本文旨在探討共濟失調毛細血管擴張癥突變(ATM)基因單核苷酸多態性rs189037 C＞T與原發性高血壓(EH)之間的關系。我們采用病例對照研究法, 隨機選擇50歲以上的住院患者369例, 根據高血壓診斷標準, 分為EH組(190例)和對照組(179例)。用聚合酶鏈式反應-限制性片段長度多態性分析方法檢測ATM基因rs189037位點的基因型。在整個研究人群中, ATM基因rs189037的三種基因型CC、CT和TT分別占33.9%、48.0%和18.1%。三種基因型分布在EH組和對照組之間差異無統計學意義(P=0.619)。排除主要混雜因素以及性別和年齡分層分析后, 仍未發現ATM基因多態性rs189037與EH的發生相關(P＞0.05)。另外, TT型攜帶者中冠心病(CAD)發生風險明顯低于CC和CT基因型(OR=0.49, 95%CI=0.26~0.90, P=0.021)。總之, ATM基因多態性rs189037與EH的發生沒有相關性, 但與CAD的發生密切相關, TT基因型可能是CAD的保護因素。
引用本文： 丁香, 岳冀蓉, 郝秋奎, 陳善萍, 楊茗, 董碧蓉. ATM基因單核苷酸多態性rs189037 C＞T與原發性高血壓的相關性研究. 生物醫學工程學雜志, 2016, 33(4): 741-746. doi: 10.7507/1001-5515.20160121 復制
引言
原發性高血壓(essential hypertension, EH)是遺傳因素和環境因素相互作用的一種隨著年齡增長發病率逐漸升高的常見的復雜疾病之一[1-2]，其中，遺傳因素占30%~50%[3]。共濟失調毛細血管擴張癥突變(ataxia telangiectasia mutated, ATM)基因是導致共濟失調毛細血管擴張癥(ataxia telangiectasia, AT)的唯一致病基因[4]。其編碼的ATM蛋白屬于磷脂酰肌醇3-OH家族成員，在DNA損傷修復、細胞周期調控、胰島素信號通路等生理過程中起到重要作用[5]。近年來，大量研究表明ATM基因突變與動脈粥樣硬化、胰島素抵抗、脂代謝紊亂以及腫瘤的發生密切相關[6-9]。目前，許多研究主要集中在ATM基因單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphisms, SNPs)與各種腫瘤的易感性上[10-13]，與EH的研究未見報道。因此，本研究主要探討ATM基因啟動子區的SNP rs189037C＞T與EH的發生是否存在相關性。
1 資料與方法
1.1 研究對象
我們采用病例對照研究的方法，在四川大學華西醫院老年醫學中心共收集414例患者。所有患者均為：①50歲以上的漢族人群；②2011年10月-2012年10月期間的住院患者；③自愿加入本研究。其排除標準包括：①繼發性高血壓；②無SNP rs189037的基因型結果；③患有惡性腫瘤；④存在嚴重影響生命周期的疾病。根據排除標準，3例為繼發性高血壓(1例為嗜鉻細胞瘤，2例為原發性醛固酮增多癥)，32例無基因型結果，10例患有嚴重疾病(包括惡性腫瘤、多器官功能衰竭以及嚴重的肝腎功能異常等)。因此，最終納入本研究的患者為369例。按照是否有EH將研究對象分為EH組(190例)和對照組(179例)。EH的診斷根據JNC7標準定義：即收縮壓≥140 mm Hg和(或)舒張壓≥90 mm Hg[14]。參與者滿足以下任意條件之一，則可診斷為高血壓：①連續三次非同日血壓測量的平均值滿足JNC7的診斷標準；②根據以往的病歷，已明確高血壓診斷；③目前正在服用降壓藥。本研究方案遵守赫爾辛基宣言的基本原則，且通過四川大學華西醫院倫理審查委員會的批準。所有參與者均簽署知情同意書。
1.2 基因型檢測
用含有EDTA的抗凝管收集每個患者肘靜脈血5 mL，-80 ℃保存備用。采用基因組DNA提取試劑盒(DP319，北京天根生化科技有限公司)分離外周血DNA。ATM基因SNP rs189037的基因型利用聚合酶鏈式反應-限制性片段長度多態性分析方法檢測。具體操作過程參考文獻[15]。簡單地說，正義引物為5′-GCTGCTTGGCGTTGCTT-3′，反義引物為5′-CATGCGATTGGCGGTCTGG-3′，由Takara公司合成。取20 ng DNA作為模板在總體積為25 μL的體系中擴增。擴增產物通過瓊脂糖凝膠電泳進一步證實(產物片段為287 bp)。然后用限制性內切酶Sac Ⅱ進行消化，消化后的產物通過10%聚丙烯酰胺凝膠電泳得到不同條帶。若出現125 bp和162 bp兩條條帶為TT基因型，出現46 bp、116 bp和125 bp三條條帶為CC基因型，出現46 bp、116 bp、125 bp和162 bp四條條帶則為CT基因型。
1.3 協變量評估
收集患者的一般臨床資料，包括：性別、年齡、空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、甘油三脂(triglycerides, TG)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、冠心病(coronary artery disease, CAD)及糖尿病(diabetes mellitus, DM)病史和吸煙飲酒史等。FPG和血脂水平通過標準的實驗技術檢測。若患者正在進行降糖治療或者滿足美國糖尿病協會的診斷標準[16]，即定義為DM。CAD的診斷主要基于冠狀動脈造影結果和(或)臨床癥狀。吸煙史和飲酒史均采用不同的數值代表吸煙和飲酒的狀態：0=從不吸煙(飲酒)；1=既往吸煙(飲酒)，但現已戒；2=現在吸煙(飲酒)。
1.4 統計學分析
應用SPSS 19.5軟件包進行統計學處理。計數資料以及兩組之間基因型分布情況采用χ2檢驗，計量資料采用均數±標準差表示(正態分布采用t檢驗，非正態分布采用秩和檢驗)；單因素及多因素logistic回歸分析調整比值比(OR)以及95%的可信區間。雙側P值＜0.05表明差異有統計學意義。
2 結果
2.1 患者的一般臨床資料
本研究納入的369例患者中，男性266例，女性103例，年齡(64.13±10.45)歲。研究對象的基本臨床特征，如表 1所示。從表中可以發現，年齡、TC、LDL-C、HDL-C以及DM在兩組間有統計學差異(P＜0.05)；而性別、FPG、TG、CAD、吸煙、飲酒史在兩組間沒有統計學意義(P＞0.05)。
表1
研究人群的基本資料
Table1.
Baseline characteristics of studied population
2.2 ATM基因SNP rs189037基因型分布情況及與EH的關系
2.2.1 Hardy-Weinberg平衡檢驗
ATM基因啟動子區rs189037位點的基因型分布頻率，如表 2所示，在EH組和對照組分別經過Hardy-Weinberg平衡檢驗，P值分別為0.768和0.954，說明兩組基因型頻率分布符合Hardy-Weinberg遺傳平衡法則(P＞0.05)，表明群體樣本代表性好。
表2
ATM rs189037基因型的Hardy-Weinberg平衡檢驗
Table2.
Hardy-Weinberg equilibrium test of ATM rs189037 genotypes
2.2.2 ATM基因SNP rs189037與EH的關系
在整個研究人群中，ATM基因rs189037多態性位點有三種基因型，即CC、CT和TT型。其中CT型占48.0%，CC型占33.9%，TT型占18.1%。等位基因C和T的頻率分別為57.9%和42.1%。如表 3所示，我們發現SNP rs189037的基因型和等位基因分布在EH組和對照組之間，差異無統計學意義(基因型：P=0.619；等位基因：P=0.564)。為了排除混雜因素，課題組以EH為因變量，性別、年齡、FPG、血脂、CAD、DM、吸煙飲酒史和基因型作為協變量，采用非條件的單因素及多因素logistic回歸方法分析發現，SNP rs189037的基因型分布在兩組之間仍然沒有統計學意義。將納入人群進行年齡和性別分層分析后，仍未發現SNP rs189037基因型分布在兩組之間的差異有統計學意義(P＞0.05，如表 4所示。
表3
ATM rs189037基因型在EH組和對照組的分布情況
Table3.
Genotypes distribution of ATM rs189037 in EH group and control group
表4
不同性別和年齡組中ATM rs189037與EH的關系
Table4.
Association between ATM rs189037 and EH in different gender and age groups
2.2.3 ATM基因SNP rs189037不同基因型的臨床資料比較
如表 5所示，CAD在三種基因型分布中差異具有統計學意義(P=0.041)，TT基因型攜帶者(59.7%)發生CAD的風險明顯低于CC(76.0%)或CT基因型(74.0%)攜帶者。進一步采用單因素和多因素logistic回歸分析發現，TT基因型是CAD發生的保護因素(OR=0.49, 95% CI=0.26~0.90, P=0.021)，如表 6所示。而其余協變量在SNP rs189037基因型分布中差異均無統計學意義(P＞0.05)。
表5
ATM rs189037不同基因型的臨床資料比較
Table5.
Comparison of clinical characteristics among different genotypes of ATM rs189037
表6
Logistic回歸評估ATM rs189037對CAD的影響
Table6.
Estimation of the effect of ATM rs189037 on CAD model with logistic regression
3 討論
ATM蛋白是DNA損傷過程中的主要感受器[17]。當ATM基因發生突變，ATM修復DNA損傷的能力變弱，導致細胞周期阻滯、細胞凋亡以及線粒體功能紊亂，從而引起高脂血癥、動脈粥樣硬化和代謝綜合征(包括腹型肥胖、高血壓、高甘油三脂血癥、低水平的高密度脂蛋白和胰島素抵抗)的發生[18]。既往對apoE-/-小鼠的研究發現，ATM蛋白缺陷可加重代謝綜合征的癥狀，增加胰島素抵抗和促進動脈粥樣硬化的形成。用低劑量氯喹(ATM蛋白激活劑)治療ATM蛋白缺陷小鼠，可以減少脂蛋白脂酶活性，降低血壓，改善糖耐量[6]。由于ATM基因突變會引起胰島素抵抗，使胰島素分泌增加，進一步導致內皮素、血管緊張素Ⅱ反應性增加，血管平滑肌收縮，鈉水潴留等，導致高血壓形成[19]，表明ATM基因可能與高血壓相關。
ATM基因單核苷酸多態性影響其功能，且與多種疾病的發生發展密切相關。rs189037多態性位于ATM基因啟動子區，雖然不能直接更改ATM蛋白的氨基酸編碼，但可能在拼接、干預、修改以及處理過程中影響RNA的穩定性和ATM蛋白的表達水平[20]。本研究第一次探討ATM基因SNP rs189037與EH的關系，發現SNP rs189037基因型及等位基因在EH組和對照組之間差異沒有統計學意義，表明ATM基因SNP rs189037與EH的發生沒有相關性。為了排除混雜因素，隨后我們進行單因素和多因素的logistic回歸分析，發現SNP rs189037的基因型分布頻率在兩組間的差異仍然沒有統計學意義。我們進一步采取年齡和性別的分層分析，仍未發現SNP rs189037與EH存在相關性。出現這種陰性結果可能的原因：①EH是遺傳和環境因素共同作用的老年人群中最常見疾病之一，SNP rs189037作為可能的遺傳因素，對EH的發生作用可能較弱，不足以被檢測到；②納入的研究對象均為住院的50歲以上的漢族人群，在研究對象的選擇上，具有選擇性偏倚；③樣本量較小，特別是TT基因型攜帶者只有67例，可能會減弱統計學效應。本研究發現EH發生率在ATM基因SNP rs189037三種基因型攜帶者中的差異雖然沒有統計學意義，但與CC或TT基因型攜帶者相比，CT基因型攜帶者發生EH的風險更低。如果加大樣本量，EH的發生率在三種基因型中出現明顯差異，則CT基因型可能是EH的一個保護性因素。
以往研究表明，AT患者的血漿膽固醇及甘油三脂水平增高，且發生心血管疾病的風險明顯增加[21]。Su等[22]研究也證實ATM基因雜合子攜帶者的缺血性心臟疾病相關死亡率顯著高于一般人群。在動物實驗中也發現，ATM基因突變的小鼠容易發生冠狀動脈和主動脈粥樣硬化及相關疾病[23]。本研究發現CAD在ATM基因SNP rs189037的三種基因型攜帶者中的發生率具有明顯差異。TT基因型攜帶者發生CAD的風險明顯低于CC或CT基因型，表明TT基因型可能是CAD發生的保護因素。通過單因素和多因素logistic回歸分析，進一步證實TT基因型是CAD的保護性因素。這與Li等[24]的研究結果一致，該研究表明SNP rs189037與冠狀動脈狹窄程度具有相關性；與CC或者CT基因型相比，TT基因型攜帶者冠狀動脈狹窄程度更輕。其具體的機制可能與TT基因型高表達ATM蛋白有關。Chen等[25]觀察到在SNP rs189037周圍存在一個轉錄因子AP-2α，它可以通過特異性結合該位點的等位基因C和T，抑制ATM基因的表達。由于AP-2α與C等位基因的親和力強于T等位基因，抑制等位基因C的表達強于T等位基因。因此，TT基因型表達量最高，CT次之，CC最少，提示ATM蛋白高水平表達者發生CAD的風險更小，這與以往的研究結果不謀而合。大量流行病學顯示ATM基因突變促進胰島素抵抗，使2型糖尿病發生風險增加[24, 26-27]，但在本研究中，未發現ATM基因多態性rs189037與DM具有相關性。
總之，我們的研究表明，在50歲以上的中國漢族人群中，ATM基因啟動子區SNP rs189037與EH的發生沒有相關性，但與CAD的發生密切相關，且與CC或CT基因型相比，TT基因型攜帶者發生CAD的風險更小，表明TT基因型可能是CAD的保護性因素。
引言
原發性高血壓(essential hypertension, EH)是遺傳因素和環境因素相互作用的一種隨著年齡增長發病率逐漸升高的常見的復雜疾病之一[1-2]，其中，遺傳因素占30%~50%[3]。共濟失調毛細血管擴張癥突變(ataxia telangiectasia mutated, ATM)基因是導致共濟失調毛細血管擴張癥(ataxia telangiectasia, AT)的唯一致病基因[4]。其編碼的ATM蛋白屬于磷脂酰肌醇3-OH家族成員，在DNA損傷修復、細胞周期調控、胰島素信號通路等生理過程中起到重要作用[5]。近年來，大量研究表明ATM基因突變與動脈粥樣硬化、胰島素抵抗、脂代謝紊亂以及腫瘤的發生密切相關[6-9]。目前，許多研究主要集中在ATM基因單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphisms, SNPs)與各種腫瘤的易感性上[10-13]，與EH的研究未見報道。因此，本研究主要探討ATM基因啟動子區的SNP rs189037C＞T與EH的發生是否存在相關性。
1 資料與方法
1.1 研究對象
我們采用病例對照研究的方法，在四川大學華西醫院老年醫學中心共收集414例患者。所有患者均為：①50歲以上的漢族人群；②2011年10月-2012年10月期間的住院患者；③自愿加入本研究。其排除標準包括：①繼發性高血壓；②無SNP rs189037的基因型結果；③患有惡性腫瘤；④存在嚴重影響生命周期的疾病。根據排除標準，3例為繼發性高血壓(1例為嗜鉻細胞瘤，2例為原發性醛固酮增多癥)，32例無基因型結果，10例患有嚴重疾病(包括惡性腫瘤、多器官功能衰竭以及嚴重的肝腎功能異常等)。因此，最終納入本研究的患者為369例。按照是否有EH將研究對象分為EH組(190例)和對照組(179例)。EH的診斷根據JNC7標準定義：即收縮壓≥140 mm Hg和(或)舒張壓≥90 mm Hg[14]。參與者滿足以下任意條件之一，則可診斷為高血壓：①連續三次非同日血壓測量的平均值滿足JNC7的診斷標準；②根據以往的病歷，已明確高血壓診斷；③目前正在服用降壓藥。本研究方案遵守赫爾辛基宣言的基本原則，且通過四川大學華西醫院倫理審查委員會的批準。所有參與者均簽署知情同意書。
1.2 基因型檢測
用含有EDTA的抗凝管收集每個患者肘靜脈血5 mL，-80 ℃保存備用。采用基因組DNA提取試劑盒(DP319，北京天根生化科技有限公司)分離外周血DNA。ATM基因SNP rs189037的基因型利用聚合酶鏈式反應-限制性片段長度多態性分析方法檢測。具體操作過程參考文獻[15]。簡單地說，正義引物為5′-GCTGCTTGGCGTTGCTT-3′，反義引物為5′-CATGCGATTGGCGGTCTGG-3′，由Takara公司合成。取20 ng DNA作為模板在總體積為25 μL的體系中擴增。擴增產物通過瓊脂糖凝膠電泳進一步證實(產物片段為287 bp)。然后用限制性內切酶Sac Ⅱ進行消化，消化后的產物通過10%聚丙烯酰胺凝膠電泳得到不同條帶。若出現125 bp和162 bp兩條條帶為TT基因型，出現46 bp、116 bp和125 bp三條條帶為CC基因型，出現46 bp、116 bp、125 bp和162 bp四條條帶則為CT基因型。
1.3 協變量評估
收集患者的一般臨床資料，包括：性別、年齡、空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、甘油三脂(triglycerides, TG)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、冠心病(coronary artery disease, CAD)及糖尿病(diabetes mellitus, DM)病史和吸煙飲酒史等。FPG和血脂水平通過標準的實驗技術檢測。若患者正在進行降糖治療或者滿足美國糖尿病協會的診斷標準[16]，即定義為DM。CAD的診斷主要基于冠狀動脈造影結果和(或)臨床癥狀。吸煙史和飲酒史均采用不同的數值代表吸煙和飲酒的狀態：0=從不吸煙(飲酒)；1=既往吸煙(飲酒)，但現已戒；2=現在吸煙(飲酒)。
1.4 統計學分析
應用SPSS 19.5軟件包進行統計學處理。計數資料以及兩組之間基因型分布情況采用χ2檢驗，計量資料采用均數±標準差表示(正態分布采用t檢驗，非正態分布采用秩和檢驗)；單因素及多因素logistic回歸分析調整比值比(OR)以及95%的可信區間。雙側P值＜0.05表明差異有統計學意義。
2 結果
2.1 患者的一般臨床資料
本研究納入的369例患者中，男性266例，女性103例，年齡(64.13±10.45)歲。研究對象的基本臨床特征，如表 1所示。從表中可以發現，年齡、TC、LDL-C、HDL-C以及DM在兩組間有統計學差異(P＜0.05)；而性別、FPG、TG、CAD、吸煙、飲酒史在兩組間沒有統計學意義(P＞0.05)。
表1
研究人群的基本資料
Table1.
Baseline characteristics of studied population
2.2 ATM基因SNP rs189037基因型分布情況及與EH的關系
2.2.1 Hardy-Weinberg平衡檢驗
ATM基因啟動子區rs189037位點的基因型分布頻率，如表 2所示，在EH組和對照組分別經過Hardy-Weinberg平衡檢驗，P值分別為0.768和0.954，說明兩組基因型頻率分布符合Hardy-Weinberg遺傳平衡法則(P＞0.05)，表明群體樣本代表性好。
表2
ATM rs189037基因型的Hardy-Weinberg平衡檢驗
Table2.
Hardy-Weinberg equilibrium test of ATM rs189037 genotypes
2.2.2 ATM基因SNP rs189037與EH的關系
在整個研究人群中，ATM基因rs189037多態性位點有三種基因型，即CC、CT和TT型。其中CT型占48.0%，CC型占33.9%，TT型占18.1%。等位基因C和T的頻率分別為57.9%和42.1%。如表 3所示，我們發現SNP rs189037的基因型和等位基因分布在EH組和對照組之間，差異無統計學意義(基因型：P=0.619；等位基因：P=0.564)。為了排除混雜因素，課題組以EH為因變量，性別、年齡、FPG、血脂、CAD、DM、吸煙飲酒史和基因型作為協變量，采用非條件的單因素及多因素logistic回歸方法分析發現，SNP rs189037的基因型分布在兩組之間仍然沒有統計學意義。將納入人群進行年齡和性別分層分析后，仍未發現SNP rs189037基因型分布在兩組之間的差異有統計學意義(P＞0.05，如表 4所示。
表3
ATM rs189037基因型在EH組和對照組的分布情況
Table3.
Genotypes distribution of ATM rs189037 in EH group and control group
表4
不同性別和年齡組中ATM rs189037與EH的關系
Table4.
Association between ATM rs189037 and EH in different gender and age groups
2.2.3 ATM基因SNP rs189037不同基因型的臨床資料比較
如表 5所示，CAD在三種基因型分布中差異具有統計學意義(P=0.041)，TT基因型攜帶者(59.7%)發生CAD的風險明顯低于CC(76.0%)或CT基因型(74.0%)攜帶者。進一步采用單因素和多因素logistic回歸分析發現，TT基因型是CAD發生的保護因素(OR=0.49, 95% CI=0.26~0.90, P=0.021)，如表 6所示。而其余協變量在SNP rs189037基因型分布中差異均無統計學意義(P＞0.05)。
表5
ATM rs189037不同基因型的臨床資料比較
Table5.
Comparison of clinical characteristics among different genotypes of ATM rs189037
表6
Logistic回歸評估ATM rs189037對CAD的影響
Table6.
Estimation of the effect of ATM rs189037 on CAD model with logistic regression
3 討論
ATM蛋白是DNA損傷過程中的主要感受器[17]。當ATM基因發生突變，ATM修復DNA損傷的能力變弱，導致細胞周期阻滯、細胞凋亡以及線粒體功能紊亂，從而引起高脂血癥、動脈粥樣硬化和代謝綜合征(包括腹型肥胖、高血壓、高甘油三脂血癥、低水平的高密度脂蛋白和胰島素抵抗)的發生[18]。既往對apoE-/-小鼠的研究發現，ATM蛋白缺陷可加重代謝綜合征的癥狀，增加胰島素抵抗和促進動脈粥樣硬化的形成。用低劑量氯喹(ATM蛋白激活劑)治療ATM蛋白缺陷小鼠，可以減少脂蛋白脂酶活性，降低血壓，改善糖耐量[6]。由于ATM基因突變會引起胰島素抵抗，使胰島素分泌增加，進一步導致內皮素、血管緊張素Ⅱ反應性增加，血管平滑肌收縮，鈉水潴留等，導致高血壓形成[19]，表明ATM基因可能與高血壓相關。
ATM基因單核苷酸多態性影響其功能，且與多種疾病的發生發展密切相關。rs189037多態性位于ATM基因啟動子區，雖然不能直接更改ATM蛋白的氨基酸編碼，但可能在拼接、干預、修改以及處理過程中影響RNA的穩定性和ATM蛋白的表達水平[20]。本研究第一次探討ATM基因SNP rs189037與EH的關系，發現SNP rs189037基因型及等位基因在EH組和對照組之間差異沒有統計學意義，表明ATM基因SNP rs189037與EH的發生沒有相關性。為了排除混雜因素，隨后我們進行單因素和多因素的logistic回歸分析，發現SNP rs189037的基因型分布頻率在兩組間的差異仍然沒有統計學意義。我們進一步采取年齡和性別的分層分析，仍未發現SNP rs189037與EH存在相關性。出現這種陰性結果可能的原因：①EH是遺傳和環境因素共同作用的老年人群中最常見疾病之一，SNP rs189037作為可能的遺傳因素，對EH的發生作用可能較弱，不足以被檢測到；②納入的研究對象均為住院的50歲以上的漢族人群，在研究對象的選擇上，具有選擇性偏倚；③樣本量較小，特別是TT基因型攜帶者只有67例，可能會減弱統計學效應。本研究發現EH發生率在ATM基因SNP rs189037三種基因型攜帶者中的差異雖然沒有統計學意義，但與CC或TT基因型攜帶者相比，CT基因型攜帶者發生EH的風險更低。如果加大樣本量，EH的發生率在三種基因型中出現明顯差異，則CT基因型可能是EH的一個保護性因素。
以往研究表明，AT患者的血漿膽固醇及甘油三脂水平增高，且發生心血管疾病的風險明顯增加[21]。Su等[22]研究也證實ATM基因雜合子攜帶者的缺血性心臟疾病相關死亡率顯著高于一般人群。在動物實驗中也發現，ATM基因突變的小鼠容易發生冠狀動脈和主動脈粥樣硬化及相關疾病[23]。本研究發現CAD在ATM基因SNP rs189037的三種基因型攜帶者中的發生率具有明顯差異。TT基因型攜帶者發生CAD的風險明顯低于CC或CT基因型，表明TT基因型可能是CAD發生的保護因素。通過單因素和多因素logistic回歸分析，進一步證實TT基因型是CAD的保護性因素。這與Li等[24]的研究結果一致，該研究表明SNP rs189037與冠狀動脈狹窄程度具有相關性；與CC或者CT基因型相比，TT基因型攜帶者冠狀動脈狹窄程度更輕。其具體的機制可能與TT基因型高表達ATM蛋白有關。Chen等[25]觀察到在SNP rs189037周圍存在一個轉錄因子AP-2α，它可以通過特異性結合該位點的等位基因C和T，抑制ATM基因的表達。由于AP-2α與C等位基因的親和力強于T等位基因，抑制等位基因C的表達強于T等位基因。因此，TT基因型表達量最高，CT次之，CC最少，提示ATM蛋白高水平表達者發生CAD的風險更小，這與以往的研究結果不謀而合。大量流行病學顯示ATM基因突變促進胰島素抵抗，使2型糖尿病發生風險增加[24, 26-27]，但在本研究中，未發現ATM基因多態性rs189037與DM具有相關性。
總之，我們的研究表明，在50歲以上的中國漢族人群中，ATM基因啟動子區SNP rs189037與EH的發生沒有相關性，但與CAD的發生密切相關，且與CC或CT基因型相比，TT基因型攜帶者發生CAD的風險更小，表明TT基因型可能是CAD的保護性因素。
