為簡化人工晶狀體制備過程，并解決人工晶狀體調節力不足的問題，本文采用有機硅（PDMS）材料和硬性聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）材料，基于熱輔助及重力輔助方法，通過改變溶液的質量比，快速制備了具有大幅度調節能力的軟性雙凸光學部晶體（PDMS）和襻結構（PDMS和PMMA）。為測試光學部的微小形變及襻結構的微小位移量，文中采用PDMS晶體與智能手機相結合，形成了新型顯微鏡系統，用以替代傳統的大型數字顯微鏡系統。經測試，PDMS晶體的最大屈光能力約為273.2 D，PMMA襻人工晶狀體的最大屈光能力可達129.3 D，PDMS襻人工晶狀體的最大屈光能力僅為56.0 D，使用PMMA制造的硬性襻人工晶狀體能夠提供更大的調節范圍。PDMS材料的制造過程無需模具，無需嚴苛實驗條件，可快速、實時、多次重復制造。這樣不僅極大地減少了操作步驟，還獲得了具有高透光率、高分辨率的光學晶體和尺寸精準的襻結構。襻結構的硬度對于人工晶狀體的前置位移和晶體形貌改變具有較大影響，雖然PMMA襻硬度較大，但在制造過程中存在較多弊端，故不適用于人工晶狀體的快速制備。因此未來需要改變PDMS的質量配比，增強其材料硬度，提高PDMS人工晶狀體的調節能力。
引用本文： 杜秋月, 余躍慶. 有機硅人工晶狀體的制備與性能研究. 生物醫學工程學雜志, 2016, 33(5): 896-902. doi: 10.7507/1001-5515.20160145 復制
引言
白內障是世界上主要的致盲眼病，目前全世界已有1 700萬人因此失明。隨著全球人口的老齡化，每年新增患者人數超過了100萬[1]。白內障摘除術聯合人工晶狀體(intraocular lens，IOL)植入術是能夠有效解決白內障問題的方法。
晶狀體是人眼光學系統的重要組成部分，具有光學聚焦功能，屈光指數為1.437，屈光度(dioptre, D)可達19 D。晶狀體是一個透明的彈性體，可以通過自身變凸或變扁平來改變屈光度，從而實現人眼的視近和視遠功能。目前人工晶狀體的設計主要可分為以下兩方面：二是依靠襻結構的調節來實現IOL光學部的前置位移；一是無襻結構，基于人眼晶狀體的調節機制使晶狀體囊袋在被填充適當材料后，依靠形貌變化實現調節作用。前者的種類繁多，臨床應用最為廣泛，如德國Morcher GmbH公司生產的環形襻IOL、德國HumanOptics公司的Torica IOL、美國Eyeonics Vision公司的AT-45 IOL和最新上市的Tetraflex型IOL等[2-5]。后者包括磁性可調節IOL、注入式可調節IOL、光可調節IOL等[6-7]，這種設計方式雖然可以使IOL具有較強的屈光能力，但制作步驟復雜，材料選擇不易，尚處于動物實驗階段。文獻[8-10]通過對不同類型的IOL進行長期隨訪研究發現，現有IOL的實際調節能力十分有限(最大僅可達到3.5 D)，不足以滿足人們的日常生活需要(青年時期正常人眼晶狀體的調節能力為12~16 D，40歲左右為4~8 D，50歲以后小于2 D[11])。對于分片式IOL的制造來說，目前仍需依靠種類多樣、尺寸精準嚴格、材質穩固不易變形的模具來實現各組件的生產，后期的裝配工作也需要嚴格的操作環境以及設備[12]。
本文基于熱輔助和重力輔助方法，根據臨床常用于制造IOL的硬性材料——聚甲基丙烯酸甲酯(polymethyl methacrylate, PMMA)和生物醫用材料——有機硅(polydimethylsiloxane, PDMS)的材料特性，通過對預聚體和固化劑進行質量配比，制造了具有可調節能力的IOL光學部和襻結構，并對比分析兩種材料對制造過程及屈光調節的影響；隨后建立了焦距測試系統并計算出PDMS晶體的最大屈光度；然后搭建了PDMS晶體-智能手機顯微鏡系統，通過與數字顯微鏡40倍物鏡下拍攝的照片進行對比分析，確定該系統的最小可分辨尺寸并用于微小位移和變形的測量；最后建立IOL的調節驅動系統，通過對比分析相同輸入位移條件下PMMA襻IOL和PDMS襻IOL(后文使用PMMA-IOL和PDMS-IOL表示)的形貌參數變化及最大屈光度，給出了實際生產和應用的建議。
1 制備原理及過程
分片式IOL的制備主要分為兩個方面，一是光學部的制備；二是襻結構的制備。傳統光學部的制備主要以玻璃和塑料為原材料，通過去除型加工方式以及后期施壓銑磨拋光等步驟制造而成，其中還需對鏡片進行裝夾固定，該工藝流程復雜，生產效率低，且易因機械應力而產生不可恢復的變形甚至破碎。傳統襻結構的制備也無法擺脫精細模具及精細操作儀器的限制，導致生產過程造價較高。
由于PDMS材料具有無毒、無味、強疏水、生物相容性佳，以及能夠經受苛刻的消毒條件等優點，因此在20世紀60年代就已作為人體植入材料被廣泛使用[13]。該材料還具有結構高彈性、電絕緣性、化學穩定性、高透光性( > 95%)和高折射率(n=1.47~1.55)，是制作光學器件的理想材料。PDMS材料可在較低溫度( < 100 ℃)下成型，同時在加工過程中無需使用其他復雜精密儀器，因而在實驗室中即可實現批量、快速制備。
為實現IOL制造過程的簡化，本文基于液體張力特性和材料特性設計了一種新型工藝流程。基于液體被滴落于不同材料的表面時，會產生相應的具有一定屈光能力的光滑曲面這一特性，文中采用注滿PDMS溶液的注射器在一定高度分兩次滴落，第一滴溶液形成平凸晶體，第二滴溶液覆蓋于翻轉后的平凸晶體平面上，形成雙凸晶體，該雙凸晶體即為所求的IOL光學部。基于PMMA和PDMS材料的凝固特性，文中分別采用這兩種材料進行IOL襻結構的制備，并對制備結果進行分析。
1.1 光學部的制備
實驗材料選擇Dow Corning，Sylgard 184。首先，將預聚體與固化劑按照5:1的質量比混合均勻，經真空排除氣泡后靜置40 min。其次，采用1 mL注射器(無針頭)抽取適量PDMS溶液并固定于指定高度(20 mm[14])，快速推進注射器，使溶液滴落于潔凈的載玻片上(載玻片置于電熱板上)，通過調節電熱板溫度，找尋溫度變化與成型可控性之間的規律。在此基礎上，控制PDMS溶液體積(以固定體積數遞增)，完成正式制備過程的第一次滴落，形成平凸晶體，記錄平凸晶體直徑數據，參考臨床IOL光學部的直徑參數(以德國HumanOptics公司制造的CrystaLens AT-45 IOL為例，其光學部直徑為4.5 mm)，選取直徑尺寸與之相近的平凸晶體作為雙凸晶體制造的基底。最后，保持注射器高度、電熱板溫度和PDMS溶液體積不變，進行第二次滴落操作，獲得相同表面曲率的雙凸晶體。操作過程如圖 1所示。綜合考慮實驗溫度和溶液體積兩方面因素，各反復實驗10次，使所制晶體在一定尺寸條件下達到形變能力最強、屈光度最大的目標要求。
圖1
光學晶體制造過程
Figure1.
Fabricating process of optical lens
1.1.1 PDMS平凸晶體的制備
為確定最適宜的制備溫度，本文將電熱板溫度控制在140~220 ℃，以20 ℃為增量進行調節，并將一定體積的PDMS溶液(40 μL)滴落于預熱后的載玻片上(載玻片的對應實際溫度分別為124.7、146.7、165.9、179.3、208.0 ℃)。在5個溫度條件下PDMS晶體的成型時間及直徑尺寸如表 1所示。由表 1可知，PDMS溶液在凝固的過程中由于表面張力作用，形成了光滑的平凸表面，有效地避免了表面粗糙問題。隨著溫度的升高，溶液的黏流性也隨之增大，從而很好地控制了PDMS溶液的成型速度和擴散范圍。溫度越高，成型的時間越短，所得的晶體直徑越小。當電熱板溫度為200 ℃時，溶液凝固速度較快，同時最終的晶體形狀較易控制。
表1
不同溫度條件下晶體成型時間和直徑(質量比為5:1)
Table1.
Curing time and diameter of lens under different temperature (weight ratio 5:1)
為確定最適宜的溶液體積，本文保持電熱板溫度(200 ℃)和滴落高度不變，溶液體積以10 μL為增量，由10 μL增至50 μL。觀察不同體積條件下接觸角和直徑尺寸的變化，如表 2所示。由表 2可知，隨著溶液體積的增加，晶體直徑逐漸增大，接觸角也有增大趨勢，但并無顯著差異。當溶液體積為40 μL時，所得晶體的直徑為(4.34±0.01) mm，近似于AT-45 IOL的光學部參數，因此使用40 μL的溶液體積進行后續實驗。
表2
不同體積條件下晶體接觸角和直徑(質量比為5:1)
Table2.
Contact angel and diameter of lens under different volume (weight ratio 5:1)
1.1.2 PDMS雙凸晶體的制備
在上述溫度和體積條件下，使用潔凈的橡皮鑷翻轉1.1.1中所制平凸透鏡，保證其光學中心與注射器的錐頭始終在一條直線上，并維持電熱板溫度、溶液體積和滴落高度不變，進而形成了兩側具有相同曲率的雙凸晶體。
1.2 襻結構的制備
為模擬具有調節作用的IOL的襻結構，參考現有IOL的襻結構參數(仍以德國HumanOptics公司制造的CrystaLens AT-45 IOL數據為例)，采用在囊袋內具有較好穩定性的C型襻結構，分別使用PMMA(恒宇亞克力粉)和PDMS作為實驗材料，并對比分析兩種材料襻結構的制造過程。
1.2.1 PMMA襻結構的制備
將PMMA粉末與固化劑按1.4:1(推薦比例)的質量比混合，在室溫下(25 ℃)攪拌均勻，隨后進行真空排除氣泡處理。當混合時間不超過3 min時，PMMA溶液的黏度逐漸增加，此時間段內注射器(與針尖組合)較易抽取溶液。而當混合時間超過3 min時，由于黏度過大，導致針尖阻塞無法繼續抽取溶液。在0~3 min內，以20 s為增量，相同時間點時重復實驗20次，得到“C”型襻的厚度分別為(0.08±0.02)、(0.35±0.04)、(0.58±0.01)、(0.76±0.03)、(0.98±0.02)、(1.16±0.02)、(1.25±0.05)、(1.39±0.01)、(1.48±0.01) mm；寬度相應為(2.31±0.03)、(2.01±0.02)、(1.73±0.02)、(1.54±0.01)、(1.23±0.06)、(1.17±0.02)、(1.11±0.03)、(1.04±0.05)、(1.01±0.01) mm。由數據可以看出，隨著溶液黏度的增加，“C”型襻的厚度逐漸增加，而寬度則逐漸降低。在2~3 min時，厚度和寬度的變化趨勢相對減緩，成型尺寸較為穩定。取2分20秒時的PMMA混合溶液，重復實驗10次，制得“C”型襻的厚度為(1.23±0.05) mm，寬度為(1.08±0.08) mm。PMMA溶液需較長時間(不少于1天時間)才能完全凝固為淡黃色透明的固體，且凝固后表面硬度不足，在其與金屬等堅硬物質的接觸過程中，易產生較為嚴重的凹痕以及不可恢復的變形。
1.2.2 PDMS襻的制備
將PDMS材料的預聚體與固化劑按照15:1的質量比混合均勻，經真空排除氣泡后靜置40 min，電熱板溫度調至200 ℃，組合注射器與直孔針尖，抽取適量PDMS溶液，勻速擠在載玻片上形成兩個“C”型襻，然后將“C”型襻粘結在雙凸晶體的兩側，并與晶體的赤道部成6°夾角，粘結劑使用PDMS溶液，加熱即可得到完整的可折疊調節型IOL。為使PDMS襻結構有足夠硬度來支撐光學部并擠壓光學部產生變形，重復實驗10次，制得的“C”型襻厚度為(1.98±0.03) mm，寬度為(1.48±0.04) mm。PDMS雙凸晶體與PDMS襻結構組合后所得IOL的尺寸及成品如圖 2所示。
圖2
IOL尺寸及成品
Figure2.
Dimension and product of IOL
1.2.3 對比分析
采用PMMA材料在室溫下(25 ℃)即可制備“C”型襻結構，雖然操作簡單，但是實驗過程必須控制在0~3 min內。為精確獲得一定尺寸的成品，需要精確到某個時間點，這樣就大大增加了操作難度，也易造成實驗材料的浪費。此外，成品所需凝固時間過長，且無法完全凝結成堅硬固體，在后期的組裝過程中易出現損傷現象。相比之下，PDMS材料的成型雖然需要對溫度進行精確控制，但是該過程可以通過調節數控電熱板的溫度實現，因而得到的襻結構尺寸相對精準可控。同時，PDMS材料的凝固時間極短，結構具有一定彈性，在后期組裝過程中的變形均是可恢復的，可有效避免一些不必要的表面損傷。
2 實驗及結果
本文將屈光度作為衡量IOL光學性能和調節能力的最終指標。無調節狀態下的IOL屈光度越高，表示其折光能力越強，光學性能越好。隨著調節能力的增加，IOL的光學部會發生相應的形貌改變，在達到形變極限后，光學部晶體的屈光度越大表示其調節能力越強。利用屈光度與晶體焦距之間的反比關系，即D=1/f (其中，f表示晶體焦距)，對焦距進行實際測量，經計算獲得PDMS晶體在無調節和有調節兩種狀態下的屈光度值。
2.1 PDMS晶體光學性能測試
2.1.1 PDMS晶體的焦距測試
首先基于放大率法搭建焦距測試系統，如圖 3所示。采用光纖耦合半導體激光器(FLEX2000)，提供波長為0.515 mm的具有高斯分布發散TEM00光斑模式輸出，發散的光線通過焦距為40 mm的雙凸晶體形成第一次匯聚，經由中性衰減片(neutral density filter，ND)(Thorlabs ND10A)和光闌(Thorlabs ID/25M)形成垂直入射光束，隨后通過PDMS晶體聚焦于一點，并由電荷耦合元件(charge-coupled device, CCD)攝像機(Sony 1200線，BNC接口工業攝像機，有效像素為1 280×960)捕捉光斑的輪廓圖像。焦距測量的準確度主要取決于晶體光心和焦點定位的準確度，因此除了使用CCD精確拍攝焦點的光斑以外，還需將PDMS晶體固定在最小精度為0.01 mm的電子高度儀上，從而可以通過晶體高度的微調整來獲得清晰的光斑，此時高度儀上的讀數即為透鏡的焦距。
圖3
焦距測試系統
Figure3.
Focal lens measuring system
其次，對200 ℃(恒溫)、40 μL(第一次滴落體積)、40 μL(第二次滴落體積)條件下得到的雙凸晶體的焦距進行測量。將PDMS晶體固定于測高儀的測量爪上，調節儀器高度，開啟激光器，當CCD捕捉到最明亮的光斑時，讀取測高儀上數據，即為該晶體的最小焦距。如此反復10次，得到PDMS晶體的最小焦距為(3.66±0.21) mm，因此其最大屈光能力約為273.2 D。
2.1.2 PDMS晶體的分辨率測試
智能手機采用iPhone6，外形尺寸為138.1 mm(長)×67.0 mm(高)×6.9 mm(寬)，通過3D打印技術制作可固定于手機上的晶體鏡架，形成外置鏡頭。通過鏡架將雙凸透鏡與手機鏡頭組合起來后，即形成晶體-智能手機顯微鏡系統。iPhone6采用800萬像素后置攝像頭，單個像素尺寸1.5 μm，5鏡式鏡頭，等效焦距29 mm。PDMS晶體與手機鏡頭結合后的焦距經測量約為3.12 mm。為確定該系統的最小可分辨尺寸，使用已知最小結構尺寸為20 μm的芯片進行拍照，此時手機作為CCD可以直接提取圖像數據，同時使用數字顯微鏡(德國SVSS公司的PSM 1000)進行對比拍攝。
為精確獲得晶體-智能手機(iPhone 6)顯微鏡系統的最小可分辨尺寸，采用標準USAF 1951分辨率測試卡，分別使用電子顯微鏡40倍物鏡和透鏡-智能手機系統進行拍攝。USAF 1951分辨率測試卡是符合MIT-STD-150A標準的分辨率測試圖案，由美國空軍創建于1951年，目前被廣泛地應用于光學成像系統的分辨率能力測試。測試圖案由多組縱橫排列的三條短線構成，短線尺寸由大到小，成像系統無法辨明的最大短線組即為其分辨能力的極限。40倍物鏡和透鏡-智能手機系統拍攝的圖片(黑底)如圖 4所示。由圖可知，兩種方式均較為清晰地拍攝到了測試卡上的group 8 element 5和group 8element 4兩對橫縱線組，其線條寬度分別為1.23 μm和1.38 μm。
圖4
數字顯微鏡系統和晶體-智能手機顯微鏡系統的分辨率測試卡拍攝結果
Figure4.
Images of resolution test chart captured by digital microscope system and lens-smartphone system
干涉條紋的可見度(fringe visibility)用于表征干涉場某點附近條紋亮暗反差的程度，由式V=(IMAX-IMIN)/(IMAX+IMIN)表示，其中IMAX和IMIN分別代表干涉花樣中亮條紋的最大光強和暗條紋的最小光強。當V=1時，明暗對比度最佳，條紋可見度最高；當V=0時，條紋模糊不清，不可分辨。兩種方法測量得到的條紋可見度如表 3所示。使用PDMS晶體進行1.23 μm線組觀測時，條紋可見度低于40倍物鏡的拍攝結果，約為后者的1/2，而在觀察1.38 μm線組時可見度則有了顯著提高。因此該系統的最小可分辨尺寸為1.38 μm，可用于微小位移的觀測與記錄。
表3
顯微鏡和PDMS透鏡測得的條紋可見度
Table3.
Fringe visibility obtained by microscope and PDMS lens
2.2 IOL調節能力測試
基于人眼晶狀體的調節機制(即通過睫狀肌收縮，牽引懸韌帶松弛，引起晶狀體囊膜彈性回縮，導致晶狀體變凸[15])，文中搭建了驅動系統，為光學部和襻結構的形變提供輸入位移，以便對IOL的調節能力進行測試。驅動系統由四塊可移動亞克力板、一塊亞克力底板和螺栓螺釘螺母配合組成，如圖 5所示。垂直光束可以經由移動板擠壓后具有屈光能力的PDMS晶體，通過底板中心的大直徑圓形孔洞，聚集于焦距測量系統中的圖像采集器。底板四角的螺紋孔用于固定螺栓，并控制螺栓的旋轉圈數來調節底板的高度。移動板內側的圓弧形缺角用于接觸并擠壓晶體，避免了點接觸導致的局部形變問題。使用螺栓來固定移動板和底板，可以避免移動板在沿底板四條通孔運動的過程中發生偏移。
圖5
驅動系統工作原理
Figure5.
Working principle of drive system
將PMMA-IOL和PDMS-IOL分別固定在兩塊呈對角放置的移動板之間，位于底板中央通孔的正上方，“C”型襻結構的最外端與移動板接觸，通過調整移動板的位置，向心擠壓光學部晶體，使其發生形貌改變，并產生前置位移。同時，調節底板四個螺栓的高度，保證底板水平，中央通孔下方放置十字形顯微鏡標尺，其最小精度為0.01 mm。根據人眼晶狀體懸韌帶的臨床張力測定結果[16]，即懸韌帶的拉伸極限為(5.33±1.19) mm (50歲以下組)和(2.17±0.20) mm(50歲以上組)，設定兩塊移動板的輸入位移。采用2.1.2中建立的晶體-手機顯微鏡系統，對光學部晶體在擠壓前后的狀態進行拍照，隨后使用Image J圖像處理軟件進行數據處理。反復測量15次，獲得PDMS晶體的前置位移、厚度變化值和曲率半徑增量的均值及標準差，如表 4所示。從表中數據可以看出，在相同輸入位移條件下，PMMA襻結構提供了更多的前置位移，并使光學部的形貌發生了較大改變；而PDMS襻結構雖然能夠對光學部的前置調節及自身形變起到一定作用，但其仍具有較大彈性，因而不足以大幅度調節光學部的前置位移和形貌變化。
表4
不同襻材料IOL調節過程中各參數變化
Table4.
Parameter changes during IOL accommodating with different materials of haptics
采用2.1.1中建立的焦距測試系統，對調節后所得光學部晶體的焦距進行測量，轉換為屈光度后可得，PMMA-IOL光學部的最大屈光度約為129.3 D，PDMS-IOL光學部最大屈光度約為56.0 D。因此可以認為，硬性襻結構對于光學部前置位移和形貌的變化具有更好的調節作用，并直接影響到屈光度的大小。
3 結論
本文提出了根據材料特性快速制造IOL的新型工藝流程，以及依靠位移調節(襻結構)和形變調節(光學晶體)共同作用來實現大范圍調節需求的設計理念。
PMMA襻結構的制備過程無需加熱，在室溫下即可完成全部操作過程，但是時間須控制在0~3 min內才能獲得理想成品。需要對時間點的精確控制和材料的浪費是PMMA襻結構制備的最大弊端。此外，凝固時間過長和成品表面易產生不可恢復的變形損傷都是不容忽視的問題。而PDMS襻結構的制備過程是通過對電熱板溫度的精確控制來實現的，整個過程僅需1~2 min，成品造價約為￥0.01。由于PDMS溶液的特性，使得組裝過程無需其他粘合劑，操作過程簡單。相比之下，使用PDMS進行IOL襻結構的制造具有更強的靈活性，成品尺寸更為精準，質量更佳。與傳統IOL的制備相比，依據材料特性簡化后的制備工藝無需大型精密顯微儀器設備，在任何時間、任何工況條件下均可操作。同時，所選材料、結構、設備均易獲得，并具有可重復性、便攜性，以及高質量光學性能。
從最終獲得的屈光度來看，PMMA襻結構的調節能力約為PDMS的2倍。其主要原因在于PMMA襻的硬度較大，能夠盡可能地減少調節過程中的位移損失，因而輸入位移可最大限度地被用于改變IOL光學部的形貌參數，以及提供更多的前置位移。但是15:1的質量比制得的PDMS襻結構仍具有一定彈性，無法最大限度地傳遞輸入位移，因此未來工作可在進一步降低材料彈性、脆性，研制以PDMS為基底的新型生物醫用材料等方面進行深入研究。
引言
白內障是世界上主要的致盲眼病，目前全世界已有1 700萬人因此失明。隨著全球人口的老齡化，每年新增患者人數超過了100萬[1]。白內障摘除術聯合人工晶狀體(intraocular lens，IOL)植入術是能夠有效解決白內障問題的方法。
晶狀體是人眼光學系統的重要組成部分，具有光學聚焦功能，屈光指數為1.437，屈光度(dioptre, D)可達19 D。晶狀體是一個透明的彈性體，可以通過自身變凸或變扁平來改變屈光度，從而實現人眼的視近和視遠功能。目前人工晶狀體的設計主要可分為以下兩方面：二是依靠襻結構的調節來實現IOL光學部的前置位移；一是無襻結構，基于人眼晶狀體的調節機制使晶狀體囊袋在被填充適當材料后，依靠形貌變化實現調節作用。前者的種類繁多，臨床應用最為廣泛，如德國Morcher GmbH公司生產的環形襻IOL、德國HumanOptics公司的Torica IOL、美國Eyeonics Vision公司的AT-45 IOL和最新上市的Tetraflex型IOL等[2-5]。后者包括磁性可調節IOL、注入式可調節IOL、光可調節IOL等[6-7]，這種設計方式雖然可以使IOL具有較強的屈光能力，但制作步驟復雜，材料選擇不易，尚處于動物實驗階段。文獻[8-10]通過對不同類型的IOL進行長期隨訪研究發現，現有IOL的實際調節能力十分有限(最大僅可達到3.5 D)，不足以滿足人們的日常生活需要(青年時期正常人眼晶狀體的調節能力為12~16 D，40歲左右為4~8 D，50歲以后小于2 D[11])。對于分片式IOL的制造來說，目前仍需依靠種類多樣、尺寸精準嚴格、材質穩固不易變形的模具來實現各組件的生產，后期的裝配工作也需要嚴格的操作環境以及設備[12]。
本文基于熱輔助和重力輔助方法，根據臨床常用于制造IOL的硬性材料——聚甲基丙烯酸甲酯(polymethyl methacrylate, PMMA)和生物醫用材料——有機硅(polydimethylsiloxane, PDMS)的材料特性，通過對預聚體和固化劑進行質量配比，制造了具有可調節能力的IOL光學部和襻結構，并對比分析兩種材料對制造過程及屈光調節的影響；隨后建立了焦距測試系統并計算出PDMS晶體的最大屈光度；然后搭建了PDMS晶體-智能手機顯微鏡系統，通過與數字顯微鏡40倍物鏡下拍攝的照片進行對比分析，確定該系統的最小可分辨尺寸并用于微小位移和變形的測量；最后建立IOL的調節驅動系統，通過對比分析相同輸入位移條件下PMMA襻IOL和PDMS襻IOL(后文使用PMMA-IOL和PDMS-IOL表示)的形貌參數變化及最大屈光度，給出了實際生產和應用的建議。
1 制備原理及過程
分片式IOL的制備主要分為兩個方面，一是光學部的制備；二是襻結構的制備。傳統光學部的制備主要以玻璃和塑料為原材料，通過去除型加工方式以及后期施壓銑磨拋光等步驟制造而成，其中還需對鏡片進行裝夾固定，該工藝流程復雜，生產效率低，且易因機械應力而產生不可恢復的變形甚至破碎。傳統襻結構的制備也無法擺脫精細模具及精細操作儀器的限制，導致生產過程造價較高。
由于PDMS材料具有無毒、無味、強疏水、生物相容性佳，以及能夠經受苛刻的消毒條件等優點，因此在20世紀60年代就已作為人體植入材料被廣泛使用[13]。該材料還具有結構高彈性、電絕緣性、化學穩定性、高透光性( > 95%)和高折射率(n=1.47~1.55)，是制作光學器件的理想材料。PDMS材料可在較低溫度( < 100 ℃)下成型，同時在加工過程中無需使用其他復雜精密儀器，因而在實驗室中即可實現批量、快速制備。
為實現IOL制造過程的簡化，本文基于液體張力特性和材料特性設計了一種新型工藝流程。基于液體被滴落于不同材料的表面時，會產生相應的具有一定屈光能力的光滑曲面這一特性，文中采用注滿PDMS溶液的注射器在一定高度分兩次滴落，第一滴溶液形成平凸晶體，第二滴溶液覆蓋于翻轉后的平凸晶體平面上，形成雙凸晶體，該雙凸晶體即為所求的IOL光學部。基于PMMA和PDMS材料的凝固特性，文中分別采用這兩種材料進行IOL襻結構的制備，并對制備結果進行分析。
1.1 光學部的制備
實驗材料選擇Dow Corning，Sylgard 184。首先，將預聚體與固化劑按照5:1的質量比混合均勻，經真空排除氣泡后靜置40 min。其次，采用1 mL注射器(無針頭)抽取適量PDMS溶液并固定于指定高度(20 mm[14])，快速推進注射器，使溶液滴落于潔凈的載玻片上(載玻片置于電熱板上)，通過調節電熱板溫度，找尋溫度變化與成型可控性之間的規律。在此基礎上，控制PDMS溶液體積(以固定體積數遞增)，完成正式制備過程的第一次滴落，形成平凸晶體，記錄平凸晶體直徑數據，參考臨床IOL光學部的直徑參數(以德國HumanOptics公司制造的CrystaLens AT-45 IOL為例，其光學部直徑為4.5 mm)，選取直徑尺寸與之相近的平凸晶體作為雙凸晶體制造的基底。最后，保持注射器高度、電熱板溫度和PDMS溶液體積不變，進行第二次滴落操作，獲得相同表面曲率的雙凸晶體。操作過程如圖 1所示。綜合考慮實驗溫度和溶液體積兩方面因素，各反復實驗10次，使所制晶體在一定尺寸條件下達到形變能力最強、屈光度最大的目標要求。
圖1
光學晶體制造過程
Figure1.
Fabricating process of optical lens
1.1.1 PDMS平凸晶體的制備
為確定最適宜的制備溫度，本文將電熱板溫度控制在140~220 ℃，以20 ℃為增量進行調節，并將一定體積的PDMS溶液(40 μL)滴落于預熱后的載玻片上(載玻片的對應實際溫度分別為124.7、146.7、165.9、179.3、208.0 ℃)。在5個溫度條件下PDMS晶體的成型時間及直徑尺寸如表 1所示。由表 1可知，PDMS溶液在凝固的過程中由于表面張力作用，形成了光滑的平凸表面，有效地避免了表面粗糙問題。隨著溫度的升高，溶液的黏流性也隨之增大，從而很好地控制了PDMS溶液的成型速度和擴散范圍。溫度越高，成型的時間越短，所得的晶體直徑越小。當電熱板溫度為200 ℃時，溶液凝固速度較快，同時最終的晶體形狀較易控制。
表1
不同溫度條件下晶體成型時間和直徑(質量比為5:1)
Table1.
Curing time and diameter of lens under different temperature (weight ratio 5:1)
為確定最適宜的溶液體積，本文保持電熱板溫度(200 ℃)和滴落高度不變，溶液體積以10 μL為增量，由10 μL增至50 μL。觀察不同體積條件下接觸角和直徑尺寸的變化，如表 2所示。由表 2可知，隨著溶液體積的增加，晶體直徑逐漸增大，接觸角也有增大趨勢，但并無顯著差異。當溶液體積為40 μL時，所得晶體的直徑為(4.34±0.01) mm，近似于AT-45 IOL的光學部參數，因此使用40 μL的溶液體積進行后續實驗。
表2
不同體積條件下晶體接觸角和直徑(質量比為5:1)
Table2.
Contact angel and diameter of lens under different volume (weight ratio 5:1)
1.1.2 PDMS雙凸晶體的制備
在上述溫度和體積條件下，使用潔凈的橡皮鑷翻轉1.1.1中所制平凸透鏡，保證其光學中心與注射器的錐頭始終在一條直線上，并維持電熱板溫度、溶液體積和滴落高度不變，進而形成了兩側具有相同曲率的雙凸晶體。
1.2 襻結構的制備
為模擬具有調節作用的IOL的襻結構，參考現有IOL的襻結構參數(仍以德國HumanOptics公司制造的CrystaLens AT-45 IOL數據為例)，采用在囊袋內具有較好穩定性的C型襻結構，分別使用PMMA(恒宇亞克力粉)和PDMS作為實驗材料，并對比分析兩種材料襻結構的制造過程。
1.2.1 PMMA襻結構的制備
將PMMA粉末與固化劑按1.4:1(推薦比例)的質量比混合，在室溫下(25 ℃)攪拌均勻，隨后進行真空排除氣泡處理。當混合時間不超過3 min時，PMMA溶液的黏度逐漸增加，此時間段內注射器(與針尖組合)較易抽取溶液。而當混合時間超過3 min時，由于黏度過大，導致針尖阻塞無法繼續抽取溶液。在0~3 min內，以20 s為增量，相同時間點時重復實驗20次，得到“C”型襻的厚度分別為(0.08±0.02)、(0.35±0.04)、(0.58±0.01)、(0.76±0.03)、(0.98±0.02)、(1.16±0.02)、(1.25±0.05)、(1.39±0.01)、(1.48±0.01) mm；寬度相應為(2.31±0.03)、(2.01±0.02)、(1.73±0.02)、(1.54±0.01)、(1.23±0.06)、(1.17±0.02)、(1.11±0.03)、(1.04±0.05)、(1.01±0.01) mm。由數據可以看出，隨著溶液黏度的增加，“C”型襻的厚度逐漸增加，而寬度則逐漸降低。在2~3 min時，厚度和寬度的變化趨勢相對減緩，成型尺寸較為穩定。取2分20秒時的PMMA混合溶液，重復實驗10次，制得“C”型襻的厚度為(1.23±0.05) mm，寬度為(1.08±0.08) mm。PMMA溶液需較長時間(不少于1天時間)才能完全凝固為淡黃色透明的固體，且凝固后表面硬度不足，在其與金屬等堅硬物質的接觸過程中，易產生較為嚴重的凹痕以及不可恢復的變形。
1.2.2 PDMS襻的制備
將PDMS材料的預聚體與固化劑按照15:1的質量比混合均勻，經真空排除氣泡后靜置40 min，電熱板溫度調至200 ℃，組合注射器與直孔針尖，抽取適量PDMS溶液，勻速擠在載玻片上形成兩個“C”型襻，然后將“C”型襻粘結在雙凸晶體的兩側，并與晶體的赤道部成6°夾角，粘結劑使用PDMS溶液，加熱即可得到完整的可折疊調節型IOL。為使PDMS襻結構有足夠硬度來支撐光學部并擠壓光學部產生變形，重復實驗10次，制得的“C”型襻厚度為(1.98±0.03) mm，寬度為(1.48±0.04) mm。PDMS雙凸晶體與PDMS襻結構組合后所得IOL的尺寸及成品如圖 2所示。
圖2
IOL尺寸及成品
Figure2.
Dimension and product of IOL
1.2.3 對比分析
采用PMMA材料在室溫下(25 ℃)即可制備“C”型襻結構，雖然操作簡單，但是實驗過程必須控制在0~3 min內。為精確獲得一定尺寸的成品，需要精確到某個時間點，這樣就大大增加了操作難度，也易造成實驗材料的浪費。此外，成品所需凝固時間過長，且無法完全凝結成堅硬固體，在后期的組裝過程中易出現損傷現象。相比之下，PDMS材料的成型雖然需要對溫度進行精確控制，但是該過程可以通過調節數控電熱板的溫度實現，因而得到的襻結構尺寸相對精準可控。同時，PDMS材料的凝固時間極短，結構具有一定彈性，在后期組裝過程中的變形均是可恢復的，可有效避免一些不必要的表面損傷。
2 實驗及結果
本文將屈光度作為衡量IOL光學性能和調節能力的最終指標。無調節狀態下的IOL屈光度越高，表示其折光能力越強，光學性能越好。隨著調節能力的增加，IOL的光學部會發生相應的形貌改變，在達到形變極限后，光學部晶體的屈光度越大表示其調節能力越強。利用屈光度與晶體焦距之間的反比關系，即D=1/f (其中，f表示晶體焦距)，對焦距進行實際測量，經計算獲得PDMS晶體在無調節和有調節兩種狀態下的屈光度值。
2.1 PDMS晶體光學性能測試
2.1.1 PDMS晶體的焦距測試
首先基于放大率法搭建焦距測試系統，如圖 3所示。采用光纖耦合半導體激光器(FLEX2000)，提供波長為0.515 mm的具有高斯分布發散TEM00光斑模式輸出，發散的光線通過焦距為40 mm的雙凸晶體形成第一次匯聚，經由中性衰減片(neutral density filter，ND)(Thorlabs ND10A)和光闌(Thorlabs ID/25M)形成垂直入射光束，隨后通過PDMS晶體聚焦于一點，并由電荷耦合元件(charge-coupled device, CCD)攝像機(Sony 1200線，BNC接口工業攝像機，有效像素為1 280×960)捕捉光斑的輪廓圖像。焦距測量的準確度主要取決于晶體光心和焦點定位的準確度，因此除了使用CCD精確拍攝焦點的光斑以外，還需將PDMS晶體固定在最小精度為0.01 mm的電子高度儀上，從而可以通過晶體高度的微調整來獲得清晰的光斑，此時高度儀上的讀數即為透鏡的焦距。
圖3
焦距測試系統
Figure3.
Focal lens measuring system
其次，對200 ℃(恒溫)、40 μL(第一次滴落體積)、40 μL(第二次滴落體積)條件下得到的雙凸晶體的焦距進行測量。將PDMS晶體固定于測高儀的測量爪上，調節儀器高度，開啟激光器，當CCD捕捉到最明亮的光斑時，讀取測高儀上數據，即為該晶體的最小焦距。如此反復10次，得到PDMS晶體的最小焦距為(3.66±0.21) mm，因此其最大屈光能力約為273.2 D。
2.1.2 PDMS晶體的分辨率測試
智能手機采用iPhone6，外形尺寸為138.1 mm(長)×67.0 mm(高)×6.9 mm(寬)，通過3D打印技術制作可固定于手機上的晶體鏡架，形成外置鏡頭。通過鏡架將雙凸透鏡與手機鏡頭組合起來后，即形成晶體-智能手機顯微鏡系統。iPhone6采用800萬像素后置攝像頭，單個像素尺寸1.5 μm，5鏡式鏡頭，等效焦距29 mm。PDMS晶體與手機鏡頭結合后的焦距經測量約為3.12 mm。為確定該系統的最小可分辨尺寸，使用已知最小結構尺寸為20 μm的芯片進行拍照，此時手機作為CCD可以直接提取圖像數據，同時使用數字顯微鏡(德國SVSS公司的PSM 1000)進行對比拍攝。
為精確獲得晶體-智能手機(iPhone 6)顯微鏡系統的最小可分辨尺寸，采用標準USAF 1951分辨率測試卡，分別使用電子顯微鏡40倍物鏡和透鏡-智能手機系統進行拍攝。USAF 1951分辨率測試卡是符合MIT-STD-150A標準的分辨率測試圖案，由美國空軍創建于1951年，目前被廣泛地應用于光學成像系統的分辨率能力測試。測試圖案由多組縱橫排列的三條短線構成，短線尺寸由大到小，成像系統無法辨明的最大短線組即為其分辨能力的極限。40倍物鏡和透鏡-智能手機系統拍攝的圖片(黑底)如圖 4所示。由圖可知，兩種方式均較為清晰地拍攝到了測試卡上的group 8 element 5和group 8element 4兩對橫縱線組，其線條寬度分別為1.23 μm和1.38 μm。
圖4
數字顯微鏡系統和晶體-智能手機顯微鏡系統的分辨率測試卡拍攝結果
Figure4.
Images of resolution test chart captured by digital microscope system and lens-smartphone system
干涉條紋的可見度(fringe visibility)用于表征干涉場某點附近條紋亮暗反差的程度，由式V=(IMAX-IMIN)/(IMAX+IMIN)表示，其中IMAX和IMIN分別代表干涉花樣中亮條紋的最大光強和暗條紋的最小光強。當V=1時，明暗對比度最佳，條紋可見度最高；當V=0時，條紋模糊不清，不可分辨。兩種方法測量得到的條紋可見度如表 3所示。使用PDMS晶體進行1.23 μm線組觀測時，條紋可見度低于40倍物鏡的拍攝結果，約為后者的1/2，而在觀察1.38 μm線組時可見度則有了顯著提高。因此該系統的最小可分辨尺寸為1.38 μm，可用于微小位移的觀測與記錄。
表3
顯微鏡和PDMS透鏡測得的條紋可見度
Table3.
Fringe visibility obtained by microscope and PDMS lens
2.2 IOL調節能力測試
基于人眼晶狀體的調節機制(即通過睫狀肌收縮，牽引懸韌帶松弛，引起晶狀體囊膜彈性回縮，導致晶狀體變凸[15])，文中搭建了驅動系統，為光學部和襻結構的形變提供輸入位移，以便對IOL的調節能力進行測試。驅動系統由四塊可移動亞克力板、一塊亞克力底板和螺栓螺釘螺母配合組成，如圖 5所示。垂直光束可以經由移動板擠壓后具有屈光能力的PDMS晶體，通過底板中心的大直徑圓形孔洞，聚集于焦距測量系統中的圖像采集器。底板四角的螺紋孔用于固定螺栓，并控制螺栓的旋轉圈數來調節底板的高度。移動板內側的圓弧形缺角用于接觸并擠壓晶體，避免了點接觸導致的局部形變問題。使用螺栓來固定移動板和底板，可以避免移動板在沿底板四條通孔運動的過程中發生偏移。
圖5
驅動系統工作原理
Figure5.
Working principle of drive system
將PMMA-IOL和PDMS-IOL分別固定在兩塊呈對角放置的移動板之間，位于底板中央通孔的正上方，“C”型襻結構的最外端與移動板接觸，通過調整移動板的位置，向心擠壓光學部晶體，使其發生形貌改變，并產生前置位移。同時，調節底板四個螺栓的高度，保證底板水平，中央通孔下方放置十字形顯微鏡標尺，其最小精度為0.01 mm。根據人眼晶狀體懸韌帶的臨床張力測定結果[16]，即懸韌帶的拉伸極限為(5.33±1.19) mm (50歲以下組)和(2.17±0.20) mm(50歲以上組)，設定兩塊移動板的輸入位移。采用2.1.2中建立的晶體-手機顯微鏡系統，對光學部晶體在擠壓前后的狀態進行拍照，隨后使用Image J圖像處理軟件進行數據處理。反復測量15次，獲得PDMS晶體的前置位移、厚度變化值和曲率半徑增量的均值及標準差，如表 4所示。從表中數據可以看出，在相同輸入位移條件下，PMMA襻結構提供了更多的前置位移，并使光學部的形貌發生了較大改變；而PDMS襻結構雖然能夠對光學部的前置調節及自身形變起到一定作用，但其仍具有較大彈性，因而不足以大幅度調節光學部的前置位移和形貌變化。
表4
不同襻材料IOL調節過程中各參數變化
Table4.
Parameter changes during IOL accommodating with different materials of haptics
采用2.1.1中建立的焦距測試系統，對調節后所得光學部晶體的焦距進行測量，轉換為屈光度后可得，PMMA-IOL光學部的最大屈光度約為129.3 D，PDMS-IOL光學部最大屈光度約為56.0 D。因此可以認為，硬性襻結構對于光學部前置位移和形貌的變化具有更好的調節作用，并直接影響到屈光度的大小。
3 結論
本文提出了根據材料特性快速制造IOL的新型工藝流程，以及依靠位移調節(襻結構)和形變調節(光學晶體)共同作用來實現大范圍調節需求的設計理念。
PMMA襻結構的制備過程無需加熱，在室溫下即可完成全部操作過程，但是時間須控制在0~3 min內才能獲得理想成品。需要對時間點的精確控制和材料的浪費是PMMA襻結構制備的最大弊端。此外，凝固時間過長和成品表面易產生不可恢復的變形損傷都是不容忽視的問題。而PDMS襻結構的制備過程是通過對電熱板溫度的精確控制來實現的，整個過程僅需1~2 min，成品造價約為￥0.01。由于PDMS溶液的特性，使得組裝過程無需其他粘合劑，操作過程簡單。相比之下，使用PDMS進行IOL襻結構的制造具有更強的靈活性，成品尺寸更為精準，質量更佳。與傳統IOL的制備相比，依據材料特性簡化后的制備工藝無需大型精密顯微儀器設備，在任何時間、任何工況條件下均可操作。同時，所選材料、結構、設備均易獲得，并具有可重復性、便攜性，以及高質量光學性能。
從最終獲得的屈光度來看，PMMA襻結構的調節能力約為PDMS的2倍。其主要原因在于PMMA襻的硬度較大，能夠盡可能地減少調節過程中的位移損失，因而輸入位移可最大限度地被用于改變IOL光學部的形貌參數，以及提供更多的前置位移。但是15:1的質量比制得的PDMS襻結構仍具有一定彈性，無法最大限度地傳遞輸入位移，因此未來工作可在進一步降低材料彈性、脆性，研制以PDMS為基底的新型生物醫用材料等方面進行深入研究。
