目前關于心率變異性（HRV）的時域、頻域及時頻分析等線性分析方法已經取得很多共識，而針對HRV的非線性分析方法也在生物醫學和臨床醫學上有不少的研究報道，尤其是短時HRV分析，但目前仍然存在很多爭議，尚未形成統一的標準和結論。本文就短時HRV非線性分析常用的三種方法（分形維、熵及復雜度）的原理、臨床應用進展及存在問題進行詳細的綜述和討論，以期為準確地將其應用于臨床醫學提供參考。
引用本文： 遲相林, 周建華, 時萍, 劉澄玉. 短時心率變異性非線性分析方法及其在臨床醫學中的應用. 生物醫學工程學雜志, 2016, 33(1): 193-200. doi: 10.7507/1001-5515.20160035 復制
引言
心率變異性（heart rate variability, HRV）是指逐次心搏間期的微小差異，它的產生主要是由于神經體液因素對心血管系統精細調節的結果，反映了神經體液因素與竇房結調節相互作用的平衡關系。自從1965年Hon和Lee發現胎兒宮內窘迫發生前即出現心率變化的減少，從而提出心率變異性的概念以來，HRV的相關臨床研究就揭開了序幕，在諸如糖尿病、冠心病、心肌梗死、心律失常等多種疾病中都發現了HRV的變化，HRV的臨床應用價值在幾十年的發展中已經得到了充分肯定。
傳統的HRV分析方法多為時域、頻域及時頻分析，這些方法本質上是線性分析方法，具有簡單、直接、所得結論易統一的優點。但是人體系統是復雜的非線性系統，HRV本質上是心率調節中多個非線性振子相互耦合所產生的非線性現象，單純的線性分析不足以全面、客觀揭示其內在的非線性屬性。
近年來隨著非線性科學的發展以及信號處理技術和計算機技術的突飛猛進，各種非線性分析方法越來越多地應用到臨床HRV分析，尤其是短時HRV分析。非線性分析方法的廣泛應用一方面為準確、客觀評估HRV信號的本質屬性提供了可能，另一方面也為研究者帶來困擾，突出表現在方法眾多、指標紛雜，特別是噪聲環境下測量結果的不穩定，給臨床診斷帶來困難，有時甚至出現對結果毫無根據的過度推論。這種困境一方面源自HRV信號本身的復雜性，例如無法用確定性的數學函數來對其進行描述和測量；但更主要的是由于非線性分析方法臨床應用中的不規范、不系統以及缺乏統一的標準等原因。
本文針對分形維(fractal dimension, FD)、熵（entropy）、復雜度(complixity)三種臨床應用較多的短時HRV非線性分析方法，詳細闡述對應的方法原理和臨床應用進展，同時剖析這些方法在臨床應用中出現問題的原因，以期為短時HRV非線性分析方法準確應用于臨床醫學提供參考。
1 方法原理
1.1 分形維
分形是指研究客體各組成部分的形態以某種方式與整體相似的性質，它具有自相似性和標度不變性。FD數是分形理論中最核心的概念與內容，是描述分形信號復雜程度不規則性的一種測度。HRV是一個分形過程，既存在時域上的自相似性，又存在頻域上的分形。對于HRV來說，FD數描述了吸引子所需信息量的多少，維數越大說明心率序列所含的信息量越大。FD數的呈現方式有多種，如相似維、容量維、信息維、豪斯道夫維數、盒維數等。HRV之所以具有分形特征，是由于含有極低頻的1/f寬帶譜成分，該成分被認為是一種分形信號，滿足逆冪律關系，其生理機制可能和神經中樞的反饋控制（包括具有1/f譜特征的動作電位脈沖的調制）及膜電位的1/f漲落的局部影響有關，也可能和心臟電傳導系統的分形結構有關。另外，由功率譜分析導出的FD數也可用于短時信號分析，這是由于功率譜同樣滿足逆冪律關系∝ 1/fβ，其FD=2-(β-1)/2，而β可以從雙對數坐標的功率譜圖的極低頻段通過最小二乘擬合求得，從而可得到FD數。另外一個與分形分析有關的參數就是關聯維（correlation dimensio,CD），CD最常被用來描述混沌時間序列，它最先由Grassberger和Procaccia于1983年提出，故又稱GP算法，但是GP算法需要較長的時間序列，而點態相關維(point correlation dimension，PD2i)算法可用于短時信號分析。
實際上，HRV信號的分形尺度指數不可能是單一的，自1999年lvanov等在Nature雜志上提出心跳間期具有多重分形特征以來，關于HRV信號多重分形特征的研究時見報端[1]-[2]。目前研究認為，無論是正常狀態還是病理狀態下的HRV信號都具有多重分形特征。運用多重分形分析方法發現，病理狀態下的多重分形特性降低[2]，而通過多尺度多重分形分析發現，室顫(ventricular fibrillation，VF)患者心電(electrocardiogram,ECG)信號的奇異強度分布范圍Δα大于室性心動過速 (ventricular tachycardia，VT）患者，同時VT患者ECG信號的Δα又大于健康人。因此，從多重分形角度探討HRV信號在不同生理、病理狀態下的分形特征是今后的重點研究方向。
1.2 熵
1865年德國物理學家Clausius在考察熱力學能量轉化現象時提出“熵”的概念并將之應用于熱力學。1896年，奧地利物理學家Boltzmann從分子運動論的角度，把在宏觀層次上熵的改變與系統吸收熱量的關系，推廣到熵與系統微觀層次上子系統分布的某種確定關系，并給出了著名的Boltzmann公式。1948年信息論之父Shannon提出“信息熵”的概念后，熵測度用于生理信號復雜度分析得到眾多研究者的支持和青睞。其后在“信息熵”理論的指導下，出現了Kolmogorov熵、香農熵(Shannon entropy,ShEn)、近似熵(approximate entropy,ApEn)、動態近似熵(dynamic approximate entropy,DApEn)、樣本熵(sample entropy,SampEn)、模式熵(model entropy, ModEn)、排列熵(permutation entropy, PEn)、條件熵(conditional entropy,CEn)、校正條件熵(correct conditional entropy,CCEn)、基本尺度熵(basescale entropy,BSEn)、聯合熵(joint entropy, JEn)、壓縮熵(compression entropy,CompEn)、 模糊近似熵(fuzzy approximate entropy,FuzzyApEn)、模糊測度熵(fuzzy measure entropy,FuzzyMeEn)等多種熵測度算法，極大提升了生物醫學信號的分析水平。在動力系統中，熵被用來描述系統的復雜程度；在衡量時間序列的分析中，熵被認為可作為衡量新信息產生率的非線性動力學參數。
眾所周知，熱力學的熵增過程是不可逆的，目前研究認為[3]，HRV信號也具有時間不可逆性（一個時間序列和其時間逆的概率密度不一致），由此推論，通過HRV時間序列所獲得的熵值同樣具有不可逆性。因此，不同時間段上相同的熵值不一定代表了心臟動力系統內在一致的復雜性。另外，心電生理系統是由多個時空尺度下的復雜機制所調節控制的，除了混有干擾信號，系統本身包含了深層的動力學信息，尤其是其低頻1/f成分，可能是一種典型的長時相關信號。上述SampEn、BSEn等都是基于單尺度分析的，在熵值計算的符號化過程中低頻1/f成分可能會被當作非平穩干擾而濾除。因此，基于單尺度的熵分析所得結論并不能真實反映時間生理信號包含的信息。2002年Costa等首次提出了多尺度熵(multiscale entropy,MSEn)用于HRV研究。MSEn的熵值更全面反映了生理時間序列的動力學復雜性，熵值的大小表征了序列動力學復雜性的強弱。目前陸續有相關研究涉及HRV信號的多尺度化分析，隨著研究結果的進一步完善，新的研究結果將對既往的研究結論提出挑戰。
1.3 復雜度
復雜度反映了時間序列隨長度增加出現新模式的速率，進而反映了時間序列中隨機性和周期性成分的多少，在HRV分析中可以反映RR序列接近隨機的程度。完全隨機序列的復雜度值趨向于1，而周期性序列的復雜度值趨向于0，混沌序列的復雜度介于0～1之間。必須指出，復雜度并不是為了證明系統是否是混沌的，它只是混沌的一個必要條件，因而它也不需要進行吸引子重構，復雜度高只能說明動力系統的非線性程度較高。
需要指出的是，自20世紀90年代初Theiler等提出替代數據思想以來，陸續有運用替代數據分析生理時間序列的報道，并提出多種方法，于是引出了復雜度歸一化問題。研究發現，替代數據長度超過2 000點之后，歸一化復雜度的值增加不超過0.01，也就是說其對數據長度不再敏感。當然，各種熵復雜度、LempelZiv復雜度(簡稱LZ復雜度)和C0復雜度對于數據長度的敏感性又有所不同。而且，基于替代數據的歸一化復雜度分析方法雖然克服了對采樣長度和采樣頻率的敏感性問題，但是計算量明顯增加，不利于其實時估算，這也是今后需要解決的問題。
1.4 其他適合于短時HRV非線性分析的方法
包括基于去趨勢波動分析（detrended fluctuation analysis,DFA)的短時分形尺度指數（shorttime fractal dimension index，SFDI） (如DFAα1、DFAα2、Hurst指數）、非線性自回歸（nonlinear autoregressive, NAR)模型、符號動力學分析、符號動力學信息熵、符號序列熵、定量遞歸分析、噪聲滴定法、非線性預測與建模法，高階譜（higher order spectra,HOS）方法、經驗模式分解(empirical mode decomposition,EMD)等，由于篇幅所限，在此不做過多描述。
2 短時HRV非線性分析方法臨床應用進展
2.1 疾病檢測
2.1.1 心血管疾病
（1） 缺血性心臟病：到目前為止，有很多國內外文獻探討了出現急性心肌缺血、冠心病、心絞痛、心肌梗死等缺血性心臟病時HRV非線性參數的變化。文獻報道，無論是線性參數還是非線性參數，均有一定預測危險分層及死亡的意義，并有可能評估治療效果[4]。雖然各種研究所選用的非線性指標不同，但大部分研究發現，缺血性心臟病變會導致FD、ApEn、SampEn等熵值以及LZ復雜度的下降，這與疾病會導致HRV復雜性降低這一常規思維吻合。但是也有研究發現，冠心病、心絞痛及高血壓患者的BSEn都顯著高于健康人，健康老年人較健康年輕人的BSEn也呈上升趨勢。患有先天性心臟病的患兒，無論是否合并紫紺，其HRV的低頻率( low frequency,LF)、總功率（total power,TP)以及ApEn、SampEn都顯著高于正常兒童[5]。但是也有文獻報道了不同的研究結果，文獻[6]即未發現健康人、冠心病患者和急性心肌梗死患者之間HRV信號非線性參數（包括ShEn、CEn、符號化分析）存在明顯差異。
（2） 充血性心力衰竭（congestive heart failure,CHF）：CHF常常是一些缺血性心臟病變的終末階段，其導致的死亡率是同齡健康人的4～8倍。既往的研究發現，HRV的線性參數能夠為CHF患者提供重要的獨立于臨床和功能評價參數的預后信息。但是關于HRV非線性參數對CHF患者病情嚴重程度及預后的預測意義至今爭議不斷。雖然有研究發現，一些非線性參數，如SampEn、ApEn、短時FD等對HRV患者均具有獨立預測死亡的意義[7]，但是也有研究并未得出上述結論。另外，CHF患者非線性參數呈現何種趨勢的變化也存在爭議。有研究發現，CHF患者ECG信號的FD、CD、ApEn和SampEn均低于健康人[8]。也有研究發現，CHF患者的滑動窗口測度熵（measure slidewindow entropy,MswEn）低于健康人，而且隨著心功能分級的增加MswEn有繼續降低趨勢[9]。BSEn的變化能夠區分健康人白天和夜間、CHF患者白天和夜間的自主神經調控的變化，兩者的熵值均在白天清醒時較高，而CHF患者的HRV信號熵值更高[10]。也有研究發現，CHF患者的BSEn顯著高于健康人[11]。另外，運用改進PEn方法分析HRV信號發現，健康年輕人、健康老年人及CHF患者的熵值依次增加。另外有報道認為，基于一般的非線性參數（Hurst指數、SampEn、MSEn）根本無法區分健康人和CHF患者。
（3） 高血壓病：高血壓是缺血性心腦血管病的獨立危險因素，其居高不下的發病率一直困擾著醫學界和廣大患者。高血壓的最終診斷并不困難，但是由于高血壓是一種非嚴格界限的疾病，對于高血壓發病早期的診斷并不容易。已經證實，高血壓病早期就已經出現了交感神經和副交感神經的平衡紊亂，而此時患者可能并未表現出血壓的持續增高、血生化指標的異常及靶器官損害，而常常表現為HRV的異常。關于高血壓病患者HRV各項線性參數出現不同趨勢和程度的變化已有較多國內外研究報道，但是從非線性角度進行的相關研究并不多。有研究發現，高血壓患者的BSEn顯著高于健康人。高血壓患者休息時其HRV信號的CD低于非高血壓患者，在頭向上傾斜過程中，高血壓患者的CD未發生動態改變，而在健康人中CD呈現降低趨勢，這提示高血壓患者HRV動態調節機制受損。應用降壓藥物（比索洛爾和氯沙坦）能不同程度降低高血壓患者的非線性參數（ApEn、基于散點圖的長時和短時分散長度SD1、SD2等）[12]。最近一項研究發現，等長握力訓練能夠增加高血壓患者HRV信號的SampEn，同時降低其分形尺度距離分數，前者說明HRV信號變得更加復雜和難以預測，而后者說明HRV信號更接近1/f噪聲，即改善了HRV信號的隨機性和可預測性之間的平衡性[13]。
（4） 糖尿病：糖尿病是缺血性心腦血管病的高危因素，也是導致心源性猝死的主要原因之一，尤其是并發心臟自主神經病變的患者。而心血管自主神經病變常常是糖尿病的一個早期并發癥，它的出現提示心血管自主神經調節能力的損害，而此時尚無法通過臨床表現及血液生化等監測手段發現這一改變。因此，早期發現這一亞臨床病變并及時干預是防治危險性后果的重要舉措。MouraTonello等[14]研究發現，沒有自主神經病變的2型糖尿病患者HRV信號復雜性（ShEn和復雜度指數）和健康人之間沒有明顯差異，但是表征交感神經調控的符號化分析參數卻高于健康人。Skinner等[15]研究發現，PD2i能夠以最少的數據檢測出1型糖尿病患者的早期自主神經病變，其檢測的效度接近MSEn(S3)，而后者卻需要較長的數據。Faust等[16]研究發現，2型糖尿病患者的CD、ApEn、SampEn、SD2較健康人均明顯降低，其診斷敏感性明顯優于線性時頻分析。綜合非線性參數（ApEn、Lyapunov指數、DFAα1、DFAα2等）的數據分析對糖尿病診斷的準確率達90%，敏感性達92.5%，特異性達88.7%[17]。
（5） 心律失常：目前研究認為，交感神經活性升高會降低室顫閾值，并易誘發心房和心室顫動，迷走神經活性增強能夠提高心跳閾值，可以預防惡性房性和室性心動過速。同樣，發生房性或室性心律失常的患者必然存在交感神經和迷走神經的平衡調節紊亂。因此，HRV分析對于預測各種心律失常的發生、評估治療效果及預后均有重要意義。已經有研究發現，房顫發生前，SFDI、CD和ApEn等非線性參數呈現不同程度降低。但是由于房顫發生機制的復雜性，房顫發生時其心臟動力學變化與預期并不一致。Alcaraz等[18]研究發現，陣發性房顫患者的主心房波SampEn明顯低于持續性房顫患者，其對陣發性房顫自行終止的預測準確率達90%以上。Horie等[19]研究發現，慢性房顫患者ApEn明顯高于沒有心律失常的健康人。基于一般的HRV非線性參數（Hurst指數、SampEn、MSEn）可能根本無法區分健康人和房顫患者，因為后者可能更像是一種白噪聲。另外，NSR室性心動過速和心室顫動的發生前FD有降低趨勢。非體外循環冠狀動脈搭橋術后從簡單室性心律失常發展為復雜室性心律失常的患者較從復雜室性心律失常回復至簡單室性心律失常的患者其ECG信號具有更低的TP、高頻率(high frequency,HF)和LF，但是卻具有更高的低FD指數，這可能與前者術前即存在交感神經興奮、伴有或不伴有迷走神經抑制有關。
2.1.2 腦血管疾病
HRV并非是中樞神經系統病變的直接分析指標，但是由于腦部病變會影響高級神經系統的功能，導致交感神經和副交感神經系統的平衡紊亂，因此必然伴隨HRV的改變，這在卒中患者中已得到證實。動物實驗表明，腦缺血缺氧性大鼠模型HRV信號的雷尼熵(Renyi entropy,REn)和LZ復雜度呈降低趨勢，應用神經保護作用藥物NAALADase 抑制劑2PMPA后上述參數值明顯回升[20]。FD下降與腦卒中患者的的猝死顯著相關，積極的藥物或電刺激治療能夠改善卒中患者的FD，降低腦源性猝死的風險。最近一項研究發現，神經功能預后較差的卒中患者ApEn、SampEn和模糊熵(fuzzy entropy,FEn)均低于神經功能預后較好的卒中患者，而且熵復雜度分析似乎只能反映神經狀態對心臟動力系統的一種明顯而臨時性的影響，對于其長期預后的影響分析可能需要通過線性參數來進行[21]。當然，卒中本身是一種十分復雜的疾病，其預后受到很多因素的影響，如梗死部位、梗死體積、并發癥、危險因素分層等，而這些因素又可能與HRV存在獨立相關性。因此，對腦血管病與HRV非線性分析的相關研究任重而道遠。
2.1.3 短時HRV非線性分析在其它疾病檢測中的應用
應用流感疫苗引起炎癥反應后可以出現短時HRV信號的LF/HF和FD的輕微降低，雖然差異沒有統計學意義，但是提示炎癥反應和自主神經調節有關[22]。接受血液透析治療不同預后的終末期腎病患者其HRV信號的部分線性和非線性參數值存在差異，在隨訪87個月后，死亡的患病群體CD、DFAα1低于存活者，而且DFAα1降低或可作為年齡小于70歲的終末期腎病患者的獨立預后因素[23]。
2.2 生理狀態評估
2.2.1 年齡
無論是對HRV線性參數還是非線性參數，年齡都是其重要的影響因素之一。這是因為隨著年齡的增加，機體的自主神經調控能力降低（交感神經支配占優勢，而迷走神經調控作用下降），對疾病的易感性增加，基于CEn的復雜度指數和歸一化復雜度指數在老年人群中均呈降低趨勢。研究發現，隨著年齡的增長，男性和女性的HRV信號FD、CD、ApEn、最大Lyapunov指數等非線性參數均呈下降趨勢[24]。一項基于幼兒和青少年群體（年齡1~22歲）的ECG信號非線性研究發現，年齡在7~13歲的人群其心率表現出更復雜的非線性變化（ApEn更大，更接近1/f功率譜），考慮可能與激素的分泌有關[25]。研究同時發現，上述人群ECG信號的DFAα1、 DFAα2表現為隨著年齡增長成線性增加的趨勢，這提示年齡的增加會導致HRV信號混沌復雜性的降低。
2.2.2 性別
由于女性的平均壽命高于男性，而且心血管疾病的發病年齡晚于男性，所以理論上認為，女性的HRV信號可能具有更強的混沌性和難以預測性，但是這種觀點至今仍存在爭議。早期有研究發現，男性的全身自主神經活性高于女性，而迷走神經調節能力無明顯性別差異。也有研究發現，女性的ApEn高于男性，DFAα1低于男性。最近一項研究也發現，女性的大多數HRV信號非線性參數（FD、ApEn、最大Lyapunov指數等）高于男性[24]，但是由于HRV信號是非平穩性的，存在著動態變化，在不同的時刻上述指標可能出現反向的結果。
2.2.3 晝夜因素
人體的各種生理活動（如內分泌、神經調節、血壓波動、睡眠周期等）都存在晝夜節律差異。由于HRV主要與交感神經和迷走神經的調節耦合作用有關，所以無論是其線性參數還是非線性參數，理論上都會存在晝夜差異。關于HRV線性參數的晝夜差異已有不少文獻報道，并且已達成部分共識，但是從非線性角度探討其晝夜差異的相關研究不多。目前有研究認為，健康人夜間HRV具有更高的非線性行為，夜間各種非線性參數（CD、ApEn、最大Lyapunov指數）有升高趨勢，這與夜間迷走神經張力增加、機體進行調整恢復有關，而迷走神經似乎更多地參與了HRV的非線性波動，但是在CHF患者身上似乎并沒有出現這種差異[24]。這提示，HRV晝夜節律的降低或消失可能是一些疾病的特征之一。
另外，很多疾病的發生常常存在晝夜差異，尤其是缺血性心腦血管病，大多數發生在凌晨，這可能與早晨交感神經興奮有關，其深層次的原因尚不完全清楚。因此，對HRV晝夜節律差異的深入研究可能有助于對相關疾病的早期診斷和治療。
2.2.4 季節因素
同樣，人體的各種生理活動也存在季節性長時差異。關于HRV信號線性分析存在冬夏季節差異早在2000年就有相關報道，而從HRV非線性分析角度進行的相關研究不多。Chen等[26]利用數值滴定法、SampEn和譜分析法測定了HRV信號季節性波動的混沌特點，結果發現，健康受試者HRV信號的噪聲滴定值、噪聲檢測率和SampEn在冬季最低，夏季最高。而冠狀動脈內支架置入術后的受試者平均混沌動力學水平相對較低，其HRV信號的噪聲限值、混沌檢出率和SampEn在秋季最低，而在冬季較高。當然，季節因素對HRV的影響是否與溫度有關尚不得而知，但是溫度顯然會影響心率，從而導致HRV的改變，這也是未來研究的重點，尤其可從HRV非線性分析角度開展相關研究。
2.2.5 呼吸
呼吸能夠通過中樞反射機制和機械性作用影響交感神經和迷走神經的調控，從而導致心率的變化，表現為吸氣時心率加快，呼氣時心率減慢，這在生理學上已是常識。實際上，心肺系統是一個統一體系，心肺的交互耦合作用本身可能是非線性的，因此，不同的呼吸模式必然會對HRV的非線性參數產生多方面的影響。目前研究發現，無論是呼吸頻率、呼吸深度還是其他各種不同的呼吸情況都會影響HRV的線性和非線性參數。其中，隨著呼吸頻率的降低，ApEn降低，能夠表征混沌程度的噪聲限值也降低。深呼吸時復雜度也降低。總之，自發性呼吸能夠更好地保證心肺系統的非線性耦合作用。
2.2.6 精神心理因素
一些功能性精神疾病和心理應激等精神因素會導致迷走神經調節能力的下降，從而使HRV降低，因此精神疾病患者常常具有更高的心血管疾病死亡率。精神分裂癥患者及其一級親屬HRV信號的ApEn均低于健康人，而代表心肺耦合程度的互ApEn高于健康人，提示精神分裂癥患者心肺耦合作用受損，而且受損程度與病情嚴重性有關。另外，有研究發現，對氯氮平治療反應性良好的精神分裂癥患者較耐藥者在接受治療8周后具有更高的HRV信號ApEn和SampEn值；藥物反應良好的患者服藥后表現出隨著時間發展，HRV復雜度有增加趨勢，而耐藥的患者HRV復雜度逐漸降低[27]。基于HRV信號線性和非線性參數的研究證實，抑郁癥患者自主神經調節能力受損，其點態CD低于健康人，CompEn和基于符號動力學的高變異參數值均降低，提示心臟動力系統復雜性降低，而抗抑郁藥可以改善這一狀態。另外，情感視覺刺激會影響HRV的非線性復雜度。Valenza等[28]運用國際情緒圖片系統中的喚醒程度和評價值對35名健康志愿者進行了一系列標準的視覺刺激轉換，結果發現，從平淡情感狀態轉變為覺醒刺激時，心臟動力學復雜性也會從規則向混沌狀態轉化（HRV信號ApEn在覺醒刺激時明顯降低，而Lyapunov指數明顯升高）。當然，目前關于精神心理因素對HRV影響的研究報道更存在很多矛盾的結論，這可能與精神心理本身的復雜性和模糊性有關。未來相關研究應該在消除隨機噪聲信號的影響并增加研究樣本量的基礎上致力于解決這一問題。
2.2.7 其他因素
例如體位、運動、氣壓等，都會對HRV線性參數及非線性參數產生影響。目前其對HRV非線性參數影響的相關研究報道不多，結論也不一致，需要進行更深入的研究。
3 存在問題剖析
理論上，健康狀態下的心臟動力系統應該比疾病狀態下具有更高的非線性復雜程度，因此，上述表征復雜程度的非線性指標如FD、各種熵測度及LZ復雜度等在健康人中應該更高一些。另外，如上所述，各種生理因素都會影響心臟動力系統的復雜性，進而出現各種復雜性測定值的相應變化。但是目前相關研究并沒有得出一致的結論，甚至得出了相反的結論，不同的復雜性測定值變化不具有一致性，并且與HRV各種線性指標之間也缺乏一致性變化和明確的相關性，下面就可能的原因進行分析。
3.1 分析方法缺乏規范和統一
3.1.1 預處理方法
不同研究者采用的數據采集和預處理方法大多是不同的，例如采用不同的濾波器。由此導致的時間序列分辨率不同、信號波形差異等問題不容忽視。
3.1.2 數據來源
目前很多研究數據仍局限于標準化ECG數據庫，雖然這一信號源極大地消除了噪聲干擾，但是其與存在大量噪聲的臨床數據必然存在差異。
3.1.3 參數設置
在任意一種熵測度方法中，嵌入維數m和矢量匹配容差r都起到了決定性的作用，但是對它們最優化取值的選擇目前還沒有一個標準，而主要是根據先驗知識和數據結構而定。另外，在HRV信號數據長度的選擇上，目前尚沒有一個統一的標準，對不同的數據長度計算的熵值必然存在差異。其次，采樣頻率也會影響熵值，對此也沒有形成一個統一的標準。
3.2 受試者本身信號
3.2.1 個體差異和樣本量影響
近年來個體化醫療的發展充分揭示了在生理信號測量及指標表征中的個體化差異，因此短時HRV的非線性分析也必須充分考慮受試者的個體差異。到目前為止，尚缺乏針對短時HRV非線性分析的大樣本臨床數據研究報道。因此，目前不多的短時HRV非線性分析證據尚難以指導臨床醫學的個體化診治。
3.2.2 不同心電導聯影響
基于ECG信號的非線性研究發現，不同導聯的CD值也存在差異，因此，將來的相關研究應予以充分考慮。
3.2.3 疾病早期信號復雜度
在一些疾病的早期階段，機體的修復機制是積極活躍的，可以調動很多潛伏通路參與代償調節，而更多的參與因素必然增加系統的混沌復雜性。這有待于今后的研究進一步證實。
3.2.4 病理狀態下信號復雜度
一般認為病理狀態下HRV信號會向著周期性和準周期性改變，然而病理狀態下HRV信號也可能表現出更大的“隨機性”。這是因為處于平靜生理狀態下的影響心血管系統的調控因素或機制可能處于潛伏狀態，其非線性程度可能相對較弱，但是在一些病理狀態下，上述潛在的調控因素或機制可能增加，導致非線性隨機程度增加，這有待于今后的研究進一步證實。
3.2.5 同一疾病不同病因、病程下HRV信號復雜度的可能變化
高血壓、缺血性心臟病（冠心病、心絞痛、心肌梗死）、心力衰竭等疾病都是漸進性疾病，不同病因導致的上述疾病，HRV信號的改變可能不同。例如，對于高血壓病來說，目前普遍認為存在交感神經的興奮和迷走神經的抑制，是高血壓發病機制之一。但是另一方面，交感神經和迷走神經的耦合作用在高血壓發病過程中是一個動態變化的過程，其病程位置可能是啟動者，也可能是緩沖者，也可能是最后的通路。若是作為啟動者和最后通路，則其HRV可能表現為各種時域指標、HF和熵等非線性參數的降低，而若是作為一種具有代償作用的緩沖者，其各種時域指標、HF和熵等非線性參數可能表現為不同程度的升高，作為一種理論推測，有待于今后的研究進一步證實。
4 總結和展望
非線性是復雜系統的本質屬性，對于健康人體而言，由于體內具有多層次、多水平的非線性復雜因素，各種反饋調控機制處于一個動態的協調耦合狀態，一些生理性的因素，如睡眠、呼吸、情緒等，可能對HRV的線性指標造成虛假的影響，但是對其非線性指標可能沒有顯著的影響[29]。而處于病理狀態下的機體，其非線性復雜程度可能出現更大幅度的變化，例如參與調節的因素可能增多并處于動態變化中，但是其協調性會降低，有序平衡狀態會被打破，同時隨機性會有所增加。這就提示要客觀、多角度、全面認識HRV非線性參數變化的意義，同時需要與線性參數相結合進行綜合分析。另外，目前雖然發展出很多用于探討各種時間序列非線性復雜性的參數指標，但是尚沒有哪一種方法可以單獨描述生理系統的復雜程度，有必要同時運用多種非線性分析方法對同一情況進行評價。
誠然，HRV信號作為復雜心血管系統輸出的時間序列具有明顯的混沌特點，但是至今對于HRV信號在本質上是否混沌仍存在爭議。從生物醫學角度來講，影響心血管系統的調節模式和相關參數可能具有一定的可見性，但是其間的復雜關系卻很難得出定論。既有確定性又有隨機性，既有線性又有非線性，既有疊加性又有削減性，既有可逆性又有不可逆性，既有單尺度性又有多尺度特征，既有對稱性又存在對稱破缺。而且，上述關系并不僅僅是簡單的并列關系，還有相互包含關系。例如，交感神經和副交感神經之間的耦合作用本身是非線性的，故HRV頻域分析高頻段HF指標可能是非線性的，而FD本質上可能只是線性的。從臨床醫學角度來說，影響心血管系統的調節模式和相關參數具有更大的隨機性和可變性，無論是長時HRV信號序列還是短時HRV信號序列都會不同程度受到上述因素的影響。因此，單純運用一種方法從一個側面和角度，很難揭示疾病狀態下HRV信號序列蘊含的信息，也很難通過其變化對疾病的診斷及病情評估達成一致的認識。
由于HRV十分靈敏，尤其是短時非線性參數，無論是對于不同的病理狀態還是各種生理狀態都具有顯著的動態波動特點，這必然使其缺乏特異性，極大地限制其在臨床醫學上的應用。但是，設計一種統一、規范、標準的HRV臨床檢測方法仍是一個充滿前途的領域，可以與臨床生化、病理檢測及癥狀、體征學等相互結合、取長補短，有望為一些疾病的早期診斷、治療和預后評估提供參考信息。
引言
心率變異性（heart rate variability, HRV）是指逐次心搏間期的微小差異，它的產生主要是由于神經體液因素對心血管系統精細調節的結果，反映了神經體液因素與竇房結調節相互作用的平衡關系。自從1965年Hon和Lee發現胎兒宮內窘迫發生前即出現心率變化的減少，從而提出心率變異性的概念以來，HRV的相關臨床研究就揭開了序幕，在諸如糖尿病、冠心病、心肌梗死、心律失常等多種疾病中都發現了HRV的變化，HRV的臨床應用價值在幾十年的發展中已經得到了充分肯定。
傳統的HRV分析方法多為時域、頻域及時頻分析，這些方法本質上是線性分析方法，具有簡單、直接、所得結論易統一的優點。但是人體系統是復雜的非線性系統，HRV本質上是心率調節中多個非線性振子相互耦合所產生的非線性現象，單純的線性分析不足以全面、客觀揭示其內在的非線性屬性。
近年來隨著非線性科學的發展以及信號處理技術和計算機技術的突飛猛進，各種非線性分析方法越來越多地應用到臨床HRV分析，尤其是短時HRV分析。非線性分析方法的廣泛應用一方面為準確、客觀評估HRV信號的本質屬性提供了可能，另一方面也為研究者帶來困擾，突出表現在方法眾多、指標紛雜，特別是噪聲環境下測量結果的不穩定，給臨床診斷帶來困難，有時甚至出現對結果毫無根據的過度推論。這種困境一方面源自HRV信號本身的復雜性，例如無法用確定性的數學函數來對其進行描述和測量；但更主要的是由于非線性分析方法臨床應用中的不規范、不系統以及缺乏統一的標準等原因。
本文針對分形維(fractal dimension, FD)、熵（entropy）、復雜度(complixity)三種臨床應用較多的短時HRV非線性分析方法，詳細闡述對應的方法原理和臨床應用進展，同時剖析這些方法在臨床應用中出現問題的原因，以期為短時HRV非線性分析方法準確應用于臨床醫學提供參考。
1 方法原理
1.1 分形維
分形是指研究客體各組成部分的形態以某種方式與整體相似的性質，它具有自相似性和標度不變性。FD數是分形理論中最核心的概念與內容，是描述分形信號復雜程度不規則性的一種測度。HRV是一個分形過程，既存在時域上的自相似性，又存在頻域上的分形。對于HRV來說，FD數描述了吸引子所需信息量的多少，維數越大說明心率序列所含的信息量越大。FD數的呈現方式有多種，如相似維、容量維、信息維、豪斯道夫維數、盒維數等。HRV之所以具有分形特征，是由于含有極低頻的1/f寬帶譜成分，該成分被認為是一種分形信號，滿足逆冪律關系，其生理機制可能和神經中樞的反饋控制（包括具有1/f譜特征的動作電位脈沖的調制）及膜電位的1/f漲落的局部影響有關，也可能和心臟電傳導系統的分形結構有關。另外，由功率譜分析導出的FD數也可用于短時信號分析，這是由于功率譜同樣滿足逆冪律關系∝ 1/fβ，其FD=2-(β-1)/2，而β可以從雙對數坐標的功率譜圖的極低頻段通過最小二乘擬合求得，從而可得到FD數。另外一個與分形分析有關的參數就是關聯維（correlation dimensio,CD），CD最常被用來描述混沌時間序列，它最先由Grassberger和Procaccia于1983年提出，故又稱GP算法，但是GP算法需要較長的時間序列，而點態相關維(point correlation dimension，PD2i)算法可用于短時信號分析。
實際上，HRV信號的分形尺度指數不可能是單一的，自1999年lvanov等在Nature雜志上提出心跳間期具有多重分形特征以來，關于HRV信號多重分形特征的研究時見報端[1]-[2]。目前研究認為，無論是正常狀態還是病理狀態下的HRV信號都具有多重分形特征。運用多重分形分析方法發現，病理狀態下的多重分形特性降低[2]，而通過多尺度多重分形分析發現，室顫(ventricular fibrillation，VF)患者心電(electrocardiogram,ECG)信號的奇異強度分布范圍Δα大于室性心動過速 (ventricular tachycardia，VT）患者，同時VT患者ECG信號的Δα又大于健康人。因此，從多重分形角度探討HRV信號在不同生理、病理狀態下的分形特征是今后的重點研究方向。
1.2 熵
1865年德國物理學家Clausius在考察熱力學能量轉化現象時提出“熵”的概念并將之應用于熱力學。1896年，奧地利物理學家Boltzmann從分子運動論的角度，把在宏觀層次上熵的改變與系統吸收熱量的關系，推廣到熵與系統微觀層次上子系統分布的某種確定關系，并給出了著名的Boltzmann公式。1948年信息論之父Shannon提出“信息熵”的概念后，熵測度用于生理信號復雜度分析得到眾多研究者的支持和青睞。其后在“信息熵”理論的指導下，出現了Kolmogorov熵、香農熵(Shannon entropy,ShEn)、近似熵(approximate entropy,ApEn)、動態近似熵(dynamic approximate entropy,DApEn)、樣本熵(sample entropy,SampEn)、模式熵(model entropy, ModEn)、排列熵(permutation entropy, PEn)、條件熵(conditional entropy,CEn)、校正條件熵(correct conditional entropy,CCEn)、基本尺度熵(basescale entropy,BSEn)、聯合熵(joint entropy, JEn)、壓縮熵(compression entropy,CompEn)、 模糊近似熵(fuzzy approximate entropy,FuzzyApEn)、模糊測度熵(fuzzy measure entropy,FuzzyMeEn)等多種熵測度算法，極大提升了生物醫學信號的分析水平。在動力系統中，熵被用來描述系統的復雜程度；在衡量時間序列的分析中，熵被認為可作為衡量新信息產生率的非線性動力學參數。
眾所周知，熱力學的熵增過程是不可逆的，目前研究認為[3]，HRV信號也具有時間不可逆性（一個時間序列和其時間逆的概率密度不一致），由此推論，通過HRV時間序列所獲得的熵值同樣具有不可逆性。因此，不同時間段上相同的熵值不一定代表了心臟動力系統內在一致的復雜性。另外，心電生理系統是由多個時空尺度下的復雜機制所調節控制的，除了混有干擾信號，系統本身包含了深層的動力學信息，尤其是其低頻1/f成分，可能是一種典型的長時相關信號。上述SampEn、BSEn等都是基于單尺度分析的，在熵值計算的符號化過程中低頻1/f成分可能會被當作非平穩干擾而濾除。因此，基于單尺度的熵分析所得結論并不能真實反映時間生理信號包含的信息。2002年Costa等首次提出了多尺度熵(multiscale entropy,MSEn)用于HRV研究。MSEn的熵值更全面反映了生理時間序列的動力學復雜性，熵值的大小表征了序列動力學復雜性的強弱。目前陸續有相關研究涉及HRV信號的多尺度化分析，隨著研究結果的進一步完善，新的研究結果將對既往的研究結論提出挑戰。
1.3 復雜度
復雜度反映了時間序列隨長度增加出現新模式的速率，進而反映了時間序列中隨機性和周期性成分的多少，在HRV分析中可以反映RR序列接近隨機的程度。完全隨機序列的復雜度值趨向于1，而周期性序列的復雜度值趨向于0，混沌序列的復雜度介于0～1之間。必須指出，復雜度并不是為了證明系統是否是混沌的，它只是混沌的一個必要條件，因而它也不需要進行吸引子重構，復雜度高只能說明動力系統的非線性程度較高。
需要指出的是，自20世紀90年代初Theiler等提出替代數據思想以來，陸續有運用替代數據分析生理時間序列的報道，并提出多種方法，于是引出了復雜度歸一化問題。研究發現，替代數據長度超過2 000點之后，歸一化復雜度的值增加不超過0.01，也就是說其對數據長度不再敏感。當然，各種熵復雜度、LempelZiv復雜度(簡稱LZ復雜度)和C0復雜度對于數據長度的敏感性又有所不同。而且，基于替代數據的歸一化復雜度分析方法雖然克服了對采樣長度和采樣頻率的敏感性問題，但是計算量明顯增加，不利于其實時估算，這也是今后需要解決的問題。
1.4 其他適合于短時HRV非線性分析的方法
包括基于去趨勢波動分析（detrended fluctuation analysis,DFA)的短時分形尺度指數（shorttime fractal dimension index，SFDI） (如DFAα1、DFAα2、Hurst指數）、非線性自回歸（nonlinear autoregressive, NAR)模型、符號動力學分析、符號動力學信息熵、符號序列熵、定量遞歸分析、噪聲滴定法、非線性預測與建模法，高階譜（higher order spectra,HOS）方法、經驗模式分解(empirical mode decomposition,EMD)等，由于篇幅所限，在此不做過多描述。
2 短時HRV非線性分析方法臨床應用進展
2.1 疾病檢測
2.1.1 心血管疾病
（1） 缺血性心臟病：到目前為止，有很多國內外文獻探討了出現急性心肌缺血、冠心病、心絞痛、心肌梗死等缺血性心臟病時HRV非線性參數的變化。文獻報道，無論是線性參數還是非線性參數，均有一定預測危險分層及死亡的意義，并有可能評估治療效果[4]。雖然各種研究所選用的非線性指標不同，但大部分研究發現，缺血性心臟病變會導致FD、ApEn、SampEn等熵值以及LZ復雜度的下降，這與疾病會導致HRV復雜性降低這一常規思維吻合。但是也有研究發現，冠心病、心絞痛及高血壓患者的BSEn都顯著高于健康人，健康老年人較健康年輕人的BSEn也呈上升趨勢。患有先天性心臟病的患兒，無論是否合并紫紺，其HRV的低頻率( low frequency,LF)、總功率（total power,TP)以及ApEn、SampEn都顯著高于正常兒童[5]。但是也有文獻報道了不同的研究結果，文獻[6]即未發現健康人、冠心病患者和急性心肌梗死患者之間HRV信號非線性參數（包括ShEn、CEn、符號化分析）存在明顯差異。
（2） 充血性心力衰竭（congestive heart failure,CHF）：CHF常常是一些缺血性心臟病變的終末階段，其導致的死亡率是同齡健康人的4～8倍。既往的研究發現，HRV的線性參數能夠為CHF患者提供重要的獨立于臨床和功能評價參數的預后信息。但是關于HRV非線性參數對CHF患者病情嚴重程度及預后的預測意義至今爭議不斷。雖然有研究發現，一些非線性參數，如SampEn、ApEn、短時FD等對HRV患者均具有獨立預測死亡的意義[7]，但是也有研究并未得出上述結論。另外，CHF患者非線性參數呈現何種趨勢的變化也存在爭議。有研究發現，CHF患者ECG信號的FD、CD、ApEn和SampEn均低于健康人[8]。也有研究發現，CHF患者的滑動窗口測度熵（measure slidewindow entropy,MswEn）低于健康人，而且隨著心功能分級的增加MswEn有繼續降低趨勢[9]。BSEn的變化能夠區分健康人白天和夜間、CHF患者白天和夜間的自主神經調控的變化，兩者的熵值均在白天清醒時較高，而CHF患者的HRV信號熵值更高[10]。也有研究發現，CHF患者的BSEn顯著高于健康人[11]。另外，運用改進PEn方法分析HRV信號發現，健康年輕人、健康老年人及CHF患者的熵值依次增加。另外有報道認為，基于一般的非線性參數（Hurst指數、SampEn、MSEn）根本無法區分健康人和CHF患者。
（3） 高血壓病：高血壓是缺血性心腦血管病的獨立危險因素，其居高不下的發病率一直困擾著醫學界和廣大患者。高血壓的最終診斷并不困難，但是由于高血壓是一種非嚴格界限的疾病，對于高血壓發病早期的診斷并不容易。已經證實，高血壓病早期就已經出現了交感神經和副交感神經的平衡紊亂，而此時患者可能并未表現出血壓的持續增高、血生化指標的異常及靶器官損害，而常常表現為HRV的異常。關于高血壓病患者HRV各項線性參數出現不同趨勢和程度的變化已有較多國內外研究報道，但是從非線性角度進行的相關研究并不多。有研究發現，高血壓患者的BSEn顯著高于健康人。高血壓患者休息時其HRV信號的CD低于非高血壓患者，在頭向上傾斜過程中，高血壓患者的CD未發生動態改變，而在健康人中CD呈現降低趨勢，這提示高血壓患者HRV動態調節機制受損。應用降壓藥物（比索洛爾和氯沙坦）能不同程度降低高血壓患者的非線性參數（ApEn、基于散點圖的長時和短時分散長度SD1、SD2等）[12]。最近一項研究發現，等長握力訓練能夠增加高血壓患者HRV信號的SampEn，同時降低其分形尺度距離分數，前者說明HRV信號變得更加復雜和難以預測，而后者說明HRV信號更接近1/f噪聲，即改善了HRV信號的隨機性和可預測性之間的平衡性[13]。
（4） 糖尿病：糖尿病是缺血性心腦血管病的高危因素，也是導致心源性猝死的主要原因之一，尤其是并發心臟自主神經病變的患者。而心血管自主神經病變常常是糖尿病的一個早期并發癥，它的出現提示心血管自主神經調節能力的損害，而此時尚無法通過臨床表現及血液生化等監測手段發現這一改變。因此，早期發現這一亞臨床病變并及時干預是防治危險性后果的重要舉措。MouraTonello等[14]研究發現，沒有自主神經病變的2型糖尿病患者HRV信號復雜性（ShEn和復雜度指數）和健康人之間沒有明顯差異，但是表征交感神經調控的符號化分析參數卻高于健康人。Skinner等[15]研究發現，PD2i能夠以最少的數據檢測出1型糖尿病患者的早期自主神經病變，其檢測的效度接近MSEn(S3)，而后者卻需要較長的數據。Faust等[16]研究發現，2型糖尿病患者的CD、ApEn、SampEn、SD2較健康人均明顯降低，其診斷敏感性明顯優于線性時頻分析。綜合非線性參數（ApEn、Lyapunov指數、DFAα1、DFAα2等）的數據分析對糖尿病診斷的準確率達90%，敏感性達92.5%，特異性達88.7%[17]。
（5） 心律失常：目前研究認為，交感神經活性升高會降低室顫閾值，并易誘發心房和心室顫動，迷走神經活性增強能夠提高心跳閾值，可以預防惡性房性和室性心動過速。同樣，發生房性或室性心律失常的患者必然存在交感神經和迷走神經的平衡調節紊亂。因此，HRV分析對于預測各種心律失常的發生、評估治療效果及預后均有重要意義。已經有研究發現，房顫發生前，SFDI、CD和ApEn等非線性參數呈現不同程度降低。但是由于房顫發生機制的復雜性，房顫發生時其心臟動力學變化與預期并不一致。Alcaraz等[18]研究發現，陣發性房顫患者的主心房波SampEn明顯低于持續性房顫患者，其對陣發性房顫自行終止的預測準確率達90%以上。Horie等[19]研究發現，慢性房顫患者ApEn明顯高于沒有心律失常的健康人。基于一般的HRV非線性參數（Hurst指數、SampEn、MSEn）可能根本無法區分健康人和房顫患者，因為后者可能更像是一種白噪聲。另外，NSR室性心動過速和心室顫動的發生前FD有降低趨勢。非體外循環冠狀動脈搭橋術后從簡單室性心律失常發展為復雜室性心律失常的患者較從復雜室性心律失常回復至簡單室性心律失常的患者其ECG信號具有更低的TP、高頻率(high frequency,HF)和LF，但是卻具有更高的低FD指數，這可能與前者術前即存在交感神經興奮、伴有或不伴有迷走神經抑制有關。
2.1.2 腦血管疾病
HRV并非是中樞神經系統病變的直接分析指標，但是由于腦部病變會影響高級神經系統的功能，導致交感神經和副交感神經系統的平衡紊亂，因此必然伴隨HRV的改變，這在卒中患者中已得到證實。動物實驗表明，腦缺血缺氧性大鼠模型HRV信號的雷尼熵(Renyi entropy,REn)和LZ復雜度呈降低趨勢，應用神經保護作用藥物NAALADase 抑制劑2PMPA后上述參數值明顯回升[20]。FD下降與腦卒中患者的的猝死顯著相關，積極的藥物或電刺激治療能夠改善卒中患者的FD，降低腦源性猝死的風險。最近一項研究發現，神經功能預后較差的卒中患者ApEn、SampEn和模糊熵(fuzzy entropy,FEn)均低于神經功能預后較好的卒中患者，而且熵復雜度分析似乎只能反映神經狀態對心臟動力系統的一種明顯而臨時性的影響，對于其長期預后的影響分析可能需要通過線性參數來進行[21]。當然，卒中本身是一種十分復雜的疾病，其預后受到很多因素的影響，如梗死部位、梗死體積、并發癥、危險因素分層等，而這些因素又可能與HRV存在獨立相關性。因此，對腦血管病與HRV非線性分析的相關研究任重而道遠。
2.1.3 短時HRV非線性分析在其它疾病檢測中的應用
應用流感疫苗引起炎癥反應后可以出現短時HRV信號的LF/HF和FD的輕微降低，雖然差異沒有統計學意義，但是提示炎癥反應和自主神經調節有關[22]。接受血液透析治療不同預后的終末期腎病患者其HRV信號的部分線性和非線性參數值存在差異，在隨訪87個月后，死亡的患病群體CD、DFAα1低于存活者，而且DFAα1降低或可作為年齡小于70歲的終末期腎病患者的獨立預后因素[23]。
2.2 生理狀態評估
2.2.1 年齡
無論是對HRV線性參數還是非線性參數，年齡都是其重要的影響因素之一。這是因為隨著年齡的增加，機體的自主神經調控能力降低（交感神經支配占優勢，而迷走神經調控作用下降），對疾病的易感性增加，基于CEn的復雜度指數和歸一化復雜度指數在老年人群中均呈降低趨勢。研究發現，隨著年齡的增長，男性和女性的HRV信號FD、CD、ApEn、最大Lyapunov指數等非線性參數均呈下降趨勢[24]。一項基于幼兒和青少年群體（年齡1~22歲）的ECG信號非線性研究發現，年齡在7~13歲的人群其心率表現出更復雜的非線性變化（ApEn更大，更接近1/f功率譜），考慮可能與激素的分泌有關[25]。研究同時發現，上述人群ECG信號的DFAα1、 DFAα2表現為隨著年齡增長成線性增加的趨勢，這提示年齡的增加會導致HRV信號混沌復雜性的降低。
2.2.2 性別
由于女性的平均壽命高于男性，而且心血管疾病的發病年齡晚于男性，所以理論上認為，女性的HRV信號可能具有更強的混沌性和難以預測性，但是這種觀點至今仍存在爭議。早期有研究發現，男性的全身自主神經活性高于女性，而迷走神經調節能力無明顯性別差異。也有研究發現，女性的ApEn高于男性，DFAα1低于男性。最近一項研究也發現，女性的大多數HRV信號非線性參數（FD、ApEn、最大Lyapunov指數等）高于男性[24]，但是由于HRV信號是非平穩性的，存在著動態變化，在不同的時刻上述指標可能出現反向的結果。
2.2.3 晝夜因素
人體的各種生理活動（如內分泌、神經調節、血壓波動、睡眠周期等）都存在晝夜節律差異。由于HRV主要與交感神經和迷走神經的調節耦合作用有關，所以無論是其線性參數還是非線性參數，理論上都會存在晝夜差異。關于HRV線性參數的晝夜差異已有不少文獻報道，并且已達成部分共識，但是從非線性角度探討其晝夜差異的相關研究不多。目前有研究認為，健康人夜間HRV具有更高的非線性行為，夜間各種非線性參數（CD、ApEn、最大Lyapunov指數）有升高趨勢，這與夜間迷走神經張力增加、機體進行調整恢復有關，而迷走神經似乎更多地參與了HRV的非線性波動，但是在CHF患者身上似乎并沒有出現這種差異[24]。這提示，HRV晝夜節律的降低或消失可能是一些疾病的特征之一。
另外，很多疾病的發生常常存在晝夜差異，尤其是缺血性心腦血管病，大多數發生在凌晨，這可能與早晨交感神經興奮有關，其深層次的原因尚不完全清楚。因此，對HRV晝夜節律差異的深入研究可能有助于對相關疾病的早期診斷和治療。
2.2.4 季節因素
同樣，人體的各種生理活動也存在季節性長時差異。關于HRV信號線性分析存在冬夏季節差異早在2000年就有相關報道，而從HRV非線性分析角度進行的相關研究不多。Chen等[26]利用數值滴定法、SampEn和譜分析法測定了HRV信號季節性波動的混沌特點，結果發現，健康受試者HRV信號的噪聲滴定值、噪聲檢測率和SampEn在冬季最低，夏季最高。而冠狀動脈內支架置入術后的受試者平均混沌動力學水平相對較低，其HRV信號的噪聲限值、混沌檢出率和SampEn在秋季最低，而在冬季較高。當然，季節因素對HRV的影響是否與溫度有關尚不得而知，但是溫度顯然會影響心率，從而導致HRV的改變，這也是未來研究的重點，尤其可從HRV非線性分析角度開展相關研究。
2.2.5 呼吸
呼吸能夠通過中樞反射機制和機械性作用影響交感神經和迷走神經的調控，從而導致心率的變化，表現為吸氣時心率加快，呼氣時心率減慢，這在生理學上已是常識。實際上，心肺系統是一個統一體系，心肺的交互耦合作用本身可能是非線性的，因此，不同的呼吸模式必然會對HRV的非線性參數產生多方面的影響。目前研究發現，無論是呼吸頻率、呼吸深度還是其他各種不同的呼吸情況都會影響HRV的線性和非線性參數。其中，隨著呼吸頻率的降低，ApEn降低，能夠表征混沌程度的噪聲限值也降低。深呼吸時復雜度也降低。總之，自發性呼吸能夠更好地保證心肺系統的非線性耦合作用。
2.2.6 精神心理因素
一些功能性精神疾病和心理應激等精神因素會導致迷走神經調節能力的下降，從而使HRV降低，因此精神疾病患者常常具有更高的心血管疾病死亡率。精神分裂癥患者及其一級親屬HRV信號的ApEn均低于健康人，而代表心肺耦合程度的互ApEn高于健康人，提示精神分裂癥患者心肺耦合作用受損，而且受損程度與病情嚴重性有關。另外，有研究發現，對氯氮平治療反應性良好的精神分裂癥患者較耐藥者在接受治療8周后具有更高的HRV信號ApEn和SampEn值；藥物反應良好的患者服藥后表現出隨著時間發展，HRV復雜度有增加趨勢，而耐藥的患者HRV復雜度逐漸降低[27]。基于HRV信號線性和非線性參數的研究證實，抑郁癥患者自主神經調節能力受損，其點態CD低于健康人，CompEn和基于符號動力學的高變異參數值均降低，提示心臟動力系統復雜性降低，而抗抑郁藥可以改善這一狀態。另外，情感視覺刺激會影響HRV的非線性復雜度。Valenza等[28]運用國際情緒圖片系統中的喚醒程度和評價值對35名健康志愿者進行了一系列標準的視覺刺激轉換，結果發現，從平淡情感狀態轉變為覺醒刺激時，心臟動力學復雜性也會從規則向混沌狀態轉化（HRV信號ApEn在覺醒刺激時明顯降低，而Lyapunov指數明顯升高）。當然，目前關于精神心理因素對HRV影響的研究報道更存在很多矛盾的結論，這可能與精神心理本身的復雜性和模糊性有關。未來相關研究應該在消除隨機噪聲信號的影響并增加研究樣本量的基礎上致力于解決這一問題。
2.2.7 其他因素
例如體位、運動、氣壓等，都會對HRV線性參數及非線性參數產生影響。目前其對HRV非線性參數影響的相關研究報道不多，結論也不一致，需要進行更深入的研究。
3 存在問題剖析
理論上，健康狀態下的心臟動力系統應該比疾病狀態下具有更高的非線性復雜程度，因此，上述表征復雜程度的非線性指標如FD、各種熵測度及LZ復雜度等在健康人中應該更高一些。另外，如上所述，各種生理因素都會影響心臟動力系統的復雜性，進而出現各種復雜性測定值的相應變化。但是目前相關研究并沒有得出一致的結論，甚至得出了相反的結論，不同的復雜性測定值變化不具有一致性，并且與HRV各種線性指標之間也缺乏一致性變化和明確的相關性，下面就可能的原因進行分析。
3.1 分析方法缺乏規范和統一
3.1.1 預處理方法
不同研究者采用的數據采集和預處理方法大多是不同的，例如采用不同的濾波器。由此導致的時間序列分辨率不同、信號波形差異等問題不容忽視。
3.1.2 數據來源
目前很多研究數據仍局限于標準化ECG數據庫，雖然這一信號源極大地消除了噪聲干擾，但是其與存在大量噪聲的臨床數據必然存在差異。
3.1.3 參數設置
在任意一種熵測度方法中，嵌入維數m和矢量匹配容差r都起到了決定性的作用，但是對它們最優化取值的選擇目前還沒有一個標準，而主要是根據先驗知識和數據結構而定。另外，在HRV信號數據長度的選擇上，目前尚沒有一個統一的標準，對不同的數據長度計算的熵值必然存在差異。其次，采樣頻率也會影響熵值，對此也沒有形成一個統一的標準。
3.2 受試者本身信號
3.2.1 個體差異和樣本量影響
近年來個體化醫療的發展充分揭示了在生理信號測量及指標表征中的個體化差異，因此短時HRV的非線性分析也必須充分考慮受試者的個體差異。到目前為止，尚缺乏針對短時HRV非線性分析的大樣本臨床數據研究報道。因此，目前不多的短時HRV非線性分析證據尚難以指導臨床醫學的個體化診治。
3.2.2 不同心電導聯影響
基于ECG信號的非線性研究發現，不同導聯的CD值也存在差異，因此，將來的相關研究應予以充分考慮。
3.2.3 疾病早期信號復雜度
在一些疾病的早期階段，機體的修復機制是積極活躍的，可以調動很多潛伏通路參與代償調節，而更多的參與因素必然增加系統的混沌復雜性。這有待于今后的研究進一步證實。
3.2.4 病理狀態下信號復雜度
一般認為病理狀態下HRV信號會向著周期性和準周期性改變，然而病理狀態下HRV信號也可能表現出更大的“隨機性”。這是因為處于平靜生理狀態下的影響心血管系統的調控因素或機制可能處于潛伏狀態，其非線性程度可能相對較弱，但是在一些病理狀態下，上述潛在的調控因素或機制可能增加，導致非線性隨機程度增加，這有待于今后的研究進一步證實。
3.2.5 同一疾病不同病因、病程下HRV信號復雜度的可能變化
高血壓、缺血性心臟病（冠心病、心絞痛、心肌梗死）、心力衰竭等疾病都是漸進性疾病，不同病因導致的上述疾病，HRV信號的改變可能不同。例如，對于高血壓病來說，目前普遍認為存在交感神經的興奮和迷走神經的抑制，是高血壓發病機制之一。但是另一方面，交感神經和迷走神經的耦合作用在高血壓發病過程中是一個動態變化的過程，其病程位置可能是啟動者，也可能是緩沖者，也可能是最后的通路。若是作為啟動者和最后通路，則其HRV可能表現為各種時域指標、HF和熵等非線性參數的降低，而若是作為一種具有代償作用的緩沖者，其各種時域指標、HF和熵等非線性參數可能表現為不同程度的升高，作為一種理論推測，有待于今后的研究進一步證實。
4 總結和展望
非線性是復雜系統的本質屬性，對于健康人體而言，由于體內具有多層次、多水平的非線性復雜因素，各種反饋調控機制處于一個動態的協調耦合狀態，一些生理性的因素，如睡眠、呼吸、情緒等，可能對HRV的線性指標造成虛假的影響，但是對其非線性指標可能沒有顯著的影響[29]。而處于病理狀態下的機體，其非線性復雜程度可能出現更大幅度的變化，例如參與調節的因素可能增多并處于動態變化中，但是其協調性會降低，有序平衡狀態會被打破，同時隨機性會有所增加。這就提示要客觀、多角度、全面認識HRV非線性參數變化的意義，同時需要與線性參數相結合進行綜合分析。另外，目前雖然發展出很多用于探討各種時間序列非線性復雜性的參數指標，但是尚沒有哪一種方法可以單獨描述生理系統的復雜程度，有必要同時運用多種非線性分析方法對同一情況進行評價。
誠然，HRV信號作為復雜心血管系統輸出的時間序列具有明顯的混沌特點，但是至今對于HRV信號在本質上是否混沌仍存在爭議。從生物醫學角度來講，影響心血管系統的調節模式和相關參數可能具有一定的可見性，但是其間的復雜關系卻很難得出定論。既有確定性又有隨機性，既有線性又有非線性，既有疊加性又有削減性，既有可逆性又有不可逆性，既有單尺度性又有多尺度特征，既有對稱性又存在對稱破缺。而且，上述關系并不僅僅是簡單的并列關系，還有相互包含關系。例如，交感神經和副交感神經之間的耦合作用本身是非線性的，故HRV頻域分析高頻段HF指標可能是非線性的，而FD本質上可能只是線性的。從臨床醫學角度來說，影響心血管系統的調節模式和相關參數具有更大的隨機性和可變性，無論是長時HRV信號序列還是短時HRV信號序列都會不同程度受到上述因素的影響。因此，單純運用一種方法從一個側面和角度，很難揭示疾病狀態下HRV信號序列蘊含的信息，也很難通過其變化對疾病的診斷及病情評估達成一致的認識。
由于HRV十分靈敏，尤其是短時非線性參數，無論是對于不同的病理狀態還是各種生理狀態都具有顯著的動態波動特點，這必然使其缺乏特異性，極大地限制其在臨床醫學上的應用。但是，設計一種統一、規范、標準的HRV臨床檢測方法仍是一個充滿前途的領域，可以與臨床生化、病理檢測及癥狀、體征學等相互結合、取長補短，有望為一些疾病的早期診斷、治療和預后評估提供參考信息。