動態對比增強磁共振成像(DCE-MRI)相較于傳統的磁共振成像(MRI)技術, 可以為惡性腫瘤的診斷提供更多的信息。為了能夠方便、快速地利用這些信息, 基于DCE-MRI的惡性腫瘤的計算機輔助診斷(CAD)研究成為業界研究的熱點方向之一。文中綜述了利用DCE-MRI圖像信息進行惡性腫瘤CAD的研究進展, 主要包括四方面內容:①圖像預處理, 如降噪和圖像序列配準; ②感興趣區域(ROI)的分割; ③特征提取, 即對ROI進行定量描述并提取量化值作為特征; ④腫瘤區域的識別與分類, 即通過學習ROI的特征, 對其是否為病灶進行識別及預測。本文總結了CAD技術在惡性腫瘤DCE-MRI圖像中的應用, 并對該領域今后的研究提出了自己的看法。
引用本文： 周煜翔, 秦璟, 賓果, 陳漢威, 馮仕庭, 汪天富, 黃炳升. 惡性腫瘤動態對比增強磁共振成像計算機輔助診斷研究進展. 生物醫學工程學雜志, 2016, 33(4): 794-800. doi: 10.7507/1001-5515.20160128 復制
引言
惡性腫瘤即癌癥，隨著城市化、工業化的發展和人口老齡化的來臨，發病率呈上升趨勢[1]。惡性腫瘤給人類的健康帶來了嚴重的危害，研究惡性腫瘤從而設計出更有效的治療方案是現代醫學發展的一個重要方向。
在科研人員與醫生研究惡性腫瘤的過程中，動態對比增強磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging, DCE-MRI)作為一種反映組織血流動力學特征的成像技術[2]，得到了越來越多的臨床應用。DCE-MRI成像通常是將釓(一種順磁性物質)作為造影劑，通過靜脈注射進入患者體內，從而導致組織成像時T1時間縮短，并使用重復成像以跟蹤對比劑隨時間擴散到組織中的情況，由此能夠反映活體腫瘤的微血管生成及通透性等血流動力學信息，在惡性腫瘤的診斷和研究中有著重要的作用[3]。DCE-MRI圖像分析主要在兩個方面進行：①在空間域進行逐像素的分析；②在圖像序列中進行時域分析，通過分析局部空間造影劑的濃度變化，計算相關的血流動力學參數[4]。目前，已有研究人員利用血流動力學信息對惡性腫瘤進行研究，如：Lang等[5]發現利用動力學信息可以提高腫瘤區識別的精確度；Huang等[6]發現部分動力學參數和患者的腫瘤分期有關。
在信息化程度越來越高的今天，醫學影像數據的大量增加，使得利用計算機進行自動處理或提取關鍵信息以供醫生處理和診斷顯得越來越有必要，從而推動了計算機輔助診斷(computer-aided diagnosis, CAD)的發展。CAD通過利用影像學、醫學圖像處理技術以及其他可能的生理、生化手段，結合計算機的分析輔助臨床診斷，提高病灶定位的準確率[7]。利用CAD可以加快診斷過程，減少誤診率，提高定量評估結果，對糾正醫生的主觀診斷誤差有一定幫助[8]。但是到目前為止，CAD技術在DCE-MRI成像領域的應用僅在乳腺癌的研究上相對比較成熟，對于其他病癥的臨床應用還有待進一步發展[7]。因此，如何改善和加強CAD技術，使其在DCE-MRI圖像處理和分析領域擁有更好的臨床推廣性，是推動相關技術發展的關鍵[8]。
1 基于惡性腫瘤DCE-MRI圖像的CAD研究進展
CAD在DCE-MRI成像領域中的應用主要可以包括下列步驟：①圖像預處理；②感興趣區域(region of interests, ROI)的分割; ③特征提取；④分類及腫瘤區域識別。如圖 1所示，顯示了整個CAD系統的流程。
圖1
惡性腫瘤DCE-MRI圖像的CAD流程圖
Figure1.
Flowchart of CAD in DCE-MRI of malignant tumor
1.1 圖像預處理
圖像預處理主要包括降噪和圖像序列的配準，其主要目的為：①DCE-MRI成像時間較短，圖像的信噪比較低，因此圖像的降噪就顯得額外重要；②患者在進行DCE-MRI成像的過程中因為呼吸或者其他原因而產生身體的移動，會導致DCE-MRI圖像之間產生坐標偏差，必須對其進行糾正[4]。多數研究者主要使用高斯低通濾波器進行降噪[4]，然而高斯低通濾波器會平滑圖像，造成圖像的分辨率降低，因此需要更理想的濾波方式。如表 1所示，給出了幾種常用的圖像降噪的方法匯總，并簡單總結了各個算法的優缺點。對于DCE-MRI圖像序列的運動補償的研究，如表 2所示，給出了常用圖像配準的方法分類，總結了各方法的優點和缺點。
表1
常用圖像降噪方法
Table1.
Common methods of image denoising
表2
常用圖像配準方法
Table2.
Common methods of image registration
圖像預處理可以降低圖像的噪聲，修正成像過程中產生的誤差，提高圖像的質量和提供更準確的信息[4]。從表 1可以看出，現有方法主要的問題是降噪處理過程可能會降低圖像的空間分辨率，造成圖像信息的丟失。因此，未來研究應當集中于如何在保證降噪效果的前提下盡量減少圖像信息的丟失；而從表 2可以看出，現有配準算法中，配準精度受各種因素影響。未來在研究新的DCE-MRI圖像序列配準方法時，應明辨所使用的算法究竟適用于剛體配準還是適用于非剛體配準，同時準確找出影響配準精度的因素。
1.2 ROI區域分割
當對圖像進行降噪和修正了圖像序列的運動誤差后，需要進行ROI區域的初步分割以減少計算成本，主要方法分為手動分割和自動分割。手動分割由醫生進行操作[14-15]，所以準確度受限于醫生的臨床經驗，比較耗時。近年來，應用CAD進行自動分割逐漸受到了人們的重視，其中比較常見的方法有聚類法，以及結合了前述方法的混合算法等。如表 3所示，總結了這些算法的優勢和不足。
表3
常用ROI分割方法
Table3.
Common methods of ROI segmentation
ROI區域分割，可以提高圖像處理的速度，排除不必要的背景。目前DCE-MRI圖像常用的ROI區域分割方法如表 3所示，其中聚類法理論研究完善，過程簡單，但是所得圖像分割結果往往不夠理想。而相較于傳統的聚類算法，水平集、馬爾科夫隨機場、人工神經網絡等算法的圖像分割精度雖然有了顯著提高，但由于算法迭代次數較高，計算時間也大幅增加。因此，未來在進行DCE-MRI圖像的ROI區域分割算法的選擇時，要權衡各方法利弊，找出耗時較短、分割精度較高的最優算法。
1.3 特征提取
為了對ROI區域進行分析，如判斷該區域是否為病變區域，往往需要對ROI區域的某些特征或特點進行定量估計，也就是ROI區域的特征的提取。CAD利用計算機來代替或輔助人腦對腫瘤區進行識別，而特征對數據的表達能力從一定程度上決定了CAD能取得的最終效果。具有較強表達能力的特征應很好地表征不同組織(腫瘤區和非腫瘤區)之間的差異，同時維數不能太高，從而保證計算的效率。DCE-MRI圖像的常用特征主要包括：形態學特征、紋理特征、血流動力學曲線特征以及藥代動力學特征。如表 4所示，給出了相關文獻，并簡單總結了這些特征的優缺點。
表4
DCE-MRI圖像的常用特征
Table4.
Common features of DCE-MRI
如表 4所示，列出的DCE-MRI圖像常用特征中，形態學特征以及紋理特征是圖像處理領域普遍使用的特征，而血流動力學特征和藥代動力學特征則是DCE-MRI圖像獨有的特征。血流動力學特征和藥代動力學特征相較于形態學特征和紋理特征更能夠反映出DCE-MRI圖像序列的變化特性，因此作為特征訓練出的分類器具有更出色的分類識別效果。需要指出的是，表 4所列出的特征只是DCE-MRI圖像所包含特征信息的一部分，因此未來的研究重點是尋找更多更優秀的特征來表征DCE-MRI圖像的特性。
除了特征選擇外，還存在兩個最常見的問題：①特征維數過高，計算時間成本難以接受；②特征冗余度高，增加了學習過程的難度。為了解決上述問題，在算法設計中，往往會使用特征降維方法降低特征的維數和舍棄表達能力不強的特征。在技術層面上，特征降維的基本原則是排除相關性較高的特征，同時在保證分類效果的前提下盡量降低特征的復雜程度。目前特征降維常用的方法主要有三種：①主成分分析；②邏輯回歸分析；③特征優化選擇。如表 5所示，總結了這些不同方法的優缺點。
表5
常用特征降維方法
Table5.
Common methods of feature reduction
在特征降維的過程中，主成分分析法往往就可以解決大多數問題，而邏輯回歸以及特征優化選擇則是可選擇替換的降維方法。這些特征降維方法之間并沒有明顯的優劣之分，因此，在進行特征降維的過程中，可以根據研究需要，靈活選擇特征降維方法。
1.4 腫瘤區域分類識別
CAD的最終目標是起到輔助診斷的作用，所以當獲得合適的特征之后，需要根據特征對ROI中的腫瘤區域進行識別。如表 6所示，對比了大多數研究者在研究DCE-MRI圖像時經常使用的一些分類方法。然而，由于分類方法的優劣評估很大程度上取決于特征的好壞，同時與所用到的數據集也有一定的關系，因此，應當注意的是，表 6中各研究均具有一定的局限性。
表6
主流分類方法總結與結果對比
Table6.
Contrast of the result of mainstreaming classification methods
從表 6中可以發現，SVM使用的頻次較高且取得了不錯的分類效果。這主要是由于SVM適合小數據集任務，而其他方法如人工神經網絡，需要大量的訓練數據，而醫學數據往往數據集小且類內距離較大；另外，SVM的時間成本較低，可滿足實時性的要求。因此，SVM算法普遍使用于DCE-MRI圖像的分類識別過程中。必須指出的是，到目前為止，分類方法的選擇仍然沒有統一的標準，研究者往往根據研究問題的某些實際需求選擇合適的分類器。
2 總結和展望
目前，CAD在惡性腫瘤的DCE-MRI圖像分析中尚未得到大規模應用。我們認為這主要是由以下兩個原因造成的：①關于DCE-MRI分析的文獻中所用的醫學數據表征性不強，尤其是在臨床研究中樣本數據量一般比較小。所以，基于小數據的模型無法推廣到實際的大數據情況中。②實際制約因素，包括基于DCE-MRI的CAD系統的臨床使用問題以及診斷精確度問題等，使得醫院謹慎引入基于DCE-MRI的CAD系統。
對于CAD系統樣本的小數據性，我們要從CAD系統的構建過程來分析。一方面，基于DCE-MRI的CAD系統在只有少量樣本的條件下依舊能夠搭建完成。例如在Irving等[23]的研究中僅僅使用了20個病例樣本；另一方面，從醫院獲取足夠多的數據樣本并不容易。例如在Akbari等[10]的研究中，所收集的2006年-2011年的膠質母細胞瘤患者只有79例。以上兩個原因導致當前CAD系統對所選樣本具有特異性，在實際中缺少推廣能力。對于CAD系統的實際制約因素，我們要從CAD的臨床使用情況來分析。一方面，計算機硬件制約了基于DCE-MRI的CAD系統的臨床使用。由于計算機分析DCE-MRI圖像往往是逐像素點進行運算，如果運算的圖像數據量大，必然需要很大的內存和更多的處理器，這導致CAD系統必須使用特定的服務器(具有10 GB以上內存和多個處理器)。在數據維數高、算法復雜的情況下，即便使用了服務器，也需要幾個小時甚至更久的時間進行運算，而這并不符合臨床的使用習慣。另一方面，一些CAD系統的臨床診斷準確率依舊低于醫生判斷的準確性，這也導致臨床醫生并不愿意接受CAD的診斷結果。以上兩個原因限制了基于DCE-MRI的CAD系統在臨床當中的實際使用。
綜上所述，基于DCE-MRI的惡性腫瘤CAD系統的發展必須解決小樣本所導致的特異性問題和計算成本高帶來的臨床使用問題，才能夠得到更大范圍的使用。而反過來，只要能夠有效地結合使用現有的算法，開發出可以便于臨床環境中使用的惡性腫瘤CAD系統，那么在可預期的將來可全面推廣到臨床使用中，提高臨床醫生的工作效率，減少診斷錯誤，從而令醫生和患者都能受益。
引言
惡性腫瘤即癌癥，隨著城市化、工業化的發展和人口老齡化的來臨，發病率呈上升趨勢[1]。惡性腫瘤給人類的健康帶來了嚴重的危害，研究惡性腫瘤從而設計出更有效的治療方案是現代醫學發展的一個重要方向。
在科研人員與醫生研究惡性腫瘤的過程中，動態對比增強磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging, DCE-MRI)作為一種反映組織血流動力學特征的成像技術[2]，得到了越來越多的臨床應用。DCE-MRI成像通常是將釓(一種順磁性物質)作為造影劑，通過靜脈注射進入患者體內，從而導致組織成像時T1時間縮短，并使用重復成像以跟蹤對比劑隨時間擴散到組織中的情況，由此能夠反映活體腫瘤的微血管生成及通透性等血流動力學信息，在惡性腫瘤的診斷和研究中有著重要的作用[3]。DCE-MRI圖像分析主要在兩個方面進行：①在空間域進行逐像素的分析；②在圖像序列中進行時域分析，通過分析局部空間造影劑的濃度變化，計算相關的血流動力學參數[4]。目前，已有研究人員利用血流動力學信息對惡性腫瘤進行研究，如：Lang等[5]發現利用動力學信息可以提高腫瘤區識別的精確度；Huang等[6]發現部分動力學參數和患者的腫瘤分期有關。
在信息化程度越來越高的今天，醫學影像數據的大量增加，使得利用計算機進行自動處理或提取關鍵信息以供醫生處理和診斷顯得越來越有必要，從而推動了計算機輔助診斷(computer-aided diagnosis, CAD)的發展。CAD通過利用影像學、醫學圖像處理技術以及其他可能的生理、生化手段，結合計算機的分析輔助臨床診斷，提高病灶定位的準確率[7]。利用CAD可以加快診斷過程，減少誤診率，提高定量評估結果，對糾正醫生的主觀診斷誤差有一定幫助[8]。但是到目前為止，CAD技術在DCE-MRI成像領域的應用僅在乳腺癌的研究上相對比較成熟，對于其他病癥的臨床應用還有待進一步發展[7]。因此，如何改善和加強CAD技術，使其在DCE-MRI圖像處理和分析領域擁有更好的臨床推廣性，是推動相關技術發展的關鍵[8]。
1 基于惡性腫瘤DCE-MRI圖像的CAD研究進展
CAD在DCE-MRI成像領域中的應用主要可以包括下列步驟：①圖像預處理；②感興趣區域(region of interests, ROI)的分割; ③特征提取；④分類及腫瘤區域識別。如圖 1所示，顯示了整個CAD系統的流程。
圖1
惡性腫瘤DCE-MRI圖像的CAD流程圖
Figure1.
Flowchart of CAD in DCE-MRI of malignant tumor
1.1 圖像預處理
圖像預處理主要包括降噪和圖像序列的配準，其主要目的為：①DCE-MRI成像時間較短，圖像的信噪比較低，因此圖像的降噪就顯得額外重要；②患者在進行DCE-MRI成像的過程中因為呼吸或者其他原因而產生身體的移動，會導致DCE-MRI圖像之間產生坐標偏差，必須對其進行糾正[4]。多數研究者主要使用高斯低通濾波器進行降噪[4]，然而高斯低通濾波器會平滑圖像，造成圖像的分辨率降低，因此需要更理想的濾波方式。如表 1所示，給出了幾種常用的圖像降噪的方法匯總，并簡單總結了各個算法的優缺點。對于DCE-MRI圖像序列的運動補償的研究，如表 2所示，給出了常用圖像配準的方法分類，總結了各方法的優點和缺點。
表1
常用圖像降噪方法
Table1.
Common methods of image denoising
表2
常用圖像配準方法
Table2.
Common methods of image registration
圖像預處理可以降低圖像的噪聲，修正成像過程中產生的誤差，提高圖像的質量和提供更準確的信息[4]。從表 1可以看出，現有方法主要的問題是降噪處理過程可能會降低圖像的空間分辨率，造成圖像信息的丟失。因此，未來研究應當集中于如何在保證降噪效果的前提下盡量減少圖像信息的丟失；而從表 2可以看出，現有配準算法中，配準精度受各種因素影響。未來在研究新的DCE-MRI圖像序列配準方法時，應明辨所使用的算法究竟適用于剛體配準還是適用于非剛體配準，同時準確找出影響配準精度的因素。
1.2 ROI區域分割
當對圖像進行降噪和修正了圖像序列的運動誤差后，需要進行ROI區域的初步分割以減少計算成本，主要方法分為手動分割和自動分割。手動分割由醫生進行操作[14-15]，所以準確度受限于醫生的臨床經驗，比較耗時。近年來，應用CAD進行自動分割逐漸受到了人們的重視，其中比較常見的方法有聚類法，以及結合了前述方法的混合算法等。如表 3所示，總結了這些算法的優勢和不足。
表3
常用ROI分割方法
Table3.
Common methods of ROI segmentation
ROI區域分割，可以提高圖像處理的速度，排除不必要的背景。目前DCE-MRI圖像常用的ROI區域分割方法如表 3所示，其中聚類法理論研究完善，過程簡單，但是所得圖像分割結果往往不夠理想。而相較于傳統的聚類算法，水平集、馬爾科夫隨機場、人工神經網絡等算法的圖像分割精度雖然有了顯著提高，但由于算法迭代次數較高，計算時間也大幅增加。因此，未來在進行DCE-MRI圖像的ROI區域分割算法的選擇時，要權衡各方法利弊，找出耗時較短、分割精度較高的最優算法。
1.3 特征提取
為了對ROI區域進行分析，如判斷該區域是否為病變區域，往往需要對ROI區域的某些特征或特點進行定量估計，也就是ROI區域的特征的提取。CAD利用計算機來代替或輔助人腦對腫瘤區進行識別，而特征對數據的表達能力從一定程度上決定了CAD能取得的最終效果。具有較強表達能力的特征應很好地表征不同組織(腫瘤區和非腫瘤區)之間的差異，同時維數不能太高，從而保證計算的效率。DCE-MRI圖像的常用特征主要包括：形態學特征、紋理特征、血流動力學曲線特征以及藥代動力學特征。如表 4所示，給出了相關文獻，并簡單總結了這些特征的優缺點。
表4
DCE-MRI圖像的常用特征
Table4.
Common features of DCE-MRI
如表 4所示，列出的DCE-MRI圖像常用特征中，形態學特征以及紋理特征是圖像處理領域普遍使用的特征，而血流動力學特征和藥代動力學特征則是DCE-MRI圖像獨有的特征。血流動力學特征和藥代動力學特征相較于形態學特征和紋理特征更能夠反映出DCE-MRI圖像序列的變化特性，因此作為特征訓練出的分類器具有更出色的分類識別效果。需要指出的是，表 4所列出的特征只是DCE-MRI圖像所包含特征信息的一部分，因此未來的研究重點是尋找更多更優秀的特征來表征DCE-MRI圖像的特性。
除了特征選擇外，還存在兩個最常見的問題：①特征維數過高，計算時間成本難以接受；②特征冗余度高，增加了學習過程的難度。為了解決上述問題，在算法設計中，往往會使用特征降維方法降低特征的維數和舍棄表達能力不強的特征。在技術層面上，特征降維的基本原則是排除相關性較高的特征，同時在保證分類效果的前提下盡量降低特征的復雜程度。目前特征降維常用的方法主要有三種：①主成分分析；②邏輯回歸分析；③特征優化選擇。如表 5所示，總結了這些不同方法的優缺點。
表5
常用特征降維方法
Table5.
Common methods of feature reduction
在特征降維的過程中，主成分分析法往往就可以解決大多數問題，而邏輯回歸以及特征優化選擇則是可選擇替換的降維方法。這些特征降維方法之間并沒有明顯的優劣之分，因此，在進行特征降維的過程中，可以根據研究需要，靈活選擇特征降維方法。
1.4 腫瘤區域分類識別
CAD的最終目標是起到輔助診斷的作用，所以當獲得合適的特征之后，需要根據特征對ROI中的腫瘤區域進行識別。如表 6所示，對比了大多數研究者在研究DCE-MRI圖像時經常使用的一些分類方法。然而，由于分類方法的優劣評估很大程度上取決于特征的好壞，同時與所用到的數據集也有一定的關系，因此，應當注意的是，表 6中各研究均具有一定的局限性。
表6
主流分類方法總結與結果對比
Table6.
Contrast of the result of mainstreaming classification methods
從表 6中可以發現，SVM使用的頻次較高且取得了不錯的分類效果。這主要是由于SVM適合小數據集任務，而其他方法如人工神經網絡，需要大量的訓練數據，而醫學數據往往數據集小且類內距離較大；另外，SVM的時間成本較低，可滿足實時性的要求。因此，SVM算法普遍使用于DCE-MRI圖像的分類識別過程中。必須指出的是，到目前為止，分類方法的選擇仍然沒有統一的標準，研究者往往根據研究問題的某些實際需求選擇合適的分類器。
2 總結和展望
目前，CAD在惡性腫瘤的DCE-MRI圖像分析中尚未得到大規模應用。我們認為這主要是由以下兩個原因造成的：①關于DCE-MRI分析的文獻中所用的醫學數據表征性不強，尤其是在臨床研究中樣本數據量一般比較小。所以，基于小數據的模型無法推廣到實際的大數據情況中。②實際制約因素，包括基于DCE-MRI的CAD系統的臨床使用問題以及診斷精確度問題等，使得醫院謹慎引入基于DCE-MRI的CAD系統。
對于CAD系統樣本的小數據性，我們要從CAD系統的構建過程來分析。一方面，基于DCE-MRI的CAD系統在只有少量樣本的條件下依舊能夠搭建完成。例如在Irving等[23]的研究中僅僅使用了20個病例樣本；另一方面，從醫院獲取足夠多的數據樣本并不容易。例如在Akbari等[10]的研究中，所收集的2006年-2011年的膠質母細胞瘤患者只有79例。以上兩個原因導致當前CAD系統對所選樣本具有特異性，在實際中缺少推廣能力。對于CAD系統的實際制約因素，我們要從CAD的臨床使用情況來分析。一方面，計算機硬件制約了基于DCE-MRI的CAD系統的臨床使用。由于計算機分析DCE-MRI圖像往往是逐像素點進行運算，如果運算的圖像數據量大，必然需要很大的內存和更多的處理器，這導致CAD系統必須使用特定的服務器(具有10 GB以上內存和多個處理器)。在數據維數高、算法復雜的情況下，即便使用了服務器，也需要幾個小時甚至更久的時間進行運算，而這并不符合臨床的使用習慣。另一方面，一些CAD系統的臨床診斷準確率依舊低于醫生判斷的準確性，這也導致臨床醫生并不愿意接受CAD的診斷結果。以上兩個原因限制了基于DCE-MRI的CAD系統在臨床當中的實際使用。
綜上所述，基于DCE-MRI的惡性腫瘤CAD系統的發展必須解決小樣本所導致的特異性問題和計算成本高帶來的臨床使用問題，才能夠得到更大范圍的使用。而反過來，只要能夠有效地結合使用現有的算法，開發出可以便于臨床環境中使用的惡性腫瘤CAD系統，那么在可預期的將來可全面推廣到臨床使用中，提高臨床醫生的工作效率，減少診斷錯誤，從而令醫生和患者都能受益。
