測腫瘤復發，從而決定有效的治療方案顯得十分重要。
Ahn 等[18]將 18F-FDG PET/CT 用于評價 HCC 患者術前的微血管浸潤狀態，發現 Tmax/Lmean>1.2 時預示著微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）的可能性增加。18F-FDG PET/CT 顯像對 MVI 的陽性預測率和陰性預測率可達 87.5%、88.5%[8]。可見，18F-FDG PET/CT 檢查可作為預測 MVI 存在的較好方式，有利于對 HCC 患者病情做出更準確的評估，便于選擇更個性化的治療方式。將 18F-FDG PET/CT 顯像作為 HCC 肝移植患者的術前評估的技術手段時，或可使非米蘭（Milan）標準內，但 Tmax 與正常肝臟組織最大 SUV 值（normal liver SUVmax，Lmax）的比值（Tmax/Lmax）小于 1.15 的 HCC 患者受益于肝移植治療，并且有一個較長的無復發生存期[19]，從而擴大了米蘭肝移植治療選擇標準，改變了 HCC 患者的治療方式。有學者對 166 例有門靜脈癌栓形成的 HCC 患者進行回顧性研究發現，18F-FDG 攝取值可用于 HCC 患者有癌栓形成的風險分層評估，進一步指導 HCC 患者治療方案的制定[20]。Mano 等[21]用免疫組化法探討了 HCC 患者磷酸化信號轉導以及轉錄活化因子 3（phosphory-lated signal transducer and activator of transcription 3，pSTAT3）、缺氧誘導因子 1α（hypoxia-inducible factor 1α，HIF1α）、葡萄糖轉運蛋白（glucose trans-porter，GLUT）的表達與 18F-FDG 攝取的關系，結果顯示，HCC 的高 SUV 值與 pSTAT3、HIF1α 和 GLUT1 的表達有關，而這些分子高水平的表達與血管浸潤及分化程度差有關，并可預示患者預后情況。這些研究結果提示，對于 18F-FDG 高攝取的 HCC 患者，這些分子也是可能的治療靶點。因此，治療前行 18F-FDG PET/CT 顯像有助于指導 HCC 患者選擇更有效的個體化治療方式。
18F-FDG PET/CT 顯像能夠預測腫瘤血管侵犯，參與臨床分期，發現早于形態學變化的代謝病灶，決定生物靶區（受腫瘤生物學因素影響的輻射敏感區會呈現一系列指征變化，如血供、細胞周期調控、癌基因、浸潤及轉移情況改變等），從而指導并調整治療方案的選擇，起到輔助治療的作用。18F-FDG PET/CT 檢查越來越多地被臨床推廣利用，特別是對 HCC 癌灶治療前的腫瘤描述，是制定腫瘤治療計劃的重要依據。
3 PET/CT 在肝細胞肝癌預后中的應用
直徑大于 3 cm 的 HCC 治療后病灶殘留率可達 48%[9]，因此客觀準確地評估術后療效，并采取相應的治療措施，是減少腫瘤復發、改善 HCC 患者預后的重要條件。HCC 患者 18F-FDG 攝取程度與腫瘤進展預后密切相關，PET 顯像陰性的 HCC 患者較 PET 顯像陽性的患者有更長的生存期，因此無創性的 18F-FDG PET/CT 顯像有較高的早期療效預測價值[10, 22]。
Kim 等[6]對 77 例處于巴塞羅那肝癌臨床分期（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）中期的 HCC 患者在經血管選擇性動脈化療栓塞術（transarterial chemoembolization，TACE）治療后進行 22 個月的隨訪研究中發現，HCC 癌灶的 18F-FDG 攝取程度不同，HCC 的中位進展時間也不同；多變量分析顯示，Tmax/Lmean 是 HCC 患者腫瘤進展期和總生存期的獨立預測因素。Song 等[22]利用 18F-FDG PET/CT 對經動脈選擇性碘油栓塞化療（transarterial chemolipiodolization，TACL）治療的 83 名 HCC 患者進行療效評價，發現 Tmax/Lmean 值大于 1.9 的 HCC 患者預后較差，為 HCC 患者下一步治療方案的選擇提供了參考信息。Lee 等[23]做的一項多中心研究比較了 18F-FDG PET/CT 顯像對 TACE 和同期動脈化療及外照射放療（concurrent intraarterial chemotherapy with external-beam radiotherapy，CCRT）治療后的效果，評估結果顯示，當腫瘤與正常肝臟組織的攝取比值（tumor-to-normal liver uptake ratio，TLR）大于 2.0 的時候，CCRT 治療能明顯延長肝癌患者無進展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）（P=0.014）。肝癌肝移植術后由于長期免疫抑制，殘余癌灶常易復發轉移，18F-FDG PET/CT 則可作為觀察移植肝是否存活、腫瘤是否復發及轉移等情況的監測手段[24]。Detry 等[19]對 27 例肝癌患者在做肝移植術治療前行 18F-FDG PET/CT 顯像，并進行隨訪發現，Tmax/Lmax>1.15 時常提示腫瘤易復發，可作為 HCC 肝臟移植患者復發和死亡的積極預測因素。腫瘤組織對 18F-FDG 的攝取程度也能夠監測索拉非尼治療肝癌的腫瘤反應，特別是 18F-FDG 顯像陽性的 HCC 患者，但目前這方面研究較少，尚存在一定爭議[9]。
18F-FDG PET/CT 基于功能成像原理，能夠評價 HCC 治療效果、監測復發及轉移、預測患者術后生存情況，是判斷 HCC 治療效果的重要工具，更是及時調整治療方案的重要依據。對于肝癌局部治療后 AFP 值不明原因的升高，如果臨床懷疑有腫瘤殘留或轉移，可行 18F-FDG PET/CT 檢查。
4 PET/CT 在肝細胞肝癌應用中的局限性
18F-FDG PET/CT 顯像也有不足，如假陽性和假陰性的存在限制了其應用前景。具體表現在以下一些方面：許多 HCC 患者都有一個漫長的發生發展過程，可伴有肝內膿腫、肉芽腫、膽囊積膿等引起的炎性改變，表現為假陽性，可能與活化的巨噬細胞有關。而 HCC 患者病灶中的肝硬化再生結節，因 kupffer 細胞數量的影響，也可表現為假陽性。此外，增強掃描后，對比劑殘留會影響衰減校正從而呈現 18F-FDG 高攝取，表現為假陽性[9]。另一方面，由于 PET 受空間分辨率和部分容積效應的影響，小病灶在 18F-FDG PET/CT 圖像上常表現為假陰性。由于肝臟是高代謝器官，呈現出 18F-FDG PET/CT 圖像上的高放射背景，易造成假陰性，可行延遲顯像[9, 11]。Kuker 等[11]做的對比研究證實了 18F-FDG PET/CT 顯像早期和延遲顯像 SUV 值的差異有統計學意義（P<0.001），并且延遲顯像發現了 17% 的 HCC 患者在早期顯像時未能檢出的新病灶，也檢出了 6 名 HCC 患者在增強 CT 上顯像陰性的肝外轉移病灶。另外，肝臟的位置隨呼吸運動而變化，膈肌穹隆部的病灶在 18F-FDG PET/CT 圖像上的顯示易受影響，可通過去除背景顯像或進行呼吸抑制顯像改善顯像效果[25]。另外由于肝癌細胞的分化程度與正常肝細胞相似或低度惡性者，導致 18F-FDG 濃聚程度不高而表現為假陰性[8-9]。化療剛結束時，肝臟功能的暫時性抑制也是導致假陰性的原因之一，但隨著腫瘤的生長及增大，在 PET/CT 圖像上可顯示病灶的存在。有研究顯示，化療結束后大約 4～6 周可造成 18F-FDG PET/CT 顯像假陰性結果[9]。
18F-FDG PET/CT 顯像具有能夠早期發現原發灶、監測腫瘤復發、有效評估治療預后等方面的優勢，但也存在診斷率較低、假陽性率和假陰性率較高等不足。充分認識 18F-FDG PET/CT 顯像的優勢和局限性，才能夠為 HCC 患者提供更好的服務。
5 問題與展望
18F-FDG PET/CT 檢查作為一種非侵入性的診斷方式，整合了 PET 與 CT 的顯像優勢，能夠同時獲得病灶的功能代謝狀況和解剖學信息。18F-FDG PET/CT 還可一次性獲得 HCC 肝外遠處轉移的病灶信息，進而更準確地做出疾病臨床分期以制定有效的治療方案，更好地評估患者預后情況等。但由于 18F-FDG PET/CT 對 HCC 的診斷率較低，并不適宜作為 HCC 的常規診斷方法，但可作為其他檢查方法的輔助手段。另一方面，肝臟腫瘤常有血管新生及侵犯，而血管內皮生長因子（vascular endo-thelial growth factor，VEGF）在血管新生及轉移方面發揮著重要的作用。HCC 中的 VEGF 常常過度表達，使針對 VEGF 的靶向治療成為可能。18F-FDG 攝取程度與 VEGF 表達水平是否具有相關性，能否通過參考 SUV 值與 VEGF 表達水平的一致性來決策 HCC 患者是否適合生物靶向治療，并且是否能夠更好地評估患者預后情況等，均值得進一步思考與研究。隨著 PET/CT 檢查技術的應用與推廣，核醫學顯像將會扮演更重要的角色，而腫瘤相關標志物與分子影像學的結合與應用將會在肝癌的診治中發揮舉足輕重的作用。
引言
肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是世界上排名第六位的常發癌癥，每年約 740 000 名患者被確診，居癌癥相關性致死原因第三位，也是肝硬化患者主要死亡原因之一[1-3]。HCC 的發生發展與多種因素有關，在發病率較高的國家，慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染、黃曲霉素 B1（aflatoxin B1，AFB1）暴露是最大的危險因素；而丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染、過量的酒精攝入、糖尿病、肥胖代謝綜合癥等在發病率較低的國家則是主要誘因；某些遺傳性代謝紊亂病，如血色沉著病、α1 抗胰蛋白酶缺乏、酪氨酸血癥和卟啉病也會增加肝癌的患病風險[4]。肝癌組織學類型中，80% 為肝細胞型肝癌，10% 左右為肝內膽管型肝癌，此外還有少見的纖維板層型肝癌[5]。
正電子發射成像（positron emission tomography，PET）是利用發射正電子的放射性核素（如 11C、13N、15O、18F）對體內生理代謝物或其類似物進行標記，從分子生物學水平上反映臟器的灌注、代謝、功能儲備等，具有獨特的功能影像優勢，可作為評估肝癌生物學行為的有效手段[6-7]。正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）是將顯示代謝變化的 PET 與高分辨率的 CT 同機融合，能同時獲得腫瘤病變的生理代謝及解剖定位信息，彌補了 PET 在空間分辨率上的不足。PET/CT 顯像是一種全身性的無創性檢查方法，既能夠同時發現多處病灶，又能提供額外的臨床信息，進而幫助臨床醫生做出早期定位定性診斷及準確的臨床分期，使 HCC 患者得到全面、及時、有效的治療。
目前，最常用的 PET/CT 顯像劑是 18氟-氟代脫氧葡萄糖（fluor-18-deoxy-glucose，18F-FDG），屬葡萄糖的一種同分異構體。正常情況下，肝臟細胞內含有較高的葡萄糖-6-磷酸酶，能夠將 18F-FDG 排出到細胞外。當 HCC 發生時，組織細胞發生無限增殖，葡萄糖代謝增加，但肝癌細胞內的葡萄糖-6-磷酸酶水平卻很低，于是 18F-FDG 濃聚于細胞內，此時利用 PET/CT 顯像能夠獲得 HCC 病灶的早期糖代謝變化信息[6, 8-9]。組織器官攝取顯像劑的程度通常采用標準攝取值（standardized uptake value，SUV）進行定量分析，分化好的肝癌細胞 18F-FDG 聚集少，SUV 值較低；反之，惡性程度較高的肝癌細胞則有較高的 SUV 值[9-10]。患者生理狀況、腫瘤性狀、掃描時間、感興趣區（region of interests，ROIs）的設置以及技術原因等都可能影響 SUV 值[6, 9]。所以，一般以腫瘤最大 SUV 值（tumor maximum SUV，Tmax）與正常肝臟組織平均 SUV 值（ normal liver mean SUV，Lmean）的比值（Tmax/Lmean）作為評價指標[6, 11]，可以更準確地描述肝臟腫瘤性質。目前，18F-FDG PET/CT 已成為腫瘤診斷和分期的標準成像方法之一，以期能夠更好地評價治療效果、監測復發，從而改善 HCC 患者預后情況。
1 PET/CT 在肝細胞肝癌診斷中的應用
有文獻報道，18F-FDG PET/CT 顯像診斷肝癌原發灶的敏感性為 50%～70%，在中低分化肝癌診斷中的敏感性可達到 88%，可作為有效的非侵入性檢查方式[6, 9]。Wolfort 等[12]做的一項回顧性研究發現，18F-FDG PET/CT 顯像與血清甲胎蛋白（alpha-feto-protein，AFP）的表達存在相關性，當 AFP<100 ng/mL 時，18F-FDG PET/CT 診斷 HCC 的敏感性為 55.6%；AFP>100 ng/mL 時，敏感性可達 85.7%，其研究結果顯示，聯合 AFP 值和18F-FDG PET/CT 檢查可以更準確地評估病灶的性質，提高 HCC 的診斷率。有學者對 138 名 HCC 患者進行了胸部 CT、骨掃描以及 18F-FDG PET 顯像對肝外轉移病灶檢出能力的對比研究發現，對大于 1 cm 的肺部轉移結節的檢出，18F-FDG PET 顯像敏感性較高（92.3%），但對小結節轉移病灶（小于 1 cm）的檢出率較低；對骨轉移病灶的檢出，顯著優于骨掃描；結果還顯示，原發性 HCC 的腫瘤大小（大于 5 cm）和平均 SUV 值（大于 3.4）是肝外轉移的獨立預測因子[13]。18F-FDG PET/CT 顯像作為一種全身性的檢查方法，能夠同時探查肝癌肝外轉移病灶，有助于 HCC 患者的診斷與分期。
由于 18F-FDG PET/CT 顯像在原發 HCC 診斷中的不足，其它正電子顯像劑的研究與應用也日趨增多。11C-乙酸鹽（11C-acetate，11C-Act ）PET/CT 顯像能夠顯示肝癌病灶的脂質代謝情況，對分化好的 HCC，11C-Act 濃聚程度較高，而 18F-FDG 對中低分化程度的腫瘤敏感[14]。可見，11C-Act PET/CT 診斷中高分化 HCC 的價值優于 18F-FDG PET/CT。11C-Act、18F-FDG 雙示蹤劑 PET/CT 顯像診斷 HCC 的敏感性可達 94.8%，特異性 100%[15]。膽堿是卵磷脂的組成部分，用 11C 標記的膽堿可參與腫瘤細胞的增殖，因此有學者比較了 11C-膽堿（11C-choline，11C-Cho）和 18F-FDG 在肝癌中的診斷價值，發現 11C-Cho PET/CT 顯像對 HCC 的檢出率優于 18F-FDG（78%>67%），并且 11C-Cho PET/CT 顯像對高分化肝癌更有優勢[16]。可見，根據不同的肝癌組織學分級選用不同的顯像劑可以獲得更好的顯像效果，從而可以提高 HCC 診斷率。
由于 18F-FDG PET/CT 顯像診斷 HCC 原發病灶的敏感性較低，且受腫瘤組織學分級及倍增時間、腫瘤大小和數目的影響[6, 9, 12]，因此可結合腫瘤標志物或利用多種顯像劑顯像以提高 HCC 診斷準確性，降低誤診率。
2 PET/CT 在肝細胞肝癌治療中的應用
肝癌的治療方式主要有手術切除、肝移植、局部治療及靶向治療等[10, 17]。資料表明，針對臨床上以對肝硬化患者的肝臟儲備功能進行量化評估的 Child-Pugh 分級標準 A 級的 HCC 患者（有肝細胞合成功能障礙或門靜脈高壓癥，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等嚴重并發癥），早期采用有效的局部治療（射頻消融、微波消融、經血管選擇性動脈化療栓塞術等），5 年生存率可達 50%，肝移植后可達 70%[10]。而導致 HCC 治療失敗的主要原因常常是腫瘤復發，如因腫瘤復發引起的肝移植失敗率達 18%～40%[8]。因此如果能明確腫瘤邊界，對肝臟腫瘤組織的生物學行為（如肝臟腫瘤的性質、微血管侵犯情況、AFP 表達水平、SUV 值等）進行較為準確的術前評估并做出合理的分期，預測腫瘤復發，從而決定有效的治療方案顯得十分重要。
Ahn 等[18]將 18F-FDG PET/CT 用于評價 HCC 患者術前的微血管浸潤狀態，發現 Tmax/Lmean>1.2 時預示著微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）的可能性增加。18F-FDG PET/CT 顯像對 MVI 的陽性預測率和陰性預測率可達 87.5%、88.5%[8]。可見，18F-FDG PET/CT 檢查可作為預測 MVI 存在的較好方式，有利于對 HCC 患者病情做出更準確的評估，便于選擇更個性化的治療方式。將 18F-FDG PET/CT 顯像作為 HCC 肝移植患者的術前評估的技術手段時，或可使非米蘭（Milan）標準內，但 Tmax 與正常肝臟組織最大 SUV 值（normal liver SUVmax，Lmax）的比值（Tmax/Lmax）小于 1.15 的 HCC 患者受益于肝移植治療，并且有一個較長的無復發生存期[19]，從而擴大了米蘭肝移植治療選擇標準，改變了 HCC 患者的治療方式。有學者對 166 例有門靜脈癌栓形成的 HCC 患者進行回顧性研究發現，18F-FDG 攝取值可用于 HCC 患者有癌栓形成的風險分層評估，進一步指導 HCC 患者治療方案的制定[20]。Mano 等[21]用免疫組化法探討了 HCC 患者磷酸化信號轉導以及轉錄活化因子 3（phosphory-lated signal transducer and activator of transcription 3，pSTAT3）、缺氧誘導因子 1α（hypoxia-inducible factor 1α，HIF1α）、葡萄糖轉運蛋白（glucose trans-porter，GLUT）的表達與 18F-FDG 攝取的關系，結果顯示，HCC 的高 SUV 值與 pSTAT3、HIF1α 和 GLUT1 的表達有關，而這些分子高水平的表達與血管浸潤及分化程度差有關，并可預示患者預后情況。這些研究結果提示，對于 18F-FDG 高攝取的 HCC 患者，這些分子也是可能的治療靶點。因此，治療前行 18F-FDG PET/CT 顯像有助于指導 HCC 患者選擇更有效的個體化治療方式。
18F-FDG PET/CT 顯像能夠預測腫瘤血管侵犯，參與臨床分期，發現早于形態學變化的代謝病灶，決定生物靶區（受腫瘤生物學因素影響的輻射敏感區會呈現一系列指征變化，如血供、細胞周期調控、癌基因、浸潤及轉移情況改變等），從而指導并調整治療方案的選擇，起到輔助治療的作用。18F-FDG PET/CT 檢查越來越多地被臨床推廣利用，特別是對 HCC 癌灶治療前的腫瘤描述，是制定腫瘤治療計劃的重要依據。
3 PET/CT 在肝細胞肝癌預后中的應用
直徑大于 3 cm 的 HCC 治療后病灶殘留率可達 48%[9]，因此客觀準確地評估術后療效，并采取相應的治療措施，是減少腫瘤復發、改善 HCC 患者預后的重要條件。HCC 患者 18F-FDG 攝取程度與腫瘤進展預后密切相關，PET 顯像陰性的 HCC 患者較 PET 顯像陽性的患者有更長的生存期，因此無創性的 18F-FDG PET/CT 顯像有較高的早期療效預測價值[10, 22]。
Kim 等[6]對 77 例處于巴塞羅那肝癌臨床分期（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）中期的 HCC 患者在經血管選擇性動脈化療栓塞術（transarterial chemoembolization，TACE）治療后進行 22 個月的隨訪研究中發現，HCC 癌灶的 18F-FDG 攝取程度不同，HCC 的中位進展時間也不同；多變量分析顯示，Tmax/Lmean 是 HCC 患者腫瘤進展期和總生存期的獨立預測因素。Song 等[22]利用 18F-FDG PET/CT 對經動脈選擇性碘油栓塞化療（transarterial chemolipiodolization，TACL）治療的 83 名 HCC 患者進行療效評價，發現 Tmax/Lmean 值大于 1.9 的 HCC 患者預后較差，為 HCC 患者下一步治療方案的選擇提供了參考信息。Lee 等[23]做的一項多中心研究比較了 18F-FDG PET/CT 顯像對 TACE 和同期動脈化療及外照射放療（concurrent intraarterial chemotherapy with external-beam radiotherapy，CCRT）治療后的效果，評估結果顯示，當腫瘤與正常肝臟組織的攝取比值（tumor-to-normal liver uptake ratio，TLR）大于 2.0 的時候，CCRT 治療能明顯延長肝癌患者無進展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）（P=0.014）。肝癌肝移植術后由于長期免疫抑制，殘余癌灶常易復發轉移，18F-FDG PET/CT 則可作為觀察移植肝是否存活、腫瘤是否復發及轉移等情況的監測手段[24]。Detry 等[19]對 27 例肝癌患者在做肝移植術治療前行 18F-FDG PET/CT 顯像，并進行隨訪發現，Tmax/Lmax>1.15 時常提示腫瘤易復發，可作為 HCC 肝臟移植患者復發和死亡的積極預測因素。腫瘤組織對 18F-FDG 的攝取程度也能夠監測索拉非尼治療肝癌的腫瘤反應，特別是 18F-FDG 顯像陽性的 HCC 患者，但目前這方面研究較少，尚存在一定爭議[9]。
18F-FDG PET/CT 基于功能成像原理，能夠評價 HCC 治療效果、監測復發及轉移、預測患者術后生存情況，是判斷 HCC 治療效果的重要工具，更是及時調整治療方案的重要依據。對于肝癌局部治療后 AFP 值不明原因的升高，如果臨床懷疑有腫瘤殘留或轉移，可行 18F-FDG PET/CT 檢查。
4 PET/CT 在肝細胞肝癌應用中的局限性
18F-FDG PET/CT 顯像也有不足，如假陽性和假陰性的存在限制了其應用前景。具體表現在以下一些方面：許多 HCC 患者都有一個漫長的發生發展過程，可伴有肝內膿腫、肉芽腫、膽囊積膿等引起的炎性改變，表現為假陽性，可能與活化的巨噬細胞有關。而 HCC 患者病灶中的肝硬化再生結節，因 kupffer 細胞數量的影響，也可表現為假陽性。此外，增強掃描后，對比劑殘留會影響衰減校正從而呈現 18F-FDG 高攝取，表現為假陽性[9]。另一方面，由于 PET 受空間分辨率和部分容積效應的影響，小病灶在 18F-FDG PET/CT 圖像上常表現為假陰性。由于肝臟是高代謝器官，呈現出 18F-FDG PET/CT 圖像上的高放射背景，易造成假陰性，可行延遲顯像[9, 11]。Kuker 等[11]做的對比研究證實了 18F-FDG PET/CT 顯像早期和延遲顯像 SUV 值的差異有統計學意義（P<0.001），并且延遲顯像發現了 17% 的 HCC 患者在早期顯像時未能檢出的新病灶，也檢出了 6 名 HCC 患者在增強 CT 上顯像陰性的肝外轉移病灶。另外，肝臟的位置隨呼吸運動而變化，膈肌穹隆部的病灶在 18F-FDG PET/CT 圖像上的顯示易受影響，可通過去除背景顯像或進行呼吸抑制顯像改善顯像效果[25]。另外由于肝癌細胞的分化程度與正常肝細胞相似或低度惡性者，導致 18F-FDG 濃聚程度不高而表現為假陰性[8-9]。化療剛結束時，肝臟功能的暫時性抑制也是導致假陰性的原因之一，但隨著腫瘤的生長及增大，在 PET/CT 圖像上可顯示病灶的存在。有研究顯示，化療結束后大約 4～6 周可造成 18F-FDG PET/CT 顯像假陰性結果[9]。
18F-FDG PET/CT 顯像具有能夠早期發現原發灶、監測腫瘤復發、有效評估治療預后等方面的優勢，但也存在診斷率較低、假陽性率和假陰性率較高等不足。充分認識 18F-FDG PET/CT 顯像的優勢和局限性，才能夠為 HCC 患者提供更好的服務。
5 問題與展望
18F-FDG PET/CT 檢查作為一種非侵入性的診斷方式，整合了 PET 與 CT 的顯像優勢，能夠同時獲得病灶的功能代謝狀況和解剖學信息。18F-FDG PET/CT 還可一次性獲得 HCC 肝外遠處轉移的病灶信息，進而更準確地做出疾病臨床分期以制定有效的治療方案，更好地評估患者預后情況等。但由于 18F-FDG PET/CT 對 HCC 的診斷率較低，并不適宜作為 HCC 的常規診斷方法，但可作為其他檢查方法的輔助手段。另一方面，肝臟腫瘤常有血管新生及侵犯，而血管內皮生長因子（vascular endo-thelial growth factor，VEGF）在血管新生及轉移方面發揮著重要的作用。HCC 中的 VEGF 常常過度表達，使針對 VEGF 的靶向治療成為可能。18F-FDG 攝取程度與 VEGF 表達水平是否具有相關性，能否通過參考 SUV 值與 VEGF 表達水平的一致性來決策 HCC 患者是否適合生物靶向治療，并且是否能夠更好地評估患者預后情況等，均值得進一步思考與研究。隨著 PET/CT 檢查技術的應用與推廣，核醫學顯像將會扮演更重要的角色，而腫瘤相關標志物與分子影像學的結合與應用將會在肝癌的診治中發揮舉足輕重的作用。