針對基于腫瘤形態學或腫瘤整體平均參數的方法無法對腫瘤治療進行早期療效評估的問題，提出了一種基于體素的腫瘤療效影像學早期評估方法。該方法借助動態增強磁共振成像（DCE-MRI）技術，采用彈性結合剛性配準的方法使治療前和治療早期的DCE-MRI腫瘤區域每個體素一一對應；根據藥代動力學模型計算基于體素的容積轉移常數（Ktrans），設計閾值以得到治療早期Ktrans顯著增加、顯著減少與無明顯變化的體素的體積分數（F+、F-與F0）；利用線性回歸方法獲取體積分數與病理學腫瘤細胞壞死率（TCNR）的相關性，此外，根據受試者工作特征（ROC）曲線確定體積分數對治療效果的評估能力。我們采用10例軟組織肉瘤病例在治療前與治療早期（2周）的DCE-MRI圖像數據以及治療后的病理學腫瘤細胞壞死率進行實驗，實驗結果表明，F-與TCNR呈顯著負相關（R2=0.832 8，P=0.0002），F0與TCNR呈顯著正相關（R2=0.788 4，P=0.0006）； 而且，F-（AUC=0.905，P=0.053）與F0（AUC=0.857，P=0.087）對治療效果具有較好的評估能力，因此我們認為F-和F0可作為一種有效的影像學生物標記物用于腫瘤療效的早期評估。
引用本文： 陳琳, 夏威, 高欣. 基于體素的腫瘤療效影像學早期評估方法. 生物醫學工程學雜志, 2016, 33(3): 538-544. doi: 10.7507/1001-5515.20160090 復制
引言
近年來，我國腫瘤發病率明顯上升，惡性腫瘤導致的死亡率位于我國城市居民主要疾病死亡率的首位(占城市居民主要疾病死亡率構成的26.81%)，已達到164.51/10萬[1]。腫瘤的精準治療是當前研究的熱點，而腫瘤療效早期評估對腫瘤的精準治療至關重要。
目前，腫瘤療效影像學評估方法主要利用結構成像技術，通過腫瘤形態學變化對腫瘤療效進行評判，該方法通常采用實體瘤療效評估標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)[2]，以治療前后腫瘤最長徑的改變量作為評價指標。該方法具有重復效果好、操作簡單的優點。但基于腫瘤形態學的評價方法具有滯后性，腫瘤形態結構的變化比腫瘤細胞生理變化晚1~3個月[3]，即通過結構顯像的腫塊在腫瘤抑制或死亡后可持續存在，因此很難借助基于腫瘤形態學的方法在治療早期(2周)進行療效評估。隨著分子功能成像的快速發展，動態增強磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging,DCE-MRI)、正電子放射斷層造影-計算機斷層造影(positron emission tomography-computed tomography,PET-CT)等可顯示腫瘤生理活性信息的成像方法得到廣泛應用。其中，DCE-MRI用于檢測血流灌注參數，大部分腫瘤的生長都具有血管依賴性[4]，因此，DCE-MRI所反映的腫瘤區域血流灌注變化情況可作為腫瘤治療效果評價的重要參考[5-6]。目前，利用分子功能圖像對腫瘤療效進行評估的方法主要是基于整體平均參數的評估方法[7-8]，在分子功能圖像中勾畫感興趣區域(region of interest,ROI)，以ROI中圖像參數的平均值或最大值的變化量來評價腫瘤的治療效果，然而這種方法忽略了腫瘤子區域生理參數變化的異質性，腫瘤區域內細胞對治療的反應很容易被平均計算所湮沒，容易造成錯誤評估[9]。
本文以軟組織肉瘤為實驗對象，借助DCE-MRI圖像信息，提出一種基于體素的腫瘤療效早期評估方法。首先，通過剛性配準與彈性配準的方法，得到治療前與治療早期的DCE-MRI圖像中腫瘤體素的對應關系；然后，根據藥代動力學分析，計算基于體素的容積轉移常數(Ktrans)，設計閾值以計算腫瘤區域內Ktrans顯著增加、顯著減少與無明顯變化的體素的體積分數；最后，利用線性回歸方法獲取體積分數與病理學腫瘤細胞壞死率(tumor cell necrosis rate,TCNR)的相關性，此外，根據受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線確定體積分數對治療效果評估的能力。
1 材料與方法
1.1 材料
實驗材料為10例軟組織肉瘤患者臨床數據，所有患者均采用相同的治療與成像方法[8]，分別于放化療前(時間點1，TP1) ，放化療2周后(時間點2，TP2) 采用Siemens 3T TIM Trio系統進行DCE-MRI序列成像，成像參數如下：TE/TR=1.5/6 ms，翻轉角10°，圖像大小為448×448×24，層厚5 mm，層間距1 mm，圖像分辨率為0.8 mm×0.8 mm×5 mm。注射造影劑濃度為0.1 mmol/kg(2 mL/s)，以15 s為間隔進行序列成像，共采集40個體數據。放射科醫生對TP1的DCE-MRI圖像進行腫瘤勾畫，獲得整個腫瘤的感興趣容積(volume of interest,VOI)；同時在DCE-MRI圖像上腫瘤區域附近的動脈處勾畫一塊動脈感興趣區域ROI。治療8周后，患者進行外科手術，取出腫瘤，測量病理學TCNR，其中病理學檢驗結果反映治療良好(TCNR≥95%)3例，治療效果不佳(TCNR＜95%)7例。文獻[8]提示放化療早期(TP2) ，相關的藥代動力學參數可能與治療8周后的腫瘤細胞壞死率有一定的關系，因此我們選擇TP2作為腫瘤療效早期評估的時間節點。
1.2 方法
1.2.1 腫瘤區域圖像配準
患者在圖像采集過程中的肢體移動與肌肉收縮會造成腫瘤區域DCE-MRI序列圖像發生形變，為了構建圖像采集過程中DCE-MRI圖像的體素對應關系，我們對TP1序列圖像與TP2序列圖像進行圖像配準，其中選取TP1序列中腫瘤區域對比度最強的圖像作為參考圖像，TP1中的其它圖像以及TP2中的圖像為浮動圖像。我們采用二級圖像配準策略，首先進行一級剛性配準，獲得剛性變換函數TR，再將TR作為二級彈性配準的初始參數，經過二級配準得到彈性變換函數TD，最終的變換函數T是TR與TD的組合。
一級剛性配準采用結合單位四元數[9]與平移向量的剛性變換模型，剛性變換函數TR=(ω,V)，其中ω=(ωx,ωy,ωz)為旋轉參數，V=(vx,vy,vz)為平移參數；以方差和(sum of squared difference,SSD)作為相似性測度，采用梯度下降法[10]作為優化方法將SSD最小化，求出剛性變換函數TR。
二級彈性配準采用基于B樣條的彈性變換模型[11]，以互信息(mutual information,MI)作為彈性配準的相似性測度[12]，將TR作為初始參數，采用有約束的有限容量擬牛頓優化方法L-BFGS-B最大化MI[13]，同時施加可逆性約束條件以保證配準成功[14]，得到彈性變換函數TD，最終的變換函數T是TR與TD 的組合：
| $\text{T=}{{\text{T}}_{\text{D}}}\left( {{\text{T}}_{\text{R}}}\left( \text{X} \right) \right)$ |
其中X=(x,y,z)是圖像中體素的坐標。
1.2.2 基于體素的圖像分析
容積轉移常數Ktrans是衡量血管通透性和組織灌注水平的重要指標[15]。我們采用擴展的Tofts[16]藥代動力學模型計算腫瘤VOI中各體素的Ktrans。
第一步，計算動脈輸入函數(arterial input function,AIF)。計算序列圖像的動脈ROI中體素的平均灰度，以AIF形式對平均灰度關于時間的關系進行曲線擬合，由此獲得AIF的參數。AIF的表現形式如下：
| ${{\text{C}}_{\text{p}}}\left( \text{t} \right)\text{=D}\left( {{\text{a}}_{\text{1}}}{{\text{e}}^{\text{-}{{\text{m}}_{\text{1}}}\text{t}}}\text{+}{{\text{a}}_{\text{2}}}{{\text{e}}^{\text{-}{{\text{m}}_{\text{2}}}\text{t}}} \right)$ |
其中，D為注射的對比劑濃度，a1、a2、m1、m2 為擬合得到的參數。
第二步，計算腫瘤區域每個體素的時間-信號強度曲線(time intensity curve,TIC)。利用上一步獲得的AIF函數，以TIC形式對腫瘤VOI中每個體素的灰度值關于時間的關系進行擬合，由此獲得TIC的參數。TIC表達式如下：
| $\begin{align} & \frac{S\left( t \right)-S\left( 0 \right)}{S\left( 0 \right)}={{T}_{10}}{{r}_{1}} \\ & \left( {{K}^{trans}}{{C}_{p}}\left( \tau \right){{e}^{-{{K}_{ep}}\left( t-\tau \right)}}dz+{{V}_{p}}{{C}_{p}}\left( t-{{t}_{0}} \right) \right) \\ \end{align}$ |
其中，S(t)為腫瘤VOI中的每個體素的灰度值，S(0) 為對比劑到達病灶之前體素的平均灰度，T10是對比劑注入前的縱向弛豫時間，r1是對比劑縱向弛豫率，t0為對比劑首次到達腫瘤區域的時間，Kep為對比劑從血管外空間向血管空間流動的速率常數，VP為血管空間的容積分數。Ktrans、Kep和Vp為擬合得到的參數。
第三步，計算TP2時每個體素Ktrans參量的變化量。腫瘤VOI中第i個體素點在TP1以及TP2時的Ktrans值分別為Ki,TP1trans、Ki,TP2trans ，TP2時第i個體素的Ktrans的變化量ΔKitrans=Ki,TP2trans-Ki,TP1trans。
第四步，計算ΔKitrans顯著變化的判斷標準——閾值T[17-18]。在每位患者的DCE-MRI圖像中選取正常肌肉組織區域作為參考ROI，計算參考ROI中各體素的Ktrans，以參考ROI中所有體素在TP1時的Ktrans作為自變量，在TP2時的Ktrans作為因變量，采用最小二乘線性回歸分析方法，計算殘差的95%置信區間[-T,T]。
第五步，計算體素對腫瘤VOI的體積分數。以T為閾值，將腫瘤VOI中的體素分為Ktrans明顯增加、明顯減小與無明顯變化三類，其中ΔKtrans＞T的體素為標記為紅色(Ktrans明顯增加)，ΔKtrans＜-T的體素標記為藍色(Ktrans明顯減小)，其余體素標記為綠色(Ktrans無明顯變化)，并生成三類體素的分布圖。計算每一類體素占腫瘤VOI的比重，由此獲得每一類體素對腫瘤VOI的體積分數，分別記為明顯增加體積分數F+、明顯減小體積分數F-與無明顯變化體積分數F0。
1.2.3 統計分析
采用線性回歸方法分析體積分數與TCNR的關系[8]，計算確定體積分數與TCNR的相關性的決定系數R2，并計算與TCNR顯著相關的體積分數的回歸方程。另外，采用ROC曲線分析方法[17, 19]，通過計算曲線下面積(area under the curve,AUC)確定體積分數對于治療效果的評估能力，然后計算ROC曲線中的最佳截斷點，作為體積分數用于療效評判的最佳閾值，并計算該閾值的靈敏度和特異度。
2 結果與討論
采用兩個不同治療效果的病例進行結果展示，其中一個為治療效果不佳的病例(TCNR＜95%)，另一個為治療效果良好的病例(TCNR≥95%)。如圖 1所示給出了不同治療效果病例的腫瘤VOI中Ktrans與ΔKtrans偽彩色分布圖，并疊加在TP1的DCE-MRI圖像切片上。
圖1
不同治療效果病例的腫瘤VOI的Ktrans與ΔKtrans偽彩色分布圖
(a)治療效果不佳的病例;(b)治療效果良好的病例
Figure1. Pseudo-color maps of Ktrans and ΔKtrans in tumor VOI of patients with different treatment responses(a) the case with sub-optimal response; (b) the case with optimal response
使用最小二乘線性回歸分析方法得到了參考ROI中體素的殘差的95%置信區間為[-0.31,0.31]，將腫瘤VOI中ΔKtrans＞0.31的體素標記為紅色，ΔKtrans＜-0.31的體素標記為藍色，其余體素標記為綠色，得到Ktrans明顯增加、明顯減小、無明顯變化的三類體素分布圖；以腫瘤VOI中TP1體素的Ktrans為橫坐標，以TP2體素的Ktrans為縱坐標，畫出散點圖，如圖 2所示顯示了三類體素分布圖與Ktrans散點圖。
圖2
不同治療效果病例的三類體素分布圖與Ktrans散點圖
(a)為治療效果不佳的病例；(b)為治療效果良好的病例
Figure2. Distribution maps of three kinds of voxel and scatter plots of Ktrans with different treatment responses(a) the case with sub-optimal response; (b) the case with optimal response
將所提方法得到的體積分數F+、F-、F0與腫瘤VOI內Ktrans的平均改變量
如圖 3所示給出了各參數與TCNR進行線性回歸分析的散點圖。如表 1所示為各參數與TCNR的線性回歸分析結果，其中R2∈[0,1]為決定系數，R2越接近于1說明該參數與TCNR的線性相關程度越高，線性擬合效果越好，P為計算結果的統計學可信程度，P值越小則計算結果的可信程度越高，EQ為參數的線性回歸方程。
圖3
各參數與TCNR的散點圖
注：綠色實線代表擬合直線，紅色虛線代表擬合結果的95%置信區間。
Figure3. Scatter plots of parameters versus TCNRthe green lines indicate the predicted means,and the red dotted line represents 95% confidence interval of the fitting results
表1
各參數與TCNR的線性回歸結果
Table1.
Linear regression results of parameters versus TCNR
如圖 4所示表示了各參數的ROC曲線圖。如表 2所示為各參數的ROC曲線分析結果，其中AUC∈[0,5,1]為ROC曲線下面積，AUC越大說明此參數對于治療效果的評估能力越好；P為計算結果的統計學可信程度，P值越小則計算結果的可信程度越高；C為最佳截斷點，即用于療效評判的最佳閾值，SE為C的靈敏度，SP為C的特異度。
圖4
各參數的ROC曲線圖
Figure4.
ROC curves of parameters
表2
各參數的ROC曲線分析結果
Table2.
ROC curve analysis results of parameters
由以上線性回歸分析結果可以看出，F+、Δd與TCNR無相關性(P＞0.1) ，F-、F0、
F+是腫瘤VOI中Ktrans增加的體素的體積分數，即腫瘤組織中血管通透性和灌注水平增加的組織所占的比重，實驗結果表明，F+并沒有表現出與治療結果的相關性，這可能是由于血管通透性與灌注水平增加的過程需要更多的時間才能表現出對結果的影響[17]。F0(F-)表示腫瘤VOI中Ktrans保持不變(下降)的體素的比重，即腫瘤組織中血管通透性和灌注水平不變(下降)的組織所占的比重，實驗結果表明，在放化療早期，腫瘤組織中保持血管通透性和灌注水平不變的組織越多(或血管通透性和灌注水平下降的組織越少)則最終的治療效果越好，若想要得到更好的治療效果，可能需要使更多的腫瘤組織在放化療早期維持血管的通透性和灌注水平(或防止組織的血管通透性與灌注水平的下降)，以上觀點尚未在其他文獻中得到確切的證明，但有相關文獻表明[20-21]，在治療過程中腫瘤微血管結構的保持水平能夠較好地預測治療效果，這在一定程度上支持了本文的實驗結果所反映的現象。
3 結論
本文提出了一種基于體素的腫瘤療效影像學早期評估方法，實驗結果證明了該方法具有一定的可行性，相對于基于形態學的方法獲得的Δd與基于整體平均參數的方法生成的
引言
近年來，我國腫瘤發病率明顯上升，惡性腫瘤導致的死亡率位于我國城市居民主要疾病死亡率的首位(占城市居民主要疾病死亡率構成的26.81%)，已達到164.51/10萬[1]。腫瘤的精準治療是當前研究的熱點，而腫瘤療效早期評估對腫瘤的精準治療至關重要。
目前，腫瘤療效影像學評估方法主要利用結構成像技術，通過腫瘤形態學變化對腫瘤療效進行評判，該方法通常采用實體瘤療效評估標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)[2]，以治療前后腫瘤最長徑的改變量作為評價指標。該方法具有重復效果好、操作簡單的優點。但基于腫瘤形態學的評價方法具有滯后性，腫瘤形態結構的變化比腫瘤細胞生理變化晚1~3個月[3]，即通過結構顯像的腫塊在腫瘤抑制或死亡后可持續存在，因此很難借助基于腫瘤形態學的方法在治療早期(2周)進行療效評估。隨著分子功能成像的快速發展，動態增強磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging,DCE-MRI)、正電子放射斷層造影-計算機斷層造影(positron emission tomography-computed tomography,PET-CT)等可顯示腫瘤生理活性信息的成像方法得到廣泛應用。其中，DCE-MRI用于檢測血流灌注參數，大部分腫瘤的生長都具有血管依賴性[4]，因此，DCE-MRI所反映的腫瘤區域血流灌注變化情況可作為腫瘤治療效果評價的重要參考[5-6]。目前，利用分子功能圖像對腫瘤療效進行評估的方法主要是基于整體平均參數的評估方法[7-8]，在分子功能圖像中勾畫感興趣區域(region of interest,ROI)，以ROI中圖像參數的平均值或最大值的變化量來評價腫瘤的治療效果，然而這種方法忽略了腫瘤子區域生理參數變化的異質性，腫瘤區域內細胞對治療的反應很容易被平均計算所湮沒，容易造成錯誤評估[9]。
本文以軟組織肉瘤為實驗對象，借助DCE-MRI圖像信息，提出一種基于體素的腫瘤療效早期評估方法。首先，通過剛性配準與彈性配準的方法，得到治療前與治療早期的DCE-MRI圖像中腫瘤體素的對應關系；然后，根據藥代動力學分析，計算基于體素的容積轉移常數(Ktrans)，設計閾值以計算腫瘤區域內Ktrans顯著增加、顯著減少與無明顯變化的體素的體積分數；最后，利用線性回歸方法獲取體積分數與病理學腫瘤細胞壞死率(tumor cell necrosis rate,TCNR)的相關性，此外，根據受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線確定體積分數對治療效果評估的能力。
1 材料與方法
1.1 材料
實驗材料為10例軟組織肉瘤患者臨床數據，所有患者均采用相同的治療與成像方法[8]，分別于放化療前(時間點1，TP1) ，放化療2周后(時間點2，TP2) 采用Siemens 3T TIM Trio系統進行DCE-MRI序列成像，成像參數如下：TE/TR=1.5/6 ms，翻轉角10°，圖像大小為448×448×24，層厚5 mm，層間距1 mm，圖像分辨率為0.8 mm×0.8 mm×5 mm。注射造影劑濃度為0.1 mmol/kg(2 mL/s)，以15 s為間隔進行序列成像，共采集40個體數據。放射科醫生對TP1的DCE-MRI圖像進行腫瘤勾畫，獲得整個腫瘤的感興趣容積(volume of interest,VOI)；同時在DCE-MRI圖像上腫瘤區域附近的動脈處勾畫一塊動脈感興趣區域ROI。治療8周后，患者進行外科手術，取出腫瘤，測量病理學TCNR，其中病理學檢驗結果反映治療良好(TCNR≥95%)3例，治療效果不佳(TCNR＜95%)7例。文獻[8]提示放化療早期(TP2) ，相關的藥代動力學參數可能與治療8周后的腫瘤細胞壞死率有一定的關系，因此我們選擇TP2作為腫瘤療效早期評估的時間節點。
1.2 方法
1.2.1 腫瘤區域圖像配準
患者在圖像采集過程中的肢體移動與肌肉收縮會造成腫瘤區域DCE-MRI序列圖像發生形變，為了構建圖像采集過程中DCE-MRI圖像的體素對應關系，我們對TP1序列圖像與TP2序列圖像進行圖像配準，其中選取TP1序列中腫瘤區域對比度最強的圖像作為參考圖像，TP1中的其它圖像以及TP2中的圖像為浮動圖像。我們采用二級圖像配準策略，首先進行一級剛性配準，獲得剛性變換函數TR，再將TR作為二級彈性配準的初始參數，經過二級配準得到彈性變換函數TD，最終的變換函數T是TR與TD的組合。
一級剛性配準采用結合單位四元數[9]與平移向量的剛性變換模型，剛性變換函數TR=(ω,V)，其中ω=(ωx,ωy,ωz)為旋轉參數，V=(vx,vy,vz)為平移參數；以方差和(sum of squared difference,SSD)作為相似性測度，采用梯度下降法[10]作為優化方法將SSD最小化，求出剛性變換函數TR。
二級彈性配準采用基于B樣條的彈性變換模型[11]，以互信息(mutual information,MI)作為彈性配準的相似性測度[12]，將TR作為初始參數，采用有約束的有限容量擬牛頓優化方法L-BFGS-B最大化MI[13]，同時施加可逆性約束條件以保證配準成功[14]，得到彈性變換函數TD，最終的變換函數T是TR與TD 的組合：
| $\text{T=}{{\text{T}}_{\text{D}}}\left( {{\text{T}}_{\text{R}}}\left( \text{X} \right) \right)$ |
其中X=(x,y,z)是圖像中體素的坐標。
1.2.2 基于體素的圖像分析
容積轉移常數Ktrans是衡量血管通透性和組織灌注水平的重要指標[15]。我們采用擴展的Tofts[16]藥代動力學模型計算腫瘤VOI中各體素的Ktrans。
第一步，計算動脈輸入函數(arterial input function,AIF)。計算序列圖像的動脈ROI中體素的平均灰度，以AIF形式對平均灰度關于時間的關系進行曲線擬合，由此獲得AIF的參數。AIF的表現形式如下：
| ${{\text{C}}_{\text{p}}}\left( \text{t} \right)\text{=D}\left( {{\text{a}}_{\text{1}}}{{\text{e}}^{\text{-}{{\text{m}}_{\text{1}}}\text{t}}}\text{+}{{\text{a}}_{\text{2}}}{{\text{e}}^{\text{-}{{\text{m}}_{\text{2}}}\text{t}}} \right)$ |
其中，D為注射的對比劑濃度，a1、a2、m1、m2 為擬合得到的參數。
第二步，計算腫瘤區域每個體素的時間-信號強度曲線(time intensity curve,TIC)。利用上一步獲得的AIF函數，以TIC形式對腫瘤VOI中每個體素的灰度值關于時間的關系進行擬合，由此獲得TIC的參數。TIC表達式如下：
| $\begin{align} & \frac{S\left( t \right)-S\left( 0 \right)}{S\left( 0 \right)}={{T}_{10}}{{r}_{1}} \\ & \left( {{K}^{trans}}{{C}_{p}}\left( \tau \right){{e}^{-{{K}_{ep}}\left( t-\tau \right)}}dz+{{V}_{p}}{{C}_{p}}\left( t-{{t}_{0}} \right) \right) \\ \end{align}$ |
其中，S(t)為腫瘤VOI中的每個體素的灰度值，S(0) 為對比劑到達病灶之前體素的平均灰度，T10是對比劑注入前的縱向弛豫時間，r1是對比劑縱向弛豫率，t0為對比劑首次到達腫瘤區域的時間，Kep為對比劑從血管外空間向血管空間流動的速率常數，VP為血管空間的容積分數。Ktrans、Kep和Vp為擬合得到的參數。
第三步，計算TP2時每個體素Ktrans參量的變化量。腫瘤VOI中第i個體素點在TP1以及TP2時的Ktrans值分別為Ki,TP1trans、Ki,TP2trans ，TP2時第i個體素的Ktrans的變化量ΔKitrans=Ki,TP2trans-Ki,TP1trans。
第四步，計算ΔKitrans顯著變化的判斷標準——閾值T[17-18]。在每位患者的DCE-MRI圖像中選取正常肌肉組織區域作為參考ROI，計算參考ROI中各體素的Ktrans，以參考ROI中所有體素在TP1時的Ktrans作為自變量，在TP2時的Ktrans作為因變量，采用最小二乘線性回歸分析方法，計算殘差的95%置信區間[-T,T]。
第五步，計算體素對腫瘤VOI的體積分數。以T為閾值，將腫瘤VOI中的體素分為Ktrans明顯增加、明顯減小與無明顯變化三類，其中ΔKtrans＞T的體素為標記為紅色(Ktrans明顯增加)，ΔKtrans＜-T的體素標記為藍色(Ktrans明顯減小)，其余體素標記為綠色(Ktrans無明顯變化)，并生成三類體素的分布圖。計算每一類體素占腫瘤VOI的比重，由此獲得每一類體素對腫瘤VOI的體積分數，分別記為明顯增加體積分數F+、明顯減小體積分數F-與無明顯變化體積分數F0。
1.2.3 統計分析
采用線性回歸方法分析體積分數與TCNR的關系[8]，計算確定體積分數與TCNR的相關性的決定系數R2，并計算與TCNR顯著相關的體積分數的回歸方程。另外，采用ROC曲線分析方法[17, 19]，通過計算曲線下面積(area under the curve,AUC)確定體積分數對于治療效果的評估能力，然后計算ROC曲線中的最佳截斷點，作為體積分數用于療效評判的最佳閾值，并計算該閾值的靈敏度和特異度。
2 結果與討論
采用兩個不同治療效果的病例進行結果展示，其中一個為治療效果不佳的病例(TCNR＜95%)，另一個為治療效果良好的病例(TCNR≥95%)。如圖 1所示給出了不同治療效果病例的腫瘤VOI中Ktrans與ΔKtrans偽彩色分布圖，并疊加在TP1的DCE-MRI圖像切片上。
圖1
不同治療效果病例的腫瘤VOI的Ktrans與ΔKtrans偽彩色分布圖
(a)治療效果不佳的病例;(b)治療效果良好的病例
Figure1. Pseudo-color maps of Ktrans and ΔKtrans in tumor VOI of patients with different treatment responses(a) the case with sub-optimal response; (b) the case with optimal response
使用最小二乘線性回歸分析方法得到了參考ROI中體素的殘差的95%置信區間為[-0.31,0.31]，將腫瘤VOI中ΔKtrans＞0.31的體素標記為紅色，ΔKtrans＜-0.31的體素標記為藍色，其余體素標記為綠色，得到Ktrans明顯增加、明顯減小、無明顯變化的三類體素分布圖；以腫瘤VOI中TP1體素的Ktrans為橫坐標，以TP2體素的Ktrans為縱坐標，畫出散點圖，如圖 2所示顯示了三類體素分布圖與Ktrans散點圖。
圖2
不同治療效果病例的三類體素分布圖與Ktrans散點圖
(a)為治療效果不佳的病例；(b)為治療效果良好的病例
Figure2. Distribution maps of three kinds of voxel and scatter plots of Ktrans with different treatment responses(a) the case with sub-optimal response; (b) the case with optimal response
將所提方法得到的體積分數F+、F-、F0與腫瘤VOI內Ktrans的平均改變量
如圖 3所示給出了各參數與TCNR進行線性回歸分析的散點圖。如表 1所示為各參數與TCNR的線性回歸分析結果，其中R2∈[0,1]為決定系數，R2越接近于1說明該參數與TCNR的線性相關程度越高，線性擬合效果越好，P為計算結果的統計學可信程度，P值越小則計算結果的可信程度越高，EQ為參數的線性回歸方程。
圖3
各參數與TCNR的散點圖
注：綠色實線代表擬合直線，紅色虛線代表擬合結果的95%置信區間。
Figure3. Scatter plots of parameters versus TCNRthe green lines indicate the predicted means,and the red dotted line represents 95% confidence interval of the fitting results
表1
各參數與TCNR的線性回歸結果
Table1.
Linear regression results of parameters versus TCNR
如圖 4所示表示了各參數的ROC曲線圖。如表 2所示為各參數的ROC曲線分析結果，其中AUC∈[0,5,1]為ROC曲線下面積，AUC越大說明此參數對于治療效果的評估能力越好；P為計算結果的統計學可信程度，P值越小則計算結果的可信程度越高；C為最佳截斷點，即用于療效評判的最佳閾值，SE為C的靈敏度，SP為C的特異度。
圖4
各參數的ROC曲線圖
Figure4.
ROC curves of parameters
表2
各參數的ROC曲線分析結果
Table2.
ROC curve analysis results of parameters
由以上線性回歸分析結果可以看出，F+、Δd與TCNR無相關性(P＞0.1) ，F-、F0、
F+是腫瘤VOI中Ktrans增加的體素的體積分數，即腫瘤組織中血管通透性和灌注水平增加的組織所占的比重，實驗結果表明，F+并沒有表現出與治療結果的相關性，這可能是由于血管通透性與灌注水平增加的過程需要更多的時間才能表現出對結果的影響[17]。F0(F-)表示腫瘤VOI中Ktrans保持不變(下降)的體素的比重，即腫瘤組織中血管通透性和灌注水平不變(下降)的組織所占的比重，實驗結果表明，在放化療早期，腫瘤組織中保持血管通透性和灌注水平不變的組織越多(或血管通透性和灌注水平下降的組織越少)則最終的治療效果越好，若想要得到更好的治療效果，可能需要使更多的腫瘤組織在放化療早期維持血管的通透性和灌注水平(或防止組織的血管通透性與灌注水平的下降)，以上觀點尚未在其他文獻中得到確切的證明，但有相關文獻表明[20-21]，在治療過程中腫瘤微血管結構的保持水平能夠較好地預測治療效果，這在一定程度上支持了本文的實驗結果所反映的現象。
3 結論
本文提出了一種基于體素的腫瘤療效影像學早期評估方法，實驗結果證明了該方法具有一定的可行性，相對于基于形態學的方法獲得的Δd與基于整體平均參數的方法生成的
