冠心病是冠狀動脈粥樣硬化引起的心臟病，主要是由于脂質沉積于血管壁造成冠狀動脈狹窄或阻塞，引起的心肌缺血和供氧不足，近年來逐漸呈現年輕化趨勢。冠脈動脈血管支架等介入治療利用導管和球囊疏通狹窄閉塞的冠狀動脈管腔，改善心肌的血流灌注，能夠迅速有效地緩解病情，挽救患者的生命，是治療缺血性心臟病、動脈內膜增生等心血管疾病的有效手段。由于血管支架等介入治療不可避免地對血管壁造成一定的損傷并破壞內皮層，因此術后常伴隨著急性和亞急性血栓形成、內膜增生、再狹窄等不良事件的發生。研究表明，損傷血管段的再內皮化直接決定了術后愈合的效果，而再內皮化的修復速率取決于介入治療對血管的損傷程度及局部的微環境。本文就再內皮化的細胞來源、血管損傷程度、血流動力學改變等影響血管介入治療后再內皮化修復速率的研究進展進行綜述。
引用本文： 李添添, 丁楊楠, 吳江, 劉肖珩. 血管介入治療再內皮化修復的研究進展. 生物醫學工程學雜志, 2016, 33(1): 177-183. doi: 10.7507/1001-5515.20160032 復制
引言
冠心病是由于冠狀動脈發生嚴重粥樣硬化性狹窄或阻塞，引起冠狀動脈供血不足或中斷以及心肌缺血或梗死。經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)，尤其是冠脈血管支架的應用能夠迅速有效地緩解冠心病患者的癥狀，但支架內再狹窄(in-stent restenosis，ISR)和血栓形成仍是發病率較高同時預后相對較差的并發癥。大量研究表明ISR發生的主要原因是血管內膜的剝脫損傷，致使血小板活化和局部炎癥反應以及中膜平滑肌細胞層裸露、平滑肌細胞(smooth muscle cells，SMCs)增殖遷移、細胞外基質形成等，從而形成新的內膜增生[1]。因此，加速受損內膜的再內皮化修復可有效地抑制SMCs的增殖，從而最終降低ISR和晚期支架內血栓形成。
金屬裸支架(bare metal stent，BMS)是最早用于心血管疾病治療的血管支架。近年來，在BMS的基礎上，藥物洗脫支架(drug-eluting stent，DES)也已廣泛應用于臨床。DES通過支架表面聚合物的降解，緩慢釋放雷帕霉素、紫杉醇等藥物，抑制SMCs增殖所引起的內膜增生，從而降低了ISR，其有效性已得到認可。但由于藥物的存在同時也抑制了血管內皮細胞(vascular endothelial cells，VECs)在支架表面上的黏附和增殖，延遲了再內皮化進程，增加了支架內晚期血栓形成的風險，因此對其安全性還存在質疑。研究表明，支架植入后快速形成完整的內皮層才是從根本上防止再狹窄的重要方法，而再內皮化進程受到多種影響因素的調控。本文就血管介入治療后內皮化的細胞來源、血流動力學改變、支架對血管內皮的損傷程度、支架自身性質等因素對再內皮化的影響進行綜述。
1 再內皮化的細胞來源
血管損傷后的內皮修復，尤其是支架植入后再內皮化過程中的細胞來源一直是研究的熱點。早在40多年前，普遍的觀點認為血管修復的細胞主要來源于損傷部位鄰近的VECs遷移。直到內皮祖細胞(endothelial progenitor cells，EPCs)的發現，才為研究開辟了新的領域，并在之后的很長一段時間，血管損傷后的EPCs歸巢和定向分化被認為是損傷血管修復的主要細胞來源。但是到目前為止，對VECs和EPCs兩種細胞參與血管修復各自的貢獻仍存在著廣泛的爭議。而近期有研究表明，心肌成纖維細胞發生間充質－內皮的表型轉化，參與了受損心臟血管的修復[2]。由此可見，鄰近VECs的遷移、EPCs的定向分化以及成體細胞的表型轉化是目前研究發現參與損傷血管修復的主要細胞來源。
1.1 損傷部位鄰近VECs的遷移
冠狀動脈內膜由一層VECs排列而成，呈鋪路石狀，VECs緊密排列并形成細胞連接，保證血管內壁光滑和功能完整，為血液流動提供良好的動力學環境。在人體生長發育中，出生后新生血管來源于鄰近已分化VECs的延長、增殖、遷移以及塑形[3]。因此多數學者猜想并通過實驗證實：損傷后或支架植入后新生VECs同樣來源于鄰近VECs的遷移。
Fishman等[4]在一段血管腔內鼓入柔和的空氣使血管內壁干燥，從而導致該部分血管內皮的全部丟失。隨后觀察到裸露血管邊緣的VECs快速增殖，并向中心無細胞區域遷移和生長。在干燥處理后的7~10 d，血管內皮已大部分再生；14 d后，只有處理區域的中心部分沒有被新生內皮覆蓋。該實驗因保證了動脈段內皮剝蝕的完整性，避免了殘留VECs對內皮修復的影響，從而證實了裸露區域內皮的再生來自于周圍VECs的分裂增殖。
1997年EPCs的發現對再內皮化的細胞來源提出了新的問題和挑戰，之后EPCs一直被認為對再內皮化修復起主要的貢獻作用。然而隨著實驗技術的提升，不同的實驗研究結果仍證實，在再生的血管層內僅有極少量的細胞可被確認為EPCs。2010年，Itoh等[3]建立了Tie-2綠色熒光蛋白轉基因小鼠動物模型，該小鼠的VECs可特征性地表達Tie-2綠色熒光蛋白。通過光化反應損傷小鼠腦血管中一段約350 μm的內皮層，在內皮損傷的6 h后，VECs可從損傷的血管腔內分離；24 h后，在裸露的血管段兩端開始有新生VECs的覆蓋，這些新生內皮來源于鄰近VECs的遷移；并且在2~5 d內達到高峰，同時VECs的形態也恢復正常。由此證明，鄰近損傷區域的VECs通過形態的改變、遷移以及增殖來覆蓋損傷的內皮，從而達到損傷部位的再內皮化。而在整個實驗中，未觀察到外源性的EPCs。Hagensen等[5]在2012年Cardiovasc Res發表的論文中，同樣將表達Tie-2綠色熒光蛋白的轉基因小鼠作為研究對象。將野生型小鼠損傷的頸動脈植入其內，觀察到新生的內皮層可表達綠色熒光蛋白，并且隨著時間的推移從動脈的接口處向中心部位遷移。研究結果明確指出，再內皮化修復主要來源于鄰近VECs的遷移，而EPCs對內皮層的修復和再生沒有貢獻作用。由此可見，對兩種細胞來源在血管損傷后再內皮化修復中的作用還存在著爭議，這種差異可能是由于各研究采用了不同的力學損傷模型所致。
1.2 EPCs的定向分化
EPCs是一類來源復雜且能增殖分化為VECs的前體細胞。1997年，Asahara等[6]在Science上發表的一篇文章中首次提出了EPCs的概念，報道了使用磁珠法從人外周血中分離出骨髓來源的CD34+細胞和KDR+細胞，并觀測到該細胞可向缺血區定向歸巢分化并分化為成熟VECs。在其后的研究中發現血管EPCs主要起源于骨髓，在成人的外周血中少量存在。當受到外界刺激，EPCs從骨髓到達作用部位，即為動員和歸巢。
多項研究結果顯示，血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、基質細胞衍生因子-1(stromal-derived factor，SDF-1)、促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)等外源性細胞因子，體育運動等外源性刺激，以及心肌梗死后急性缺血、冠脈搭橋或支架植入等內源性刺激都能動員EPCs[7]。當組織損傷或血管新生時，VEGF等因子即可介導EPCs的增殖，并促使其向成熟的VECs分化。同時，有研究證明，VEGF動員EPCs的過程在一定程度上是由基質金屬蛋白酶9(matrix metallo proteinase 9，MMP-9)的活化所介導。在活化的MMP-9作用下，Kit配體從膜結合分子轉化為可溶性分子，進入血液并與具有VEGF受體的EPCs結合，促使其分化，并調動至外周循環，到達作用部位[8]。與野生型小鼠相比，內皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)基因敲除的小鼠新生血管形成時表現出明顯的EPCs動員缺陷[9]。由此可見，eNOS基因表達與否與EPCs的動員密切相關。除此之外，EPO可動員骨髓中的EPCs至外周循環，并趨化其向損傷部位，促進損傷部位血管新生[10]。
EPCs歸巢的過程是由其表面分子與壞死VECs或細胞間質中的配體之間相互作用所介導。血管損傷后，VECs被激活，血小板快速聚集在血管損傷處，血小板和激活的VECs分泌大量的SDF-1和VEGF。在該過程中，多種黏附分子發揮著重要作用，主要包括[8]：①損傷VECs表面P-選擇素和E-選擇素調節歸巢的起始部分。EPC內EphB4的激活導致選擇素配體(P-selectin glycoprotein ligand 1，PGSL-1)的高表達，一方面增加與P-選擇素和E-選擇素的結合，另一方面也增強了EPCs的動員和再內皮化的能力。②細胞表面受體整合素亞基β2調控EPCs向損傷血管處的轉移及與血管壁的緊密黏附，在動物實驗中證實β2亦可促進EPCs的動員以及再內皮化。③高遷移率族蛋白-1(high mobility group box-1 protein，HMGB1)可激活EPCs表面的β1和β2，壞死的細胞可刺激HMGB1釋放到細胞外，間接促進EPCs的歸巢。④實驗證實，小鼠缺血區域的壞死內皮和聚集的血小板可表達大量細胞間黏附分子(intercellular adhesion molecule 1,ICAM-1)，增加該損傷部位EPCs的歸巢，而整合素連接激酶(integrin-linked kinase，ILK)可調節ICAM-1的表達，ILK的大量表達可同時引起ICAM-1和SDF-1的表達增加。⑤α4整合素在EPCs歸巢中同樣發揮著重要的作用，可促進循環中的EPCs到組織修復活躍的地方，促進血液復流及組織重建。
EPCs的發現掀起了關于損傷血管再內皮化修復細胞來源研究的另一個高潮。對于EPCs的研究已涉及缺血性心臟病、缺血性腦血管病、缺血性周圍血管病、組織工程、抗腫瘤治療等多個方面。已有研究證實，在后肢有局部缺血灶的小鼠或兔子體內，增強EPCs的活性可促進缺血部位新生血管的生成，同樣可促進缺血灶的恢復。臨床實驗研究結果也證實EPCs的數量可以作為心血管疾病的指示因子。如Bakoqiannis等[11]報道循環中EPCs的數量與心血管疾病發生風險呈負相關，并可作為疾病預后的生物標志。Eisen等[12]的研究表明通過PCI術前大劑量他汀類藥物的使用，增加循環中EPCs的數量，可促進損傷內皮的修復，從而降低術后并發癥的產生。我國亦有文獻報道外周血中EPCs在椎動脈支架植入術后的再次狹窄發生過程中扮演重要作用，其數量越多、活性越大，支架植入術后再狹窄率越低[13]。同時，EPCs通過旁分泌方式釋放一氧化氮等生長因子，在促進血管組織的修復和新血管生成方面起著重要的作用。
同樣在支架植入后的再內皮化過程中，EPCs發揮著舉足輕重的作用，基于EPCs的特性而開發設計的EPCs抗體捕獲支架(endothelial progenitor cell-capture stent，ECS)也逐漸進入臨床試驗。
1.3 心肌成纖維細胞來源的VECs
研究證實在急性心肌梗死后，損傷部位少部分VECs轉化為間充質細胞，再分化為成纖維細胞促進愈合。這部分轉化細胞仍可分泌促血管生成因子促進損傷區域血管的新生。心肌成纖維細胞被認為是終末分化細胞，而Ubil等[2]采用基因圖譜的方法，證實在急性缺血性心肌損傷后，心肌成纖維細胞可快速地轉化為具有內皮表型的細胞，同時證實此過程受到了轉錄因子p53的調控。由此看來，急性心肌梗死后成纖維細胞向VECs的轉化過程，也可能涉及到血管損傷后修復，即分化成熟的終端細胞可以通過表型轉化并募集到損傷部位來完成血管的修復和愈合。
綜上所述，由于各研究所選用的實驗動物和動脈模型不同、對動脈的損傷方式、損傷程度也有所不同，從而導致實驗結果的差異。到目前為止，關于再內皮修復的細胞來源仍存在著廣泛的爭議。
2 介入治療對血流動力學改變
2.1 支架植入后動脈內的剪切力狀態
動脈血管管腔內層的VECs可感知到血流的剪切力。健康正常的冠狀動脈中，血液呈層流狀態，流速穩定，VECs所受到的剪切力也相對恒定。當支架植入后，局部力學環境被極大改變。球囊的膨脹首先導致了VECs的剝蝕并破壞內皮層的完整性，被剝蝕的內皮存在于血管壁之間，改變了血管壁對機械刺激的感知。宏觀上看，由于支架對管腔的擴張作用，整個支架段血管恢復正常血管的疏通狀態，同時斑塊狹窄處的血流高剪切力狀態也將恢復為之前相對低的剪切力狀態[14]。然而在局部區域，支架的存在導致血流模式的改變，引起局部血流的紊亂，并促進了渦流的形成，且流體急劇轉向，血液切線指向支架表面，導致了局部具有較大的剪切力[15][如圖 1(a)所示]。這種改變激活了一系列細胞因子和信號通路，從而引起炎癥和血管損傷。在這些位點，血小板激活并伴隨著凝血惡烷和二磷酸腺苷及其他凝血因子的釋放，以達到激活凝血級聯反應的臨界濃度，引起了血栓和再狹窄等不良后果。由此可見，支架結構的設計對血流動力學有著重要的影響，支架絲的厚度決定了渦流區域的大小，并直接決定了再內皮化修復的進程。
圖1
血管支架植入對血流動力學的影響及相關信號因子的激活
(a)支架植入對血流動力學的影響；(b)支架植入激活VECs內相關信號通路
Figure1. The effect of stent implantation on hemodynamics and the activation of related signal factor(a) effect of stent implantation on hemodynamics; (b) activation of vascular endothelial cells related signaling pathway by stent implantation
2.2 剪切力變化激活VECs
剪切力在VECs的增殖遷移中起重要作用。層流高剪切力通過促進細胞肌動蛋白骨架重塑，影響細胞極性、板狀偽足的突出和應力纖維的收縮從而促進VECs的遷移。相比之下，低剪切力部位由于受較大剪切力梯度的影響，更容易引起細胞脫落并有助于細胞遷移[16]。剪切力通過激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)級聯反應和AKT信號通路調控細胞周期。層流高剪切力可同時激活AMPK級聯反應和AKT信號通路，使得雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)處于穩定狀態以減少VECs的增殖。然而，震蕩低剪切力僅激活AKT信號通路而不激活AMPK級聯反應，通過持續激活p70核糖體S6激酶(p70 ribosomal S6 kinase，p70S6K)信號分子，導致VECs的增殖。研究表明，70%受剪切力調控的基因依賴于高剪切力激活的KLF-2和核因子E2相關因子2(nuclear factor erythroid-2 related factor 2，Nrf2)，促進抗炎、抗血栓。此外KLF-2通過調節內皮素-1(endothelin-1，ET-1)和eNOS的表達在血管舒張中起著重要的作用[17]。
2.3 應變力對血管壁的影響
除了剪切力，血管壁在血壓的影響下循環變化，VECs將隨著血管壁的變形而伸張。VECs已被證實，通過細胞膜表面大量的力學感受器來接收應變力信號，包括細胞黏附位點、整合素受體、絡氨酸激酶受體、離子通道和脂質分子等，將力學信號轉變為化學信號，并進一步向胞內傳導[18]。應變力將激活活化蛋白-1(activator protein-1，AP-1)、核因子κB(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B-cells，NF-κB)等轉錄因子，并調控炎癥基因的表達。同時，應變力可誘導VECs血管緊張素-Ⅱ的釋放及其受體的激活，通過上調還愿型輔酶Ⅱ氧化酶類過氧化物的表達，引起VECs功能障礙和炎癥的發生[19][如圖 1(b)所示]。
3 支架致血管損傷程度對再內皮化的影響
3.1 支架擴張程度對損傷血管再內皮化的影響
由于操作者手術經驗(平均釋放支架壓力范圍為8~12 atm)和植入血管直徑等方面的差異，致支架絲(直徑為0.5~1.0 mm)在血管中的暴露程度有所不同(如圖 2所示)。未達到充分壓力釋放的支架段，對內皮層損傷程度較輕，但暴露更多表面積，且在局部產生了更多的渦流和擾動流狀態，隆起的支架部分也阻礙了鄰近VECs遷移對再內皮化的貢獻[所圖 2(b)、(c)所示]。而過壓力釋放條件下，支架絲對血管壁壓迫大，對內皮層損傷較大，但可能對血液流動狀態影響較小[如圖 2(d)所示]。由此可見，在長達10 mm以上的整個網狀支架血管段，其再內皮化的修復過程和機制是相當復雜的。
圖2
支架擴張釋放程度對血管壁內皮層的損傷和血流動力學的影響
(a)未植入支架時正常生理狀態下的血管及平穩層流狀態；(b)和(c)未達到充分壓力釋放的支架段，對內皮層損傷相對較輕，支架絲嵌入不深，較大部分支架絲突出于血管內皮表面，在局部產生更多渦流和擾動流的不平穩狀態。隆起的支架部分因較大的重力梯度阻礙了鄰近VECs遷移對再內皮化的貢獻；(d)支架嵌入過深，導致了血管內膜的損傷，引起了平滑肌細胞的增殖
Figure2. Influence of endothelial in vessel wall and hemodynamic by stent expansion and release degree(a) normal blood flow condition; (b) and (c) stent releasing leads to damage and loss of endothelial cells in a middle degree; (d) large released pressure leads to damage and loss of endothelial cells in a large degree
值得注意的是，支架的擴張不僅引起血管內皮層的損傷，而且會破壞血管彈性纖維層并進而延伸到動脈中膜，導致SMCs發生表型轉化(由“收縮型”轉變為“合成型”)，并向損傷部位遷移增殖，造成內膜的過度增生。球囊擴張的相對壓力過大會造成支架絲較深地嵌入血管壁，更易引起VECs的剝脫。有研究表明，血管壁損傷程度越嚴重，再內皮化就越緩慢。由此可見，支架的擴張程度對血管損傷后的再內皮化修復具有極為復雜的的影響，并受到多種因素的調控。
3.2 VECs損傷尺度對再內皮化的影響
VECs具有屏障作用、信息傳遞、內分泌、參與血管形成等多種生理功能。目前冠心病的治療方式除藥物治療外，PCI和冠狀動脈旁路移植術(coronary artery bypass grafting，CABG)都不可避免地會對VECs造成一定損傷，在植入部分形成無細胞區。按照植入物的不同，其對VECs的損傷尺度分為以下幾種情況。
當冠狀動脈嚴重狹窄，3個主要分支(前降支、回旋支、右冠狀動脈)狹窄程度達75%以上、心絞痛嚴重、新發急性心肌梗死時，宜采用CABG，又稱冠狀動脈搭橋術。即用取自患者自身其它部位的動脈、靜脈或人工血管作為“橋”，連接冠狀動脈狹窄段的遠端和近端，以搭橋的方式跨越狹窄的血管段，改善缺血心肌的供血。如若手術中患者自身不能提供血管，采用人工血管為“橋”手術后，需完成再內皮化的范圍即為整個人工血管的長度(1~2 cm)。而人工血管因其外源性和材料的特異性，大大增加了再內皮化的難度。
經皮冠狀動脈腔內成形術(percutaneous trans-luminal coronary angioplasty，PTCA)應用特制的球囊導管，經外周動脈(股動脈或橈動脈)送到冠脈狹窄處，充盈球囊可擴張狹窄的管腔。在球囊擴張的過程中，機械性地向外擠壓狹窄的冠脈腔，導致球囊尺度范圍內的VECs脫落和損傷。術后需再內皮化的尺度范圍即為整個球囊的長度(2~5 mm)。
冠脈支架植入對于血管內皮的損傷僅僅在于支架絲的擴張對于內皮層的損傷，目前各冠脈支架絲的直徑為0.1~0.5 mm。
由于不同的介入治療方式對內皮層的損傷程度不同，導致再內皮化的速率及參與修復的細胞來源也存在差異。如前所述，目前認為鄰近VECs的遷移、EPCs的定向分化以及成體細胞的表型轉化是參與損傷血管修復的主要細胞來源。三種來源的細胞在不同的損傷情況下可能發揮著不同的作用。由此推測，當人工血管移植所需再內皮化的血管尺度較大時，參與再內皮化修復的細胞可能更多地來源于血液循環中的EPCs；而由于PTCA及支架擴張對血管內皮層的損傷尺度較小，參與再內皮化修復的細胞可能更多地來源于鄰近VECs的遷移。
4 不同支架的再內皮化情況
4.1 DES抑制了再內皮化
近年來多個大規模臨床試驗結果證實，與傳統的BMS相比，DES能夠有效地降低支架的再狹窄率[20-22]。但支架裝載的抗細胞增殖藥物，在抑制血管SMCs增殖、遷移的同時也抑制了內皮的再生，并可影響EPCs的定向分化和功能，從而延緩了損傷血管的再內皮化，形成以“內皮化不完全”為特點的延遲修復[23]，具有晚期支架內血栓形成的高危險性。Guagliumi等[24]對一位71歲死于中風的女性進行尸體解剖，這位患者的左右側冠脈內分別植入了BMS和雷帕霉素洗脫支架。X線片示左右冠脈內支架都完好無損。掃描電鏡顯示含有BMS的血管段全部被VECs覆蓋且有中度的管腔狹窄，而含有雷帕霉素的血管支架段僅有80%被VECs覆蓋，在血管的末端有部分區域未再內皮化。高倍鏡下觀察含BMS的血管段VECs呈鋪路石樣，且有較為完整的細胞連接，而含雷帕霉素洗脫支架的血管段的VECs間連接松散。熊筱偉等[25]在豬的冠狀動脈內分別植入BMS、新型聚合物涂層支架、雷帕霉素洗脫支架和新型聚合物涂層的雷帕霉素洗脫支架，分別于第7、28天取材，用掃描電鏡分析內皮化程度。結果表明，BMS、新型聚合物涂層支架以及新型聚合物涂層的雷帕霉素洗脫支架內皮覆蓋率都明顯高于雷帕霉素洗脫支架。近年來，關于DES延遲再內皮化的報道很多，其安全性還有待進一步評估，在此基礎上做出的改良如聚合物涂層支架與DES的結合，在一定程度上可改善DES對再內皮化的抑制。
4.2 EPCs捕獲支架及其他內皮化支架
自發現EPCs以來，其表面標志一直存在諸多爭議，目前大部分研究者傾向以CD34+、VEGFR-2+和CD133+作為鑒定EPC的表面標志[8]。由此，ECS應運而生，即將EPCs標志物的特異性抗體包被于支架上，通過特異性抗原抗體結合原理捕獲外周血EPCs，隨后誘導分化為成熟的VECs，加速局部的內皮修復。
Kipshidze等[26]第一次將抗CD34+抗體的ECS植入豬冠狀動脈模型中，循環中的EPCs途徑抗體包被的支架時，與抗體相結合，隨之在支架表面附著增殖。在植入1 h后，可觀察到ECS表面與BMS表面附著的細胞數量有顯著差異。Van Beusekom等[27]發現與BMS相比，ECS促進了支架表面早期的內皮化，但兩者新生血管內膜的厚度沒有明顯差異。自2005年起，健康內皮細胞加速排列抑制新血管內皮生長--首個人體研究(Healthy Endothelial Accelerated Lining Inhibits Neointimal Growth-First In Man，HEALING-FIM)及隨后的一系列臨床試驗結果均顯示ECS在血管局部再內皮化方面有明顯的促進作用。但同時發現新生內膜增厚，抗狹窄能力并不顯著，并且局部EPCs的數量越少，晚期血管再狹窄的程度就越高[28]。而隨后的臨床試驗結果顯示，ECS的晚期管腔丟失、靶病變血管重建率以及晚期血栓形成率都較高，在促進支架再內皮化以及促進血管損傷修復方面并沒有明顯的優勢[29]。這些臨床試驗結果的不一致性可能是由患者個體差異、支架設計、抗體種類等因素導致。由此看來，ECS因其特異的捕獲EPCs的能力，在動物實驗及臨床試驗中均被證實可加速再內皮化進程，卻不能降低晚期血栓及ISR的發生率。
到目前為止，ECS的應用前景并不明朗，利弊共存。于是有學者試圖在促進再內皮化的同時抑制內膜增厚，將ECS與傳統的DES相結合，既可加速DES再內皮化進程，亦可在一定程度上抑制內膜的增生[30]。也有學者嘗試用特異性更高的血管內皮鈣黏蛋白、CD133作為靶抗原或用CD34、血管內皮細胞生長因子受體2雙抗來設計新的ECS，以降低內膜的增生程度。
5 展望
血管介入治療是冠心病治療領域的一大重要突破，而植入物材料介入治療后的各種并發癥也隨之產生。加速血管植入物的再內皮化修復是減輕術后并發癥的關鍵。再內皮化細胞的主要來源、支架植入后血流動力學的改變、對血管損傷程度等對再內皮化修復的進程均有著不同程度的影響。本文綜述期望為心血管介入治療中新技術、新藥物以及新材料的開發提供更新的思路。
引言
冠心病是由于冠狀動脈發生嚴重粥樣硬化性狹窄或阻塞，引起冠狀動脈供血不足或中斷以及心肌缺血或梗死。經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)，尤其是冠脈血管支架的應用能夠迅速有效地緩解冠心病患者的癥狀，但支架內再狹窄(in-stent restenosis，ISR)和血栓形成仍是發病率較高同時預后相對較差的并發癥。大量研究表明ISR發生的主要原因是血管內膜的剝脫損傷，致使血小板活化和局部炎癥反應以及中膜平滑肌細胞層裸露、平滑肌細胞(smooth muscle cells，SMCs)增殖遷移、細胞外基質形成等，從而形成新的內膜增生[1]。因此，加速受損內膜的再內皮化修復可有效地抑制SMCs的增殖，從而最終降低ISR和晚期支架內血栓形成。
金屬裸支架(bare metal stent，BMS)是最早用于心血管疾病治療的血管支架。近年來，在BMS的基礎上，藥物洗脫支架(drug-eluting stent，DES)也已廣泛應用于臨床。DES通過支架表面聚合物的降解，緩慢釋放雷帕霉素、紫杉醇等藥物，抑制SMCs增殖所引起的內膜增生，從而降低了ISR，其有效性已得到認可。但由于藥物的存在同時也抑制了血管內皮細胞(vascular endothelial cells，VECs)在支架表面上的黏附和增殖，延遲了再內皮化進程，增加了支架內晚期血栓形成的風險，因此對其安全性還存在質疑。研究表明，支架植入后快速形成完整的內皮層才是從根本上防止再狹窄的重要方法，而再內皮化進程受到多種影響因素的調控。本文就血管介入治療后內皮化的細胞來源、血流動力學改變、支架對血管內皮的損傷程度、支架自身性質等因素對再內皮化的影響進行綜述。
1 再內皮化的細胞來源
血管損傷后的內皮修復，尤其是支架植入后再內皮化過程中的細胞來源一直是研究的熱點。早在40多年前，普遍的觀點認為血管修復的細胞主要來源于損傷部位鄰近的VECs遷移。直到內皮祖細胞(endothelial progenitor cells，EPCs)的發現，才為研究開辟了新的領域，并在之后的很長一段時間，血管損傷后的EPCs歸巢和定向分化被認為是損傷血管修復的主要細胞來源。但是到目前為止，對VECs和EPCs兩種細胞參與血管修復各自的貢獻仍存在著廣泛的爭議。而近期有研究表明，心肌成纖維細胞發生間充質－內皮的表型轉化，參與了受損心臟血管的修復[2]。由此可見，鄰近VECs的遷移、EPCs的定向分化以及成體細胞的表型轉化是目前研究發現參與損傷血管修復的主要細胞來源。
1.1 損傷部位鄰近VECs的遷移
冠狀動脈內膜由一層VECs排列而成，呈鋪路石狀，VECs緊密排列并形成細胞連接，保證血管內壁光滑和功能完整，為血液流動提供良好的動力學環境。在人體生長發育中，出生后新生血管來源于鄰近已分化VECs的延長、增殖、遷移以及塑形[3]。因此多數學者猜想并通過實驗證實：損傷后或支架植入后新生VECs同樣來源于鄰近VECs的遷移。
Fishman等[4]在一段血管腔內鼓入柔和的空氣使血管內壁干燥，從而導致該部分血管內皮的全部丟失。隨后觀察到裸露血管邊緣的VECs快速增殖，并向中心無細胞區域遷移和生長。在干燥處理后的7~10 d，血管內皮已大部分再生；14 d后，只有處理區域的中心部分沒有被新生內皮覆蓋。該實驗因保證了動脈段內皮剝蝕的完整性，避免了殘留VECs對內皮修復的影響，從而證實了裸露區域內皮的再生來自于周圍VECs的分裂增殖。
1997年EPCs的發現對再內皮化的細胞來源提出了新的問題和挑戰，之后EPCs一直被認為對再內皮化修復起主要的貢獻作用。然而隨著實驗技術的提升，不同的實驗研究結果仍證實，在再生的血管層內僅有極少量的細胞可被確認為EPCs。2010年，Itoh等[3]建立了Tie-2綠色熒光蛋白轉基因小鼠動物模型，該小鼠的VECs可特征性地表達Tie-2綠色熒光蛋白。通過光化反應損傷小鼠腦血管中一段約350 μm的內皮層，在內皮損傷的6 h后，VECs可從損傷的血管腔內分離；24 h后，在裸露的血管段兩端開始有新生VECs的覆蓋，這些新生內皮來源于鄰近VECs的遷移；并且在2~5 d內達到高峰，同時VECs的形態也恢復正常。由此證明，鄰近損傷區域的VECs通過形態的改變、遷移以及增殖來覆蓋損傷的內皮，從而達到損傷部位的再內皮化。而在整個實驗中，未觀察到外源性的EPCs。Hagensen等[5]在2012年Cardiovasc Res發表的論文中，同樣將表達Tie-2綠色熒光蛋白的轉基因小鼠作為研究對象。將野生型小鼠損傷的頸動脈植入其內，觀察到新生的內皮層可表達綠色熒光蛋白，并且隨著時間的推移從動脈的接口處向中心部位遷移。研究結果明確指出，再內皮化修復主要來源于鄰近VECs的遷移，而EPCs對內皮層的修復和再生沒有貢獻作用。由此可見，對兩種細胞來源在血管損傷后再內皮化修復中的作用還存在著爭議，這種差異可能是由于各研究采用了不同的力學損傷模型所致。
1.2 EPCs的定向分化
EPCs是一類來源復雜且能增殖分化為VECs的前體細胞。1997年，Asahara等[6]在Science上發表的一篇文章中首次提出了EPCs的概念，報道了使用磁珠法從人外周血中分離出骨髓來源的CD34+細胞和KDR+細胞，并觀測到該細胞可向缺血區定向歸巢分化并分化為成熟VECs。在其后的研究中發現血管EPCs主要起源于骨髓，在成人的外周血中少量存在。當受到外界刺激，EPCs從骨髓到達作用部位，即為動員和歸巢。
多項研究結果顯示，血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、基質細胞衍生因子-1(stromal-derived factor，SDF-1)、促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)等外源性細胞因子，體育運動等外源性刺激，以及心肌梗死后急性缺血、冠脈搭橋或支架植入等內源性刺激都能動員EPCs[7]。當組織損傷或血管新生時，VEGF等因子即可介導EPCs的增殖，并促使其向成熟的VECs分化。同時，有研究證明，VEGF動員EPCs的過程在一定程度上是由基質金屬蛋白酶9(matrix metallo proteinase 9，MMP-9)的活化所介導。在活化的MMP-9作用下，Kit配體從膜結合分子轉化為可溶性分子，進入血液并與具有VEGF受體的EPCs結合，促使其分化，并調動至外周循環，到達作用部位[8]。與野生型小鼠相比，內皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)基因敲除的小鼠新生血管形成時表現出明顯的EPCs動員缺陷[9]。由此可見，eNOS基因表達與否與EPCs的動員密切相關。除此之外，EPO可動員骨髓中的EPCs至外周循環，并趨化其向損傷部位，促進損傷部位血管新生[10]。
EPCs歸巢的過程是由其表面分子與壞死VECs或細胞間質中的配體之間相互作用所介導。血管損傷后，VECs被激活，血小板快速聚集在血管損傷處，血小板和激活的VECs分泌大量的SDF-1和VEGF。在該過程中，多種黏附分子發揮著重要作用，主要包括[8]：①損傷VECs表面P-選擇素和E-選擇素調節歸巢的起始部分。EPC內EphB4的激活導致選擇素配體(P-selectin glycoprotein ligand 1，PGSL-1)的高表達，一方面增加與P-選擇素和E-選擇素的結合，另一方面也增強了EPCs的動員和再內皮化的能力。②細胞表面受體整合素亞基β2調控EPCs向損傷血管處的轉移及與血管壁的緊密黏附，在動物實驗中證實β2亦可促進EPCs的動員以及再內皮化。③高遷移率族蛋白-1(high mobility group box-1 protein，HMGB1)可激活EPCs表面的β1和β2，壞死的細胞可刺激HMGB1釋放到細胞外，間接促進EPCs的歸巢。④實驗證實，小鼠缺血區域的壞死內皮和聚集的血小板可表達大量細胞間黏附分子(intercellular adhesion molecule 1,ICAM-1)，增加該損傷部位EPCs的歸巢，而整合素連接激酶(integrin-linked kinase，ILK)可調節ICAM-1的表達，ILK的大量表達可同時引起ICAM-1和SDF-1的表達增加。⑤α4整合素在EPCs歸巢中同樣發揮著重要的作用，可促進循環中的EPCs到組織修復活躍的地方，促進血液復流及組織重建。
EPCs的發現掀起了關于損傷血管再內皮化修復細胞來源研究的另一個高潮。對于EPCs的研究已涉及缺血性心臟病、缺血性腦血管病、缺血性周圍血管病、組織工程、抗腫瘤治療等多個方面。已有研究證實，在后肢有局部缺血灶的小鼠或兔子體內，增強EPCs的活性可促進缺血部位新生血管的生成，同樣可促進缺血灶的恢復。臨床實驗研究結果也證實EPCs的數量可以作為心血管疾病的指示因子。如Bakoqiannis等[11]報道循環中EPCs的數量與心血管疾病發生風險呈負相關，并可作為疾病預后的生物標志。Eisen等[12]的研究表明通過PCI術前大劑量他汀類藥物的使用，增加循環中EPCs的數量，可促進損傷內皮的修復，從而降低術后并發癥的產生。我國亦有文獻報道外周血中EPCs在椎動脈支架植入術后的再次狹窄發生過程中扮演重要作用，其數量越多、活性越大，支架植入術后再狹窄率越低[13]。同時，EPCs通過旁分泌方式釋放一氧化氮等生長因子，在促進血管組織的修復和新血管生成方面起著重要的作用。
同樣在支架植入后的再內皮化過程中，EPCs發揮著舉足輕重的作用，基于EPCs的特性而開發設計的EPCs抗體捕獲支架(endothelial progenitor cell-capture stent，ECS)也逐漸進入臨床試驗。
1.3 心肌成纖維細胞來源的VECs
研究證實在急性心肌梗死后，損傷部位少部分VECs轉化為間充質細胞，再分化為成纖維細胞促進愈合。這部分轉化細胞仍可分泌促血管生成因子促進損傷區域血管的新生。心肌成纖維細胞被認為是終末分化細胞，而Ubil等[2]采用基因圖譜的方法，證實在急性缺血性心肌損傷后，心肌成纖維細胞可快速地轉化為具有內皮表型的細胞，同時證實此過程受到了轉錄因子p53的調控。由此看來，急性心肌梗死后成纖維細胞向VECs的轉化過程，也可能涉及到血管損傷后修復，即分化成熟的終端細胞可以通過表型轉化并募集到損傷部位來完成血管的修復和愈合。
綜上所述，由于各研究所選用的實驗動物和動脈模型不同、對動脈的損傷方式、損傷程度也有所不同，從而導致實驗結果的差異。到目前為止，關于再內皮修復的細胞來源仍存在著廣泛的爭議。
2 介入治療對血流動力學改變
2.1 支架植入后動脈內的剪切力狀態
動脈血管管腔內層的VECs可感知到血流的剪切力。健康正常的冠狀動脈中，血液呈層流狀態，流速穩定，VECs所受到的剪切力也相對恒定。當支架植入后，局部力學環境被極大改變。球囊的膨脹首先導致了VECs的剝蝕并破壞內皮層的完整性，被剝蝕的內皮存在于血管壁之間，改變了血管壁對機械刺激的感知。宏觀上看，由于支架對管腔的擴張作用，整個支架段血管恢復正常血管的疏通狀態，同時斑塊狹窄處的血流高剪切力狀態也將恢復為之前相對低的剪切力狀態[14]。然而在局部區域，支架的存在導致血流模式的改變，引起局部血流的紊亂，并促進了渦流的形成，且流體急劇轉向，血液切線指向支架表面，導致了局部具有較大的剪切力[15][如圖 1(a)所示]。這種改變激活了一系列細胞因子和信號通路，從而引起炎癥和血管損傷。在這些位點，血小板激活并伴隨著凝血惡烷和二磷酸腺苷及其他凝血因子的釋放，以達到激活凝血級聯反應的臨界濃度，引起了血栓和再狹窄等不良后果。由此可見，支架結構的設計對血流動力學有著重要的影響，支架絲的厚度決定了渦流區域的大小，并直接決定了再內皮化修復的進程。
圖1
血管支架植入對血流動力學的影響及相關信號因子的激活
(a)支架植入對血流動力學的影響；(b)支架植入激活VECs內相關信號通路
Figure1. The effect of stent implantation on hemodynamics and the activation of related signal factor(a) effect of stent implantation on hemodynamics; (b) activation of vascular endothelial cells related signaling pathway by stent implantation
2.2 剪切力變化激活VECs
剪切力在VECs的增殖遷移中起重要作用。層流高剪切力通過促進細胞肌動蛋白骨架重塑，影響細胞極性、板狀偽足的突出和應力纖維的收縮從而促進VECs的遷移。相比之下，低剪切力部位由于受較大剪切力梯度的影響，更容易引起細胞脫落并有助于細胞遷移[16]。剪切力通過激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)級聯反應和AKT信號通路調控細胞周期。層流高剪切力可同時激活AMPK級聯反應和AKT信號通路，使得雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)處于穩定狀態以減少VECs的增殖。然而，震蕩低剪切力僅激活AKT信號通路而不激活AMPK級聯反應，通過持續激活p70核糖體S6激酶(p70 ribosomal S6 kinase，p70S6K)信號分子，導致VECs的增殖。研究表明，70%受剪切力調控的基因依賴于高剪切力激活的KLF-2和核因子E2相關因子2(nuclear factor erythroid-2 related factor 2，Nrf2)，促進抗炎、抗血栓。此外KLF-2通過調節內皮素-1(endothelin-1，ET-1)和eNOS的表達在血管舒張中起著重要的作用[17]。
2.3 應變力對血管壁的影響
除了剪切力，血管壁在血壓的影響下循環變化，VECs將隨著血管壁的變形而伸張。VECs已被證實，通過細胞膜表面大量的力學感受器來接收應變力信號，包括細胞黏附位點、整合素受體、絡氨酸激酶受體、離子通道和脂質分子等，將力學信號轉變為化學信號，并進一步向胞內傳導[18]。應變力將激活活化蛋白-1(activator protein-1，AP-1)、核因子κB(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B-cells，NF-κB)等轉錄因子，并調控炎癥基因的表達。同時，應變力可誘導VECs血管緊張素-Ⅱ的釋放及其受體的激活，通過上調還愿型輔酶Ⅱ氧化酶類過氧化物的表達，引起VECs功能障礙和炎癥的發生[19][如圖 1(b)所示]。
3 支架致血管損傷程度對再內皮化的影響
3.1 支架擴張程度對損傷血管再內皮化的影響
由于操作者手術經驗(平均釋放支架壓力范圍為8~12 atm)和植入血管直徑等方面的差異，致支架絲(直徑為0.5~1.0 mm)在血管中的暴露程度有所不同(如圖 2所示)。未達到充分壓力釋放的支架段，對內皮層損傷程度較輕，但暴露更多表面積，且在局部產生了更多的渦流和擾動流狀態，隆起的支架部分也阻礙了鄰近VECs遷移對再內皮化的貢獻[所圖 2(b)、(c)所示]。而過壓力釋放條件下，支架絲對血管壁壓迫大，對內皮層損傷較大，但可能對血液流動狀態影響較小[如圖 2(d)所示]。由此可見，在長達10 mm以上的整個網狀支架血管段，其再內皮化的修復過程和機制是相當復雜的。
圖2
支架擴張釋放程度對血管壁內皮層的損傷和血流動力學的影響
(a)未植入支架時正常生理狀態下的血管及平穩層流狀態；(b)和(c)未達到充分壓力釋放的支架段，對內皮層損傷相對較輕，支架絲嵌入不深，較大部分支架絲突出于血管內皮表面，在局部產生更多渦流和擾動流的不平穩狀態。隆起的支架部分因較大的重力梯度阻礙了鄰近VECs遷移對再內皮化的貢獻；(d)支架嵌入過深，導致了血管內膜的損傷，引起了平滑肌細胞的增殖
Figure2. Influence of endothelial in vessel wall and hemodynamic by stent expansion and release degree(a) normal blood flow condition; (b) and (c) stent releasing leads to damage and loss of endothelial cells in a middle degree; (d) large released pressure leads to damage and loss of endothelial cells in a large degree
值得注意的是，支架的擴張不僅引起血管內皮層的損傷，而且會破壞血管彈性纖維層并進而延伸到動脈中膜，導致SMCs發生表型轉化(由“收縮型”轉變為“合成型”)，并向損傷部位遷移增殖，造成內膜的過度增生。球囊擴張的相對壓力過大會造成支架絲較深地嵌入血管壁，更易引起VECs的剝脫。有研究表明，血管壁損傷程度越嚴重，再內皮化就越緩慢。由此可見，支架的擴張程度對血管損傷后的再內皮化修復具有極為復雜的的影響，并受到多種因素的調控。
3.2 VECs損傷尺度對再內皮化的影響
VECs具有屏障作用、信息傳遞、內分泌、參與血管形成等多種生理功能。目前冠心病的治療方式除藥物治療外，PCI和冠狀動脈旁路移植術(coronary artery bypass grafting，CABG)都不可避免地會對VECs造成一定損傷，在植入部分形成無細胞區。按照植入物的不同，其對VECs的損傷尺度分為以下幾種情況。
當冠狀動脈嚴重狹窄，3個主要分支(前降支、回旋支、右冠狀動脈)狹窄程度達75%以上、心絞痛嚴重、新發急性心肌梗死時，宜采用CABG，又稱冠狀動脈搭橋術。即用取自患者自身其它部位的動脈、靜脈或人工血管作為“橋”，連接冠狀動脈狹窄段的遠端和近端，以搭橋的方式跨越狹窄的血管段，改善缺血心肌的供血。如若手術中患者自身不能提供血管，采用人工血管為“橋”手術后，需完成再內皮化的范圍即為整個人工血管的長度(1~2 cm)。而人工血管因其外源性和材料的特異性，大大增加了再內皮化的難度。
經皮冠狀動脈腔內成形術(percutaneous trans-luminal coronary angioplasty，PTCA)應用特制的球囊導管，經外周動脈(股動脈或橈動脈)送到冠脈狹窄處，充盈球囊可擴張狹窄的管腔。在球囊擴張的過程中，機械性地向外擠壓狹窄的冠脈腔，導致球囊尺度范圍內的VECs脫落和損傷。術后需再內皮化的尺度范圍即為整個球囊的長度(2~5 mm)。
冠脈支架植入對于血管內皮的損傷僅僅在于支架絲的擴張對于內皮層的損傷，目前各冠脈支架絲的直徑為0.1~0.5 mm。
由于不同的介入治療方式對內皮層的損傷程度不同，導致再內皮化的速率及參與修復的細胞來源也存在差異。如前所述，目前認為鄰近VECs的遷移、EPCs的定向分化以及成體細胞的表型轉化是參與損傷血管修復的主要細胞來源。三種來源的細胞在不同的損傷情況下可能發揮著不同的作用。由此推測，當人工血管移植所需再內皮化的血管尺度較大時，參與再內皮化修復的細胞可能更多地來源于血液循環中的EPCs；而由于PTCA及支架擴張對血管內皮層的損傷尺度較小，參與再內皮化修復的細胞可能更多地來源于鄰近VECs的遷移。
4 不同支架的再內皮化情況
4.1 DES抑制了再內皮化
近年來多個大規模臨床試驗結果證實，與傳統的BMS相比，DES能夠有效地降低支架的再狹窄率[20-22]。但支架裝載的抗細胞增殖藥物，在抑制血管SMCs增殖、遷移的同時也抑制了內皮的再生，并可影響EPCs的定向分化和功能，從而延緩了損傷血管的再內皮化，形成以“內皮化不完全”為特點的延遲修復[23]，具有晚期支架內血栓形成的高危險性。Guagliumi等[24]對一位71歲死于中風的女性進行尸體解剖，這位患者的左右側冠脈內分別植入了BMS和雷帕霉素洗脫支架。X線片示左右冠脈內支架都完好無損。掃描電鏡顯示含有BMS的血管段全部被VECs覆蓋且有中度的管腔狹窄，而含有雷帕霉素的血管支架段僅有80%被VECs覆蓋，在血管的末端有部分區域未再內皮化。高倍鏡下觀察含BMS的血管段VECs呈鋪路石樣，且有較為完整的細胞連接，而含雷帕霉素洗脫支架的血管段的VECs間連接松散。熊筱偉等[25]在豬的冠狀動脈內分別植入BMS、新型聚合物涂層支架、雷帕霉素洗脫支架和新型聚合物涂層的雷帕霉素洗脫支架，分別于第7、28天取材，用掃描電鏡分析內皮化程度。結果表明，BMS、新型聚合物涂層支架以及新型聚合物涂層的雷帕霉素洗脫支架內皮覆蓋率都明顯高于雷帕霉素洗脫支架。近年來，關于DES延遲再內皮化的報道很多，其安全性還有待進一步評估，在此基礎上做出的改良如聚合物涂層支架與DES的結合，在一定程度上可改善DES對再內皮化的抑制。
4.2 EPCs捕獲支架及其他內皮化支架
自發現EPCs以來，其表面標志一直存在諸多爭議，目前大部分研究者傾向以CD34+、VEGFR-2+和CD133+作為鑒定EPC的表面標志[8]。由此，ECS應運而生，即將EPCs標志物的特異性抗體包被于支架上，通過特異性抗原抗體結合原理捕獲外周血EPCs，隨后誘導分化為成熟的VECs，加速局部的內皮修復。
Kipshidze等[26]第一次將抗CD34+抗體的ECS植入豬冠狀動脈模型中，循環中的EPCs途徑抗體包被的支架時，與抗體相結合，隨之在支架表面附著增殖。在植入1 h后，可觀察到ECS表面與BMS表面附著的細胞數量有顯著差異。Van Beusekom等[27]發現與BMS相比，ECS促進了支架表面早期的內皮化，但兩者新生血管內膜的厚度沒有明顯差異。自2005年起，健康內皮細胞加速排列抑制新血管內皮生長--首個人體研究(Healthy Endothelial Accelerated Lining Inhibits Neointimal Growth-First In Man，HEALING-FIM)及隨后的一系列臨床試驗結果均顯示ECS在血管局部再內皮化方面有明顯的促進作用。但同時發現新生內膜增厚，抗狹窄能力并不顯著，并且局部EPCs的數量越少，晚期血管再狹窄的程度就越高[28]。而隨后的臨床試驗結果顯示，ECS的晚期管腔丟失、靶病變血管重建率以及晚期血栓形成率都較高，在促進支架再內皮化以及促進血管損傷修復方面并沒有明顯的優勢[29]。這些臨床試驗結果的不一致性可能是由患者個體差異、支架設計、抗體種類等因素導致。由此看來，ECS因其特異的捕獲EPCs的能力，在動物實驗及臨床試驗中均被證實可加速再內皮化進程，卻不能降低晚期血栓及ISR的發生率。
到目前為止，ECS的應用前景并不明朗，利弊共存。于是有學者試圖在促進再內皮化的同時抑制內膜增厚，將ECS與傳統的DES相結合，既可加速DES再內皮化進程，亦可在一定程度上抑制內膜的增生[30]。也有學者嘗試用特異性更高的血管內皮鈣黏蛋白、CD133作為靶抗原或用CD34、血管內皮細胞生長因子受體2雙抗來設計新的ECS，以降低內膜的增生程度。
5 展望
血管介入治療是冠心病治療領域的一大重要突破，而植入物材料介入治療后的各種并發癥也隨之產生。加速血管植入物的再內皮化修復是減輕術后并發癥的關鍵。再內皮化細胞的主要來源、支架植入后血流動力學的改變、對血管損傷程度等對再內皮化修復的進程均有著不同程度的影響。本文綜述期望為心血管介入治療中新技術、新藥物以及新材料的開發提供更新的思路。
