心房顫動是常見而頑固的房性心律失常, 心房力學或機械環境改變與房顫發生發展關系密切。機械因素可通過誘導心房電-解剖重構, 導致心肌自律性及觸發活動增加, 傳導速度減慢, 有效不應期縮短, 并最終使房顫易患性增加。其中細胞內鈣離子穩態、細胞骨架結構及功能、局部腎素-血管緊張素-醛固酮系統、整合素及絲裂原活化蛋白激酶信號通路等參與上述過程。本文系統地介紹了與心房顫動相關的機械電反饋過程, 對該領域內相關研究進行歸納整理, 旨在為進一步研究并闡明房顫的力學機制提供理論依據。
引用本文： 郭秋哲, 劉小菁, 石應康. 機械電反饋與心房顫動. 生物醫學工程學雜志, 2016, 33(4): 801-805. doi: 10.7507/1001-5515.20160129 復制
引言
心房顫動(房顫)是常見而頑固的房性心律失常, 表現為竇性節律被快而雜亂的心房電活動取代，從而導致心室律不規整。因年齡和基礎疾病差異，不同人群的總發生率從小于1%到大于10%不等，由房顫引發的心衰、卒中等并發癥使其總死亡率顯著高于非房顫人群[1-2]。現行內、外科房顫療法均存在缺陷，未能徹底闡明房顫的機制，無疑制約了療效進一步提升。已知的房顫機制包括主導環折返與多子波折返、肺(腔)靜脈肌袖局灶驅動以及自主神經張力失衡等，無論何種機制均有心房電-解剖重構貫穿房顫發生與維持全過程。易發房顫的疾病，如瓣膜病及高血壓等，大多存在心房力學(機械)環境改變，表現為心房內壓升高以及心房增大。大量研究顯示，心房長大程度與房顫發生、維持、根治性治療成功率以及房顫復發密切相關[3]，因此力學(機械)因素對于心房顫動發生發展格外重要。
機械活動與電活動之間的密切關聯是心肌細胞的重要生理特性，其中興奮-收縮耦聯是最早被認識的關聯形式，該過程主要指動作電位平臺期，心肌細胞Ca2＋內流介導的肌鈣蛋白變構、粗細肌絲滑行并觸發心臟收縮泵血。與興奮-收縮偶聯學說對應且互補的是1967年Kaufmann等[4]率先提出機械-電反饋學說，認為因機械刺激或心臟機械功能改變，可反向作用于心肌細胞或心肌組織并影響其電生理特性。伴隨相關研究不斷深入，該學說已日趨成熟并被認為廣泛參與了房顫過程。本文對相關研究進行歸納整理，圍繞機械-電反饋與房顫的關系做一綜述，旨在為進一步研究并闡明房顫的力學機制提供理論依據。
1 心房應力構成
如將左、右心房分別視為規則、均勻、連續、由單一材料構建的球形薄壁壓力容器，則其中任意點所產生應力包括軸向壓應力(垂直于心房壁)和環向牽張應力(與心房壁相切)，球壁內表面壓應力的大小約等于腔內壓，并向外表面逐層遞減至腔外壓力；各點牽張應力的大小約等于(跨壁壓力×半徑/2×厚度)。由于左右心房并非規則球形，心房壁因梳狀肌而厚薄不均，腔(肺)靜脈及房室瓣環使心房壁不連續，構成心房壁的心肌細胞和細胞外基質存在截然不同的力學特性，除壓應力及牽張應力外，在心房壁不同結構之間及心內膜面還存在切應力的影響，心房整體應力分布比理想物理模型復雜得多，準確計算心房內應力的大小和方向非常困難，但各應力的大小與腔內壓力呈正相關。病理情況下，由于瓣膜病變或左室順應性下降，導致左房內壓力升高[5]，心房壁內牽張應力、壓應力及切應力相應增加。
2 機械刺激對心房電特性的影響
與房顫密切相關的心房電特性包括：心房肌細胞(尤其是肺靜脈肌袖內心肌細胞)自律性升高以及早(遲)后除極；心房肌傳導速度減慢和有效不應期縮短導致心房肌波長縮短；不同部位心肌細胞的除極后不應期離散；解剖和(或)功能屏障使房內傳導存各向異性，心房肌頻率自適應性減退[6]。
研究發現，牽張刺激增加離體心房肌細胞自律性，在體實驗也證實牽張刺激增加遲后除極和觸發活動，絕大部分研究提示牽張刺激可減慢傳導速度[7]，并且導致心房內傳導各向異性增加[8-9]。個別研究則發現，牽張刺激對于心肌傳導性的影響呈雙向性，在一定范圍內傳導速度隨牽拉強度逐漸加快，而進一步增加牽拉強度則傳導速度明顯減慢[10]。急性心房牽張導致肺靜脈-左心房移行區傳導速度減慢，產生碎裂電位。Iwasaki等[11]發現大鼠左房壓超負荷可增加肺靜脈-左心房移行區纖維化，易誘發房顫。另一方面，慢性房顫患者心房肌動作電位時程及有效不應期均明顯縮短，動作電位幾乎無平臺期而呈三角形，L-型鈣電流減少可能是有效不應期縮短的主要原因[12]。圍繞機械刺激與心房有效不應期的早期研究結果存在明顯差異，原因可能為所選機械刺激方式不同，有效不應期的判定標準也可能不同，近年來的研究傾向于認為牽張刺激可導致心房動作電位及有效不應期縮短[13]。然而，無論不應期縮短或延長，牽張刺激均導致心房不應期離散度增加，尤其在薄壁與厚壁心房組織間不應期差異明顯。二尖瓣狹窄所致左房有效不應期和傳導速度改變可隨瓣膜病消除而逆轉，進一步證實了機械因素影響心房電生理特性。
不同持續時間的力學刺激對心房電生理特性的影響不盡相同，短期力學刺激主要通過牽張敏感性離子通道影響心房電活動，長期刺激的影響則通過誘導心房電-解剖重構實現。
3 心房電重構
3.1 離子通道重構
心房肌細胞動作電位時程和有效不應期主要被L型鈣通道(ICa, L)和多種鉀通道(Ito，IKs，IKr，IKur，IK1等)調控，鈣離子流減弱是不應期縮短最主要原因，鉀通道減弱則使不應期延長和頻率適應性下降。Ji等[14]研究了快速起搏離體培養的大鼠心房肌細胞，發現L型鈣通道和Kv4.3鉀通道表達下調，提示高頻率電刺激參與了心房離子通道重構。Pedrozo等[15]證實滲透性牽拉心肌細胞可升高L型鈣通道蛋白表達, 既往研究則提示牽拉離體心房肌細胞可導致Kir1.2、Kir1.3、Kv1.5等鉀通道基因表達升高和Kv4.2鉀通道基因表達下降。但進一步涉及離子通道重構的研究尚少。
3.2 縫隙連接重構
由連接蛋白家族(Connexin，Cx)構成的縫隙連接為可興奮細胞間激動傳導提供低阻抗通道。其中Cx43、Cx45、Cx40廣泛分布于哺乳類動物心房肌，分別連接心肌-心肌、心肌-成纖維細胞及成纖維細胞-成纖維細胞，直接傳遞動作電位或通過電緊張擴布間接參與動作電位傳遞[16]。連接蛋白表達和分布異常是傳導異常的重要原因。Igarashi等[17]證實，高速起搏豬心房所致房顫伴Cx43表達下降，轉染Cx40和Cx43基因可對抗傳導速度減慢并減少房顫。但是，短期牽張刺激離體心室肌細胞使Cx43表達上調并顯著增加傳導速率，在體實驗短期牽拉開胸犬心室肌卻導致Cx43表達下調和橫向傳導速度減慢[18]。結果相反的可能原因是：體外實驗的心肌細胞絕大部分欠成熟，在體實驗則多使用成年動物，一方面未成熟心肌對外界刺激的適應和代償能力更強，另一方面未成熟心肌中參與組成細胞結構的蛋白(包括Cx43)合成較旺盛；此外，離體細胞多施加周期性牽張刺激，活體實驗中心肌組織承受的力學刺激相對較持續，機械刺激方式的差異可能導致基因表達及細胞功能差異。
4 心房解剖重構
心房肌在病理情況下發生的結構重構主要包括：心房長大、細胞肥大、纖維化、去分化、凋亡以及肌溶解等。這些病理改變雖不同于電重構，但可通過影響電活動傳遞或應力分布而間接影響心房的電生理特性，而部分結構重構與機械因素密切相關[19]。因此，由機械因素導致結構重構，并間接影響心肌電活動的過程也應屬于機械電反饋范疇。
體外實驗證實，牽拉導致心房肌的細胞肥大、去分化和纖維化。在體實驗通過制造二尖瓣反流、主動脈-左房分流和主動脈縮窄也觀察到心房上述改變。心肌細胞肥大使牽張激活通道對機械刺激的閾值下降，細胞表面傳導速度減慢。心房纖維化形成微小鋸齒路徑和束支傳導障礙，易于形成子波及折返[20]；纖維化區域或瘢痕組織則將大部分應力傳遞給相鄰心肌，導致心房內應力分布不均，增加心房電特征的離散度。
5 機械電反饋相關機制
5.1 絲裂原活化蛋白激酶信號通路以及β1整合素
絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, MAPKs)家族是生物體內重要的信號轉導系統，其對應的信號通路是多種膜受體轉導的生長信號跨越核膜傳遞的交匯點或下游共同通路，介導生長、發育、分裂、分化、增殖、凋亡以及細胞間相互作用等多種細胞過程，在多種心血管疾病中發揮重要作用[21]。大量研究證實，機械刺激導致心肌細胞MAPKs活化，且該過程受內皮素1、血管緊張素Ⅱ和β1整合素調控[22]。β1整合素在心肌細胞膜表達，分別與細胞外基質和細胞內骨架連接，是心肌細胞響應機械刺激，將機械信號轉化為生物學效應的紐帶。c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)、細胞外調節蛋白激酶1/2(extracellular regulated protein kinases, ERK1/2)、p38等被上游信號激活后發生核轉位，通過激活不同的轉錄因子，使其磷酸化而發揮生物學作用。MAPKs通路過度激活參與心房重構，其激酶家族磷酸化導致心肌細胞肥大、凋亡和膠原沉積。Yan等[23]對比發現，年老兔的心房組織存在JNK活化和Cx43表達下調，伴隨傳導速度減慢和房顫易誘發。年幼兔使用JNK激動劑茴香霉素同樣可下調Cx43表達使房顫易發。JNK信號通路與心肌細胞縫隙連接重構密切相關。MAPKs信號通路是否參與房顫相關的其他心肌電/結構重構過程尚待進一步研究。
5.2 心房肌細胞骨架
心肌細胞形態和力學性能主要由細胞骨架決定，后者決定受力刺激時細胞將如何應變。作為細胞骨架的重要組成，微管蛋白受機械刺激時功能和表達改變，可影響胞內蛋白(包括通道蛋白)向胞膜轉運，游離微管蛋白增加可導致G蛋白活化而激活相應信號通路[24]。Choi等[25]研究顯示細胞骨架動力蛋白功能障礙可導致Kv1.5蛋白在細胞膜堆積。細胞骨架作為力學感受器參與機械電反饋，但確切機制有待闡明。
5.3 細胞漿內鈣離子穩態
多種鈣通道及離子泵協同作用，確保動作電位周期的不同時期Ca2+離子在心肌細胞內外和肌漿網內外都能高效、有序地跨膜轉運，進而維持周期性變化的胞漿內Ca2+離子濃度，對心房肌細胞發揮正常功能至關重要。心房肌細胞內Ca2+離子濃度隨心動周期規律變化的穩態喪失可見于房顫、心肌缺血、心衰等多種心臟疾病[26]。牽張刺激導致心肌細胞Ca2+超載和ICaL下調，L型鈣通道拮抗劑維拉帕米可減輕牽張導致的心房電重構，而增加胞漿內鈣離子濃度則加重電重構并使房顫易發。此外，Ca2+超載與Ca2+回流障礙有關，Tsai等[27]發現牽張刺激離體心房肌細胞株HL-1，可降低肌漿網內三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)酶2的表達，導致Ca2+重吸收障礙，使動作電位穩定性下降而呈現電交替現象和房顫易發。轉染使ATP酶2高表達則可對抗上述現象。細胞內出現Ca2+超載，一方面會降低跨膜Ca2+離子濃度差，減弱ICaL，干擾動作電位；另一方面增高的Ca2+離子濃度使磷酸鹽沉淀，會減少ATP生成，影響細胞能量代謝；Ca2+作為信號分子還直接參與調控細胞功能。高Ca2+離子濃度可激活鈣神經素-活化T細胞核因子(nuclear factor of activated T cells, NFAT)信號途徑，誘導細胞重構[28]。牽張刺激心肌細胞可觀察到鈣神經素及NFAT活化，阻斷鈣神經素則可抑制牽拉導致的細胞肥大，提示鈣神經素參與了機械刺激誘導的心肌重構。
5.4 局部腎素-血管緊張素-醛固酮系統活化
腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)過度激活參與多種心臟病理過程，導致心肌解剖重構[29]。牽張刺激通過血管緊張素I型(angiotensin type 1, AT1)受體可直接激活局部RAAS系統[30]。因不依賴于血管緊張素II的存在，局部RAAS可獨立于全身RAAS，直接響應機械刺激。體內外實驗均證實，AT1受體阻斷劑可減輕牽張刺激介導的動作電位改變、心肌肥大、基質金屬蛋白酶及其組織抑制物高表達和高活性。Hussain等[18]報道阻斷AT1受體可防止牽拉介導的Cx43下調、分布異常和心肌傳導速度下降。
6 總結與展望
過去數十年間關于心房顫動機制的研究充分揭示了機械電反饋在其發生發展過程中的重要作用，力學刺激可通過開放牽張敏感性離子通道[31]，影響細胞內鈣離子穩態，改變細胞骨架形態及功能，激活局部RAAS系統及細胞內信號通路等途徑介導心房發生電/結構重構，并最終導致房顫發生。盡管如此，現有研究遠未闡明其確切機制，相關研究龐大但略顯松散，不同實驗之間尚存矛盾和分歧，各通路相互之間的聯系及主次關系有待探尋，至今仍無一種手段能有效干預機械電反饋過程并防止房顫發生及進展，房顫機制的研究仍任重道遠。因此，未來關注的問題可能包括以下方面：
(1)?離體牽張刺激難以模擬心房復雜的力學、電學環境，為了能通過離體實驗反應機械電反饋過程，必須借助材料力學及生物力學對心房細胞及細胞外基質的力學特性、心房不同部位力學分布差異、腔內血流及心房自身收縮對于應力的影響等方面進行深入研究；
(2)?心房肌成纖維細胞和心肌細胞處于相似的力學環境，雖然前者僅占心肌總體積10%，但占總細胞數的45%~70%。心房成纖維細胞在力學環境下的功能和結構改變是否影響心肌細胞和整個心房的電生理特性有待探索。
(3)?損傷與適應不可分割，由于力學改變導致的心肌結構重構在促使房顫發生的同時，也通過改變心肌順應性以減輕力學刺激帶來的細胞形變。只有辯證看待疾病損傷與適應之間的關系，客觀定量地分析機械刺激導致的結構和功能改變，才能準確評價機械電反饋的程度與利弊，并為最終選擇安全、有效的干預手段奠定基礎。
引言
心房顫動(房顫)是常見而頑固的房性心律失常, 表現為竇性節律被快而雜亂的心房電活動取代，從而導致心室律不規整。因年齡和基礎疾病差異，不同人群的總發生率從小于1%到大于10%不等，由房顫引發的心衰、卒中等并發癥使其總死亡率顯著高于非房顫人群[1-2]。現行內、外科房顫療法均存在缺陷，未能徹底闡明房顫的機制，無疑制約了療效進一步提升。已知的房顫機制包括主導環折返與多子波折返、肺(腔)靜脈肌袖局灶驅動以及自主神經張力失衡等，無論何種機制均有心房電-解剖重構貫穿房顫發生與維持全過程。易發房顫的疾病，如瓣膜病及高血壓等，大多存在心房力學(機械)環境改變，表現為心房內壓升高以及心房增大。大量研究顯示，心房長大程度與房顫發生、維持、根治性治療成功率以及房顫復發密切相關[3]，因此力學(機械)因素對于心房顫動發生發展格外重要。
機械活動與電活動之間的密切關聯是心肌細胞的重要生理特性，其中興奮-收縮耦聯是最早被認識的關聯形式，該過程主要指動作電位平臺期，心肌細胞Ca2＋內流介導的肌鈣蛋白變構、粗細肌絲滑行并觸發心臟收縮泵血。與興奮-收縮偶聯學說對應且互補的是1967年Kaufmann等[4]率先提出機械-電反饋學說，認為因機械刺激或心臟機械功能改變，可反向作用于心肌細胞或心肌組織并影響其電生理特性。伴隨相關研究不斷深入，該學說已日趨成熟并被認為廣泛參與了房顫過程。本文對相關研究進行歸納整理，圍繞機械-電反饋與房顫的關系做一綜述，旨在為進一步研究并闡明房顫的力學機制提供理論依據。
1 心房應力構成
如將左、右心房分別視為規則、均勻、連續、由單一材料構建的球形薄壁壓力容器，則其中任意點所產生應力包括軸向壓應力(垂直于心房壁)和環向牽張應力(與心房壁相切)，球壁內表面壓應力的大小約等于腔內壓，并向外表面逐層遞減至腔外壓力；各點牽張應力的大小約等于(跨壁壓力×半徑/2×厚度)。由于左右心房并非規則球形，心房壁因梳狀肌而厚薄不均，腔(肺)靜脈及房室瓣環使心房壁不連續，構成心房壁的心肌細胞和細胞外基質存在截然不同的力學特性，除壓應力及牽張應力外，在心房壁不同結構之間及心內膜面還存在切應力的影響，心房整體應力分布比理想物理模型復雜得多，準確計算心房內應力的大小和方向非常困難，但各應力的大小與腔內壓力呈正相關。病理情況下，由于瓣膜病變或左室順應性下降，導致左房內壓力升高[5]，心房壁內牽張應力、壓應力及切應力相應增加。
2 機械刺激對心房電特性的影響
與房顫密切相關的心房電特性包括：心房肌細胞(尤其是肺靜脈肌袖內心肌細胞)自律性升高以及早(遲)后除極；心房肌傳導速度減慢和有效不應期縮短導致心房肌波長縮短；不同部位心肌細胞的除極后不應期離散；解剖和(或)功能屏障使房內傳導存各向異性，心房肌頻率自適應性減退[6]。
研究發現，牽張刺激增加離體心房肌細胞自律性，在體實驗也證實牽張刺激增加遲后除極和觸發活動，絕大部分研究提示牽張刺激可減慢傳導速度[7]，并且導致心房內傳導各向異性增加[8-9]。個別研究則發現，牽張刺激對于心肌傳導性的影響呈雙向性，在一定范圍內傳導速度隨牽拉強度逐漸加快，而進一步增加牽拉強度則傳導速度明顯減慢[10]。急性心房牽張導致肺靜脈-左心房移行區傳導速度減慢，產生碎裂電位。Iwasaki等[11]發現大鼠左房壓超負荷可增加肺靜脈-左心房移行區纖維化，易誘發房顫。另一方面，慢性房顫患者心房肌動作電位時程及有效不應期均明顯縮短，動作電位幾乎無平臺期而呈三角形，L-型鈣電流減少可能是有效不應期縮短的主要原因[12]。圍繞機械刺激與心房有效不應期的早期研究結果存在明顯差異，原因可能為所選機械刺激方式不同，有效不應期的判定標準也可能不同，近年來的研究傾向于認為牽張刺激可導致心房動作電位及有效不應期縮短[13]。然而，無論不應期縮短或延長，牽張刺激均導致心房不應期離散度增加，尤其在薄壁與厚壁心房組織間不應期差異明顯。二尖瓣狹窄所致左房有效不應期和傳導速度改變可隨瓣膜病消除而逆轉，進一步證實了機械因素影響心房電生理特性。
不同持續時間的力學刺激對心房電生理特性的影響不盡相同，短期力學刺激主要通過牽張敏感性離子通道影響心房電活動，長期刺激的影響則通過誘導心房電-解剖重構實現。
3 心房電重構
3.1 離子通道重構
心房肌細胞動作電位時程和有效不應期主要被L型鈣通道(ICa, L)和多種鉀通道(Ito，IKs，IKr，IKur，IK1等)調控，鈣離子流減弱是不應期縮短最主要原因，鉀通道減弱則使不應期延長和頻率適應性下降。Ji等[14]研究了快速起搏離體培養的大鼠心房肌細胞，發現L型鈣通道和Kv4.3鉀通道表達下調，提示高頻率電刺激參與了心房離子通道重構。Pedrozo等[15]證實滲透性牽拉心肌細胞可升高L型鈣通道蛋白表達, 既往研究則提示牽拉離體心房肌細胞可導致Kir1.2、Kir1.3、Kv1.5等鉀通道基因表達升高和Kv4.2鉀通道基因表達下降。但進一步涉及離子通道重構的研究尚少。
3.2 縫隙連接重構
由連接蛋白家族(Connexin，Cx)構成的縫隙連接為可興奮細胞間激動傳導提供低阻抗通道。其中Cx43、Cx45、Cx40廣泛分布于哺乳類動物心房肌，分別連接心肌-心肌、心肌-成纖維細胞及成纖維細胞-成纖維細胞，直接傳遞動作電位或通過電緊張擴布間接參與動作電位傳遞[16]。連接蛋白表達和分布異常是傳導異常的重要原因。Igarashi等[17]證實，高速起搏豬心房所致房顫伴Cx43表達下降，轉染Cx40和Cx43基因可對抗傳導速度減慢并減少房顫。但是，短期牽張刺激離體心室肌細胞使Cx43表達上調并顯著增加傳導速率，在體實驗短期牽拉開胸犬心室肌卻導致Cx43表達下調和橫向傳導速度減慢[18]。結果相反的可能原因是：體外實驗的心肌細胞絕大部分欠成熟，在體實驗則多使用成年動物，一方面未成熟心肌對外界刺激的適應和代償能力更強，另一方面未成熟心肌中參與組成細胞結構的蛋白(包括Cx43)合成較旺盛；此外，離體細胞多施加周期性牽張刺激，活體實驗中心肌組織承受的力學刺激相對較持續，機械刺激方式的差異可能導致基因表達及細胞功能差異。
4 心房解剖重構
心房肌在病理情況下發生的結構重構主要包括：心房長大、細胞肥大、纖維化、去分化、凋亡以及肌溶解等。這些病理改變雖不同于電重構，但可通過影響電活動傳遞或應力分布而間接影響心房的電生理特性，而部分結構重構與機械因素密切相關[19]。因此，由機械因素導致結構重構，并間接影響心肌電活動的過程也應屬于機械電反饋范疇。
體外實驗證實，牽拉導致心房肌的細胞肥大、去分化和纖維化。在體實驗通過制造二尖瓣反流、主動脈-左房分流和主動脈縮窄也觀察到心房上述改變。心肌細胞肥大使牽張激活通道對機械刺激的閾值下降，細胞表面傳導速度減慢。心房纖維化形成微小鋸齒路徑和束支傳導障礙，易于形成子波及折返[20]；纖維化區域或瘢痕組織則將大部分應力傳遞給相鄰心肌，導致心房內應力分布不均，增加心房電特征的離散度。
5 機械電反饋相關機制
5.1 絲裂原活化蛋白激酶信號通路以及β1整合素
絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, MAPKs)家族是生物體內重要的信號轉導系統，其對應的信號通路是多種膜受體轉導的生長信號跨越核膜傳遞的交匯點或下游共同通路，介導生長、發育、分裂、分化、增殖、凋亡以及細胞間相互作用等多種細胞過程，在多種心血管疾病中發揮重要作用[21]。大量研究證實，機械刺激導致心肌細胞MAPKs活化，且該過程受內皮素1、血管緊張素Ⅱ和β1整合素調控[22]。β1整合素在心肌細胞膜表達，分別與細胞外基質和細胞內骨架連接，是心肌細胞響應機械刺激，將機械信號轉化為生物學效應的紐帶。c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)、細胞外調節蛋白激酶1/2(extracellular regulated protein kinases, ERK1/2)、p38等被上游信號激活后發生核轉位，通過激活不同的轉錄因子，使其磷酸化而發揮生物學作用。MAPKs通路過度激活參與心房重構，其激酶家族磷酸化導致心肌細胞肥大、凋亡和膠原沉積。Yan等[23]對比發現，年老兔的心房組織存在JNK活化和Cx43表達下調，伴隨傳導速度減慢和房顫易誘發。年幼兔使用JNK激動劑茴香霉素同樣可下調Cx43表達使房顫易發。JNK信號通路與心肌細胞縫隙連接重構密切相關。MAPKs信號通路是否參與房顫相關的其他心肌電/結構重構過程尚待進一步研究。
5.2 心房肌細胞骨架
心肌細胞形態和力學性能主要由細胞骨架決定，后者決定受力刺激時細胞將如何應變。作為細胞骨架的重要組成，微管蛋白受機械刺激時功能和表達改變，可影響胞內蛋白(包括通道蛋白)向胞膜轉運，游離微管蛋白增加可導致G蛋白活化而激活相應信號通路[24]。Choi等[25]研究顯示細胞骨架動力蛋白功能障礙可導致Kv1.5蛋白在細胞膜堆積。細胞骨架作為力學感受器參與機械電反饋，但確切機制有待闡明。
5.3 細胞漿內鈣離子穩態
多種鈣通道及離子泵協同作用，確保動作電位周期的不同時期Ca2+離子在心肌細胞內外和肌漿網內外都能高效、有序地跨膜轉運，進而維持周期性變化的胞漿內Ca2+離子濃度，對心房肌細胞發揮正常功能至關重要。心房肌細胞內Ca2+離子濃度隨心動周期規律變化的穩態喪失可見于房顫、心肌缺血、心衰等多種心臟疾病[26]。牽張刺激導致心肌細胞Ca2+超載和ICaL下調，L型鈣通道拮抗劑維拉帕米可減輕牽張導致的心房電重構，而增加胞漿內鈣離子濃度則加重電重構并使房顫易發。此外，Ca2+超載與Ca2+回流障礙有關，Tsai等[27]發現牽張刺激離體心房肌細胞株HL-1，可降低肌漿網內三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)酶2的表達，導致Ca2+重吸收障礙，使動作電位穩定性下降而呈現電交替現象和房顫易發。轉染使ATP酶2高表達則可對抗上述現象。細胞內出現Ca2+超載，一方面會降低跨膜Ca2+離子濃度差，減弱ICaL，干擾動作電位；另一方面增高的Ca2+離子濃度使磷酸鹽沉淀，會減少ATP生成，影響細胞能量代謝；Ca2+作為信號分子還直接參與調控細胞功能。高Ca2+離子濃度可激活鈣神經素-活化T細胞核因子(nuclear factor of activated T cells, NFAT)信號途徑，誘導細胞重構[28]。牽張刺激心肌細胞可觀察到鈣神經素及NFAT活化，阻斷鈣神經素則可抑制牽拉導致的細胞肥大，提示鈣神經素參與了機械刺激誘導的心肌重構。
5.4 局部腎素-血管緊張素-醛固酮系統活化
腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)過度激活參與多種心臟病理過程，導致心肌解剖重構[29]。牽張刺激通過血管緊張素I型(angiotensin type 1, AT1)受體可直接激活局部RAAS系統[30]。因不依賴于血管緊張素II的存在，局部RAAS可獨立于全身RAAS，直接響應機械刺激。體內外實驗均證實，AT1受體阻斷劑可減輕牽張刺激介導的動作電位改變、心肌肥大、基質金屬蛋白酶及其組織抑制物高表達和高活性。Hussain等[18]報道阻斷AT1受體可防止牽拉介導的Cx43下調、分布異常和心肌傳導速度下降。
6 總結與展望
過去數十年間關于心房顫動機制的研究充分揭示了機械電反饋在其發生發展過程中的重要作用，力學刺激可通過開放牽張敏感性離子通道[31]，影響細胞內鈣離子穩態，改變細胞骨架形態及功能，激活局部RAAS系統及細胞內信號通路等途徑介導心房發生電/結構重構，并最終導致房顫發生。盡管如此，現有研究遠未闡明其確切機制，相關研究龐大但略顯松散，不同實驗之間尚存矛盾和分歧，各通路相互之間的聯系及主次關系有待探尋，至今仍無一種手段能有效干預機械電反饋過程并防止房顫發生及進展，房顫機制的研究仍任重道遠。因此，未來關注的問題可能包括以下方面：
(1)?離體牽張刺激難以模擬心房復雜的力學、電學環境，為了能通過離體實驗反應機械電反饋過程，必須借助材料力學及生物力學對心房細胞及細胞外基質的力學特性、心房不同部位力學分布差異、腔內血流及心房自身收縮對于應力的影響等方面進行深入研究；
(2)?心房肌成纖維細胞和心肌細胞處于相似的力學環境，雖然前者僅占心肌總體積10%，但占總細胞數的45%~70%。心房成纖維細胞在力學環境下的功能和結構改變是否影響心肌細胞和整個心房的電生理特性有待探索。
(3)?損傷與適應不可分割，由于力學改變導致的心肌結構重構在促使房顫發生的同時，也通過改變心肌順應性以減輕力學刺激帶來的細胞形變。只有辯證看待疾病損傷與適應之間的關系，客觀定量地分析機械刺激導致的結構和功能改變，才能準確評價機械電反饋的程度與利弊，并為最終選擇安全、有效的干預手段奠定基礎。