眼壓監測對于了解眼睛健康狀況、預防和治療青光眼等疾病具有重要意義。傳統的眼壓監測需要在醫院進行,不僅醫生與患者費時費力,而且難以實現24小時連續監測。將眼壓監測裝置微型化,以角膜接觸鏡的形式佩戴,可以很好地解決這個問題。本文利用眼壓變化與角膜曲率變化的相關性,采用惠斯通電橋的原理設計了一種電阻式應變計,通過測量應變計對角膜直徑變化的響應電壓,實現對眼壓的監測。應變計的制備采用微加工技術制備,通過注模成型技術封裝在與角膜接觸鏡尺寸相同的聚二甲基硅氧烷(PDMS)中。初步實驗結果表明,所制備的傳感器靈敏度為100.7 μV/μm。理想狀態下,當傳感器緊密貼附于角膜表面并隨著其曲率變化而同步變化時,其監測眼壓的靈敏度為125.8 μV/mm Hg。
引用本文: 郭旭宏, 裴為華, 姚兆林, 陳遠方, 胡曉輝, 陳弘達, 朱靜遠, 吳慧娟. 角膜接觸鏡式眼壓監測傳感器*. 生物醫學工程學雜志, 2016, 33(1): 18-22. doi: 10.7507/1001-5515.20160005 復制
0 引言
眼內壓力(intraocular pressure,IOP)即眼壓,是眼球內容物對眼球壁施加的均衡壓力,過低會引發視神經萎縮,眼球變軟甚至失明,過高會引發青光眼等眼疾病,視力受損導致失明,它是判斷眼睛健康的重要指標之一[1]。因此眼壓的監測在眼疾病預防和監護、臨床治療和家庭護理保健中具有重要意義。
眼壓監測方法主要有觸診法、液壓管法和眼壓計法[2]。其中,眼壓計法基于帕斯卡原理,利用眼壓計測量角膜表面的張力,間接換算得到眼內壓,這種方法對患者的損傷最小,因此是目前臨床主要采用的方法。但是以傳統眼壓計監測眼壓時要求患者保持不動狀態,一般只能在醫院使用,不僅醫生與患者費時費力,而且無法實現24小時連續監測,不能準確掌握眼壓的波動規律,難以滿足眼科學和眼疾病深入研究的要求。
隨著微機電系統(micro-electron mechanical systems,MEMS)及互補金屬氧化物半導體(complementary metal oxide semiconductor transistor,CMOS)技術的不斷成熟,尤其是可穿戴式設備迅速發展,為眼壓監測提供了新的解決思路。近年來,基于角膜接觸鏡的眼壓監測裝置具有非植入無創傷、可長時間連續監測和可便攜穿戴等優點,國內外研究團隊對其進行了相應的探索,嘗試解決傳統眼壓監測系統的問題。Chen等[3]利用LC諧振的原理,制作內嵌LC諧振電路的角膜接觸鏡,能夠將眼壓的變化轉換為諧振頻率的變化,在硅膠制作的眼球模型上測得的傳感器靈敏度為8 kHz/mm Hg。Huang等[4]利用電容傳感的原理,將微型電容傳感器集成到角膜接觸鏡中,將眼壓的變化轉為電容的變化,在仿造眼球的氣球上測試的傳感器靈敏度為0.43 pF/mm Hg。Laukhin等[5]制作了內嵌超柔性壓阻傳感器的角膜接觸鏡,將眼壓的變化轉化為電阻的變化,在離體豬眼的試驗中,測得傳感器的靈敏度為1.5 Ω/mm Hg。Leonardi等[6]制作的內嵌應變計的角膜接觸鏡,將眼壓的變化轉為電壓的變化,在離體豬眼的試驗中,傳感器的靈敏度為109 μV/mm Hg。
另一方面,基于角膜接觸鏡的眼壓傳感器也面臨很多關鍵問題急需解決,例如,傳感器的靈敏度還不夠理想,對采集電路的性能要求很高。角膜接觸鏡的滑動、眼球的運動和眨眼等動作會對采集數據帶入干擾和偽跡。由于不同用戶佩戴的角膜接觸鏡尺寸都不一樣,因此需要對每一個傳感器進行單獨校準等。其中,尤為重要的一個問題是MEMS工藝制得的平面電極與曲面的角膜接觸鏡集成時,如何確保兩個曲率不同的接觸面能夠無褶皺地緊密貼合,并且在角膜接觸鏡隨角膜曲率變化時內嵌的電極也需成比例地變化,因為其直接決定了傳感器的靈敏度。
本文采用角膜接觸鏡內嵌應變計的方式,通過監測角膜曲率間接監測眼壓,即眼壓的變化引起角膜曲率的變化,角膜曲率的變化引起角膜接觸鏡內應變計阻抗的變化,通過檢測電路,將應變計的阻抗值轉換為輸出電壓,由此得到眼壓和響應電壓的關系。針對電極與角膜接觸鏡曲率不同而難以緊密貼合的問題,本文從電極的版圖、制作材料和封裝方式等方面進行改進,初步實驗結果證明傳感器性能穩定,為可穿戴式眼壓監測提供了器件基礎。
1 設計與制作
1.1 監測原理
體內和體外試驗研究證實,眼壓和角膜曲率之間存在相關性,1 mm Hg的眼壓變化會引起中央角膜曲率半徑3 μm的變化,而且在角鞏膜交界處角膜的形變最大[7-8]。眼壓、角膜曲率、角膜接觸鏡和應變計的變化關系如圖1所示,當眼壓從P1增加到P2時,中央角膜曲率從r1增加到r2,假設角膜接觸鏡與角膜緊密貼合,則應變計的直徑從d1變化為d2。因此,我們在角鞏膜交界處安置應變計,通過讀取應變計阻抗的變化即可最大程度地感應到眼壓的改變。

惠斯通電橋是精確測量電阻值的一種方法,同時,也可以作為一種精確傳感監測的手段[9],因此,采用惠斯通電橋的原理將應變計微小的阻抗變化轉為電橋的響應電壓,監測原理如圖2所示。以對側的兩個電阻為應變電阻,其阻值隨角膜曲率變化,另外兩個為補償電阻,不隨角膜曲率改變,在外接直流電壓Vo時,響應電壓Ve即可表示眼壓的變化。

1.2 電極的設計
設計的電極需要在不影響視野的前提下盡可能與角膜緊密貼合,以準確感應眼壓的變化,因此需要綜合考慮角膜和瞳孔的生理結構、傳感器的電學性能以及角膜接觸鏡的封裝等因素進行設計。
從生理結構出發,正常人瞳孔直徑為2~5 mm,極度擴大時可達9 mm,角膜直徑為12 mm,中央厚度0.5 mm,周邊厚度1 mm[10-11],因此傳感器的圖形應該在以瞳孔為圓心、直徑9~12 mm的環形區域之間,從而不影響視野。
從電學性能出發,一方面,將應變電阻設計在圓弧方向,補償電阻設計在半徑方向,電橋的兩臂阻抗盡可能相等,降低電橋直流失調,當角膜曲率半徑變化時,應變電阻具有最大變化,補償電阻幾乎不變,從而提高電橋的靈敏度。另一方面,電橋阻抗越大,電路功耗越低,可以延長連續監測的時間,因此,在9~12 mm的環形區域內盡可能增多金屬層的圈數,減少線寬和間距,降低金屬的厚度,從而增大阻抗。
從集成封裝的要求來看,一方面,角膜接觸鏡應具有透氣透水性,電極之間必須保證良好的絕緣性以防止短路,因此采用絕緣層-金屬-絕緣層結構,在金屬線條外包裹絕緣層。另一方面,角膜接觸鏡中心厚度為10~90 μm,因此,整體電極的厚度設計為5 μm,滿足在角膜接觸鏡中封裝的要求。
尤為關鍵的是由于角膜接觸鏡為曲面,基弧一般為8.6 mm,而MEMS工藝只能實現平面制作,為保證平面的電極與曲面的角膜接觸鏡緊密貼合,我們采用柔軟輕薄、生物相容性好的聚對二甲苯(Parylene,PA)做絕緣層,并且將電極線條之間鏤空,設計為環形條狀結構,增強了電極的貼合度,從而提高了監測的靈敏度。最終電極的結構如圖3所示,詳細的設計參數如表1所示。


1.3 電極的制作與封裝
電極的制作采用微加工工藝,流程圖如圖4所示,首先在硅片上沉積3 μm的PA作為襯底絕緣層,然后旋涂光刻膠并光刻出圖像,蒸發金屬:Ti/Au/Ti(20/200/20 nm),剝離后形成金屬連線和焊點,硅烷化并沉積3 μm的PA作為上絕緣層,旋涂光刻膠并光刻形成PA的掩膜層,用O2等離子體干刻PA,然后腐蝕去除焊點上層的Ti,由于底層的PA與硅片沒有做硅烷化處理,在水中浸泡即可釋放得到電極。

電極與角膜接觸鏡的封裝采用注塑成型的方式,聚二甲基硅氧烷(polydimethylsiloxane,PDMS)由于具有優良的生物相容性,是制作角膜接觸鏡的常用材料之一。本文將制作的電極與PDMS溶液一起放置于模具中并加熱,即可得到內嵌監測電極的角膜接觸鏡,實物如圖5所示。

2 結果
2.1 靜態阻抗測試
電橋的靜態阻抗,即無壓力靜態時電橋兩臂的電阻值,決定了電橋的直流失調程度,并影響后續電路的采集放大性能。兩臂的電阻值越接近,直流失調程度越低,則后續的采集電路可以采用更大的增益,以提高監測裝置的靈敏度和監測范圍。采用萬用表測試本文制作的傳感器的兩臂電阻,阻抗分別為284 Ω和301 Ω,電橋基本平衡,在對其中任意一臂施加2.5 V直流電壓時另一臂的輸出電壓為39.4 mV,直流失調程度較低。
2.2 動態測試
測試方案為用壓力計施壓到黏附在硅片表面的電極使其發生形變,等效為眼壓對電極造成的形變。將電極黏附在硅片表面,以不同的壓力施加到硅片上,電極的水平直徑會隨硅片的形變而變化,繼而造成阻抗的變化。采集電路將因阻抗變化而產生的響應電壓傳給上位機,通過分析響應電壓和電極直徑的變化量可以得到電極的靈敏度。測試平臺主要由壓力測試機和采集傳輸電路兩部分構成,如圖6所示。

測量流程為首先將電極黏附在硅片表面,然后將壓力測試機設置為0.2 N為步長,從0 N增加到12 N,逐漸將壓力施加到硅片上,使電極發生形變,同時采集電路將電極的響應電壓實時保存到上位機中。
首先將采集的響應電壓和壓力測試機施加的壓力進行同步,可直接測得響應電壓隨施加壓力變化的關系,如圖7所示,線性度0.99。然后采用簡支梁模型[12]可計算出電極水平直徑隨壓力變化的關系,如圖8所示。最后將壓力變化換算成電極水平直徑的變化,得出響應電壓隨電極水平直徑變化量的關系,如圖9所示。



如圖9所示,電極的響應電壓和水平直徑的變化量是非線性關系,這表明電極的靈敏度隨眼壓的增大而逐漸減小。本文測試了壓力在0~10 N范圍時,響應電壓變化了699.6 μV,電極的直徑變化了6.95 μm,最低靈敏度100.7 μV/μm,能夠響應電極水平直徑的微小變化。
3 討論
由于正常人角膜曲率7.8 mm,角膜水平直徑12 mm,文獻[7]和[8]表明,1 mm Hg眼壓的增加會使角膜曲率半徑變化3 μm,假設角膜弧長近似不變,則角膜水平直徑變化1.25 μm,將圖6中電極水平直徑的變化量換算為眼壓的變化,即可得到眼壓變化與響應電壓的關系。本測試中電極水平直徑6.95 μm的變化相當于5.56 mm Hg的眼壓變化,等效靈敏度為125.8 μV/mm Hg
表2總結了本文與國內外幾種典型的基于角膜接觸鏡的眼壓監測傳感器,本文采用惠斯通電橋設計應變計,降低了對后續讀取電路的性能要求,因此能夠降低整個監測裝置的復雜度。監測靈敏度達到125.8 μV/mm Hg,具有一定程度的提高。

課題組下一步將繼續完善電極的結構和制備工藝,降低電橋的直流失調電壓,提高監測范圍;增加在體眼壓試驗,直接測試眼壓與輸出電壓的響應關系;增加重復壓力實驗,測試傳感器的長期穩定性;研究數據處理模塊與角膜接觸鏡式傳感器的集成方式,進一步實現眼壓監測裝置的小型化和便攜化。
4 結論
本文利用惠斯通電橋原理設計應變計,提高監測靈敏度,根據角膜生理結構設計電極外形和尺寸,采用MEMS技術實現電極環形鏤空的結構、注模成型的方式實現電極與角膜接觸鏡的集成封裝,初步實驗結果表明,2.5 V直流電壓激勵時,電橋直流失調39.4 mV,最低靈敏度100.7 μV/μm,理想狀態下,監測眼壓的靈敏度為125.8 μV/mm Hg,可以準確響應眼壓的變化,為可穿戴式眼壓監測提供了器件基礎。
0 引言
眼內壓力(intraocular pressure,IOP)即眼壓,是眼球內容物對眼球壁施加的均衡壓力,過低會引發視神經萎縮,眼球變軟甚至失明,過高會引發青光眼等眼疾病,視力受損導致失明,它是判斷眼睛健康的重要指標之一[1]。因此眼壓的監測在眼疾病預防和監護、臨床治療和家庭護理保健中具有重要意義。
眼壓監測方法主要有觸診法、液壓管法和眼壓計法[2]。其中,眼壓計法基于帕斯卡原理,利用眼壓計測量角膜表面的張力,間接換算得到眼內壓,這種方法對患者的損傷最小,因此是目前臨床主要采用的方法。但是以傳統眼壓計監測眼壓時要求患者保持不動狀態,一般只能在醫院使用,不僅醫生與患者費時費力,而且無法實現24小時連續監測,不能準確掌握眼壓的波動規律,難以滿足眼科學和眼疾病深入研究的要求。
隨著微機電系統(micro-electron mechanical systems,MEMS)及互補金屬氧化物半導體(complementary metal oxide semiconductor transistor,CMOS)技術的不斷成熟,尤其是可穿戴式設備迅速發展,為眼壓監測提供了新的解決思路。近年來,基于角膜接觸鏡的眼壓監測裝置具有非植入無創傷、可長時間連續監測和可便攜穿戴等優點,國內外研究團隊對其進行了相應的探索,嘗試解決傳統眼壓監測系統的問題。Chen等[3]利用LC諧振的原理,制作內嵌LC諧振電路的角膜接觸鏡,能夠將眼壓的變化轉換為諧振頻率的變化,在硅膠制作的眼球模型上測得的傳感器靈敏度為8 kHz/mm Hg。Huang等[4]利用電容傳感的原理,將微型電容傳感器集成到角膜接觸鏡中,將眼壓的變化轉為電容的變化,在仿造眼球的氣球上測試的傳感器靈敏度為0.43 pF/mm Hg。Laukhin等[5]制作了內嵌超柔性壓阻傳感器的角膜接觸鏡,將眼壓的變化轉化為電阻的變化,在離體豬眼的試驗中,測得傳感器的靈敏度為1.5 Ω/mm Hg。Leonardi等[6]制作的內嵌應變計的角膜接觸鏡,將眼壓的變化轉為電壓的變化,在離體豬眼的試驗中,傳感器的靈敏度為109 μV/mm Hg。
另一方面,基于角膜接觸鏡的眼壓傳感器也面臨很多關鍵問題急需解決,例如,傳感器的靈敏度還不夠理想,對采集電路的性能要求很高。角膜接觸鏡的滑動、眼球的運動和眨眼等動作會對采集數據帶入干擾和偽跡。由于不同用戶佩戴的角膜接觸鏡尺寸都不一樣,因此需要對每一個傳感器進行單獨校準等。其中,尤為重要的一個問題是MEMS工藝制得的平面電極與曲面的角膜接觸鏡集成時,如何確保兩個曲率不同的接觸面能夠無褶皺地緊密貼合,并且在角膜接觸鏡隨角膜曲率變化時內嵌的電極也需成比例地變化,因為其直接決定了傳感器的靈敏度。
本文采用角膜接觸鏡內嵌應變計的方式,通過監測角膜曲率間接監測眼壓,即眼壓的變化引起角膜曲率的變化,角膜曲率的變化引起角膜接觸鏡內應變計阻抗的變化,通過檢測電路,將應變計的阻抗值轉換為輸出電壓,由此得到眼壓和響應電壓的關系。針對電極與角膜接觸鏡曲率不同而難以緊密貼合的問題,本文從電極的版圖、制作材料和封裝方式等方面進行改進,初步實驗結果證明傳感器性能穩定,為可穿戴式眼壓監測提供了器件基礎。
1 設計與制作
1.1 監測原理
體內和體外試驗研究證實,眼壓和角膜曲率之間存在相關性,1 mm Hg的眼壓變化會引起中央角膜曲率半徑3 μm的變化,而且在角鞏膜交界處角膜的形變最大[7-8]。眼壓、角膜曲率、角膜接觸鏡和應變計的變化關系如圖1所示,當眼壓從P1增加到P2時,中央角膜曲率從r1增加到r2,假設角膜接觸鏡與角膜緊密貼合,則應變計的直徑從d1變化為d2。因此,我們在角鞏膜交界處安置應變計,通過讀取應變計阻抗的變化即可最大程度地感應到眼壓的改變。

惠斯通電橋是精確測量電阻值的一種方法,同時,也可以作為一種精確傳感監測的手段[9],因此,采用惠斯通電橋的原理將應變計微小的阻抗變化轉為電橋的響應電壓,監測原理如圖2所示。以對側的兩個電阻為應變電阻,其阻值隨角膜曲率變化,另外兩個為補償電阻,不隨角膜曲率改變,在外接直流電壓Vo時,響應電壓Ve即可表示眼壓的變化。

1.2 電極的設計
設計的電極需要在不影響視野的前提下盡可能與角膜緊密貼合,以準確感應眼壓的變化,因此需要綜合考慮角膜和瞳孔的生理結構、傳感器的電學性能以及角膜接觸鏡的封裝等因素進行設計。
從生理結構出發,正常人瞳孔直徑為2~5 mm,極度擴大時可達9 mm,角膜直徑為12 mm,中央厚度0.5 mm,周邊厚度1 mm[10-11],因此傳感器的圖形應該在以瞳孔為圓心、直徑9~12 mm的環形區域之間,從而不影響視野。
從電學性能出發,一方面,將應變電阻設計在圓弧方向,補償電阻設計在半徑方向,電橋的兩臂阻抗盡可能相等,降低電橋直流失調,當角膜曲率半徑變化時,應變電阻具有最大變化,補償電阻幾乎不變,從而提高電橋的靈敏度。另一方面,電橋阻抗越大,電路功耗越低,可以延長連續監測的時間,因此,在9~12 mm的環形區域內盡可能增多金屬層的圈數,減少線寬和間距,降低金屬的厚度,從而增大阻抗。
從集成封裝的要求來看,一方面,角膜接觸鏡應具有透氣透水性,電極之間必須保證良好的絕緣性以防止短路,因此采用絕緣層-金屬-絕緣層結構,在金屬線條外包裹絕緣層。另一方面,角膜接觸鏡中心厚度為10~90 μm,因此,整體電極的厚度設計為5 μm,滿足在角膜接觸鏡中封裝的要求。
尤為關鍵的是由于角膜接觸鏡為曲面,基弧一般為8.6 mm,而MEMS工藝只能實現平面制作,為保證平面的電極與曲面的角膜接觸鏡緊密貼合,我們采用柔軟輕薄、生物相容性好的聚對二甲苯(Parylene,PA)做絕緣層,并且將電極線條之間鏤空,設計為環形條狀結構,增強了電極的貼合度,從而提高了監測的靈敏度。最終電極的結構如圖3所示,詳細的設計參數如表1所示。


1.3 電極的制作與封裝
電極的制作采用微加工工藝,流程圖如圖4所示,首先在硅片上沉積3 μm的PA作為襯底絕緣層,然后旋涂光刻膠并光刻出圖像,蒸發金屬:Ti/Au/Ti(20/200/20 nm),剝離后形成金屬連線和焊點,硅烷化并沉積3 μm的PA作為上絕緣層,旋涂光刻膠并光刻形成PA的掩膜層,用O2等離子體干刻PA,然后腐蝕去除焊點上層的Ti,由于底層的PA與硅片沒有做硅烷化處理,在水中浸泡即可釋放得到電極。

電極與角膜接觸鏡的封裝采用注塑成型的方式,聚二甲基硅氧烷(polydimethylsiloxane,PDMS)由于具有優良的生物相容性,是制作角膜接觸鏡的常用材料之一。本文將制作的電極與PDMS溶液一起放置于模具中并加熱,即可得到內嵌監測電極的角膜接觸鏡,實物如圖5所示。

2 結果
2.1 靜態阻抗測試
電橋的靜態阻抗,即無壓力靜態時電橋兩臂的電阻值,決定了電橋的直流失調程度,并影響后續電路的采集放大性能。兩臂的電阻值越接近,直流失調程度越低,則后續的采集電路可以采用更大的增益,以提高監測裝置的靈敏度和監測范圍。采用萬用表測試本文制作的傳感器的兩臂電阻,阻抗分別為284 Ω和301 Ω,電橋基本平衡,在對其中任意一臂施加2.5 V直流電壓時另一臂的輸出電壓為39.4 mV,直流失調程度較低。
2.2 動態測試
測試方案為用壓力計施壓到黏附在硅片表面的電極使其發生形變,等效為眼壓對電極造成的形變。將電極黏附在硅片表面,以不同的壓力施加到硅片上,電極的水平直徑會隨硅片的形變而變化,繼而造成阻抗的變化。采集電路將因阻抗變化而產生的響應電壓傳給上位機,通過分析響應電壓和電極直徑的變化量可以得到電極的靈敏度。測試平臺主要由壓力測試機和采集傳輸電路兩部分構成,如圖6所示。

測量流程為首先將電極黏附在硅片表面,然后將壓力測試機設置為0.2 N為步長,從0 N增加到12 N,逐漸將壓力施加到硅片上,使電極發生形變,同時采集電路將電極的響應電壓實時保存到上位機中。
首先將采集的響應電壓和壓力測試機施加的壓力進行同步,可直接測得響應電壓隨施加壓力變化的關系,如圖7所示,線性度0.99。然后采用簡支梁模型[12]可計算出電極水平直徑隨壓力變化的關系,如圖8所示。最后將壓力變化換算成電極水平直徑的變化,得出響應電壓隨電極水平直徑變化量的關系,如圖9所示。



如圖9所示,電極的響應電壓和水平直徑的變化量是非線性關系,這表明電極的靈敏度隨眼壓的增大而逐漸減小。本文測試了壓力在0~10 N范圍時,響應電壓變化了699.6 μV,電極的直徑變化了6.95 μm,最低靈敏度100.7 μV/μm,能夠響應電極水平直徑的微小變化。
3 討論
由于正常人角膜曲率7.8 mm,角膜水平直徑12 mm,文獻[7]和[8]表明,1 mm Hg眼壓的增加會使角膜曲率半徑變化3 μm,假設角膜弧長近似不變,則角膜水平直徑變化1.25 μm,將圖6中電極水平直徑的變化量換算為眼壓的變化,即可得到眼壓變化與響應電壓的關系。本測試中電極水平直徑6.95 μm的變化相當于5.56 mm Hg的眼壓變化,等效靈敏度為125.8 μV/mm Hg
表2總結了本文與國內外幾種典型的基于角膜接觸鏡的眼壓監測傳感器,本文采用惠斯通電橋設計應變計,降低了對后續讀取電路的性能要求,因此能夠降低整個監測裝置的復雜度。監測靈敏度達到125.8 μV/mm Hg,具有一定程度的提高。

課題組下一步將繼續完善電極的結構和制備工藝,降低電橋的直流失調電壓,提高監測范圍;增加在體眼壓試驗,直接測試眼壓與輸出電壓的響應關系;增加重復壓力實驗,測試傳感器的長期穩定性;研究數據處理模塊與角膜接觸鏡式傳感器的集成方式,進一步實現眼壓監測裝置的小型化和便攜化。
4 結論
本文利用惠斯通電橋原理設計應變計,提高監測靈敏度,根據角膜生理結構設計電極外形和尺寸,采用MEMS技術實現電極環形鏤空的結構、注模成型的方式實現電極與角膜接觸鏡的集成封裝,初步實驗結果表明,2.5 V直流電壓激勵時,電橋直流失調39.4 mV,最低靈敏度100.7 μV/μm,理想狀態下,監測眼壓的靈敏度為125.8 μV/mm Hg,可以準確響應眼壓的變化,為可穿戴式眼壓監測提供了器件基礎。