由于現有臨床治療方案無法有效抑制心肌梗死（MI）后的負性心室重構，MI 幸存者最終均發展至心力衰竭階段，冠心病目前已取代風濕性心臟病成為我國患者心力衰竭的首要病因。尋求有效措施抑制 MI 后心室重構刻不容緩。水凝膠心肌內注射作為治療 MI 的新方案，近幾年取得了突飛猛進的發展。本文將對水凝膠心肌內注射治療MI的原理、現狀、可能機制及前景做一綜述。
引用本文： 文英, 蔣學俊. 可注射水凝膠治療心肌梗死的現狀和展望. 生物醫學工程學雜志, 2017, 34(1): 156-160. doi: 10.7507/1001-5515.201508044 復制
據《中國心血管病報告 2013 概要》公布的數據顯示，我國現有心肌梗死（myocardial infarction，MI）患者 250 萬人，心力衰竭患者 450 萬人。在我國，冠心病已取代風濕性心臟病成為心力衰竭的首要病因[1]。在美國 45～64 歲人群中，首次發生 MI 后 5 年心力衰竭發生率在男性患者中為 8%，女性患者中高達 18%，65 歲以上人群則高達 20%和 23%[2]。造成這一局面的原因在于現有臨床治療方案難以有效抑制 MI 后的負性心室重構。當發生急性 MI 后，參與負性心室重構導致心力衰竭的病理、生理過程主要由生物學及力學兩方面的惡性循環組成：一方面，心肌細胞壞死、炎性細胞浸潤、細胞外基質（extracellular matrix，ECM）降解構成的生物學惡性循環將會導致梗死擴展、室壁變薄、室壁瘤形成[3]；另一方面，心室壓力升高、室壁變薄、心腔擴張，以室壁應力增加為核心構成的力學惡性循環加劇了殘存心肌細胞的功能損傷，使負性心室重構進一步加重[4]。MI 后負性心室重構的最終結局是導致患者心功能進行性下降、心力衰竭。當前終末期心力衰竭患者唯一可選的治療方案是心臟移植，但目前供體數量極其有限。因此，很多學者嘗試在梗死區補充水凝膠以阻止 MI 后心室重構，改善患者的遠期預后。
1 可用于 MI 治療的水凝膠
水凝膠是一類以液體為分散介質的聚合物材料，由具有三維網狀交聯結構的水溶性高分子材料引入疏水基團和親水基團構成。其中，親水基團能與水分子結合，將水分子連結在三維網狀結構內部，而疏水基團遇水膨脹，使得水凝膠得以維持三維網狀結構[5]。因此，水凝膠既能吸收大量水分，又能維持三維網狀結構而不溶解于水，有利于氧氣、營養物質及代謝產物的擴散和交換，具有吸水、保水及緩釋功能，與生物體內的 ECM 十分相似。另外，水凝膠還能為細胞提供三維立體的生長環境，并為周圍組織提供力學支撐[6]。
由于水凝膠一方面具有類似于 ECM 的結構和功能特點，另一方面能為薄弱的組織提供力學支撐，具備打斷 MI 后生物學及力學病理生理惡性循環的條件，因此作為一種新的治療策略，水凝膠被嘗試應用于 MI 的治療[7]。
2 可注射水凝膠治療 MI 的現狀
可注射水凝膠是一類能以液態存在并輸送到注射部位，對一定刺激如溫度、離子強度等產生應答，迅速完成液-固相轉變的水凝膠[8]，最早用于 MI 治療是在 2003 年前后[9]，從最初在大、小鼠等小動物 MI 模型上的探索，到目前進入臨床試驗，這一領域發展速度驚人。
2.1 水凝膠單獨注射治療 MI
從生物體內提取的天然水凝膠含特異的細胞作用位點，細胞親和力好，具有促進新生血管形成、促進細胞歸巢、并可調節 MI 后炎癥反應等生物學效應。不少學者應用殼聚糖[10]、透明質酸[11]、ECM 衍生物[12]等天然水凝膠注射到 MI 區，通過實驗證實天然水凝膠具有保護 MI 后心功能，抑制左室重構的作用，但同時天然水凝膠也存在著來源受限，材料重復性差，結構、力學性能不易人工調節等問題。
合成水凝膠的出現能很好地解決天然水凝膠應用于 MI 治療所面臨的上述問題。有學者采用聚異丙基丙烯酰胺水凝膠[13]、自組裝肽[14]等注射于 MI 區，能明顯阻止梗死瘢痕的擴展與室壁變薄，改善心功能。
2.2 水凝膠聯合生物活性物質注射治療 MI
將生物活性物質如細胞因子、藥物等混入或偶聯于液態水凝膠，水凝膠相變成膠后緩慢降解，逐步釋放包埋的生物活性物質，從而實現生物活性物質的局部包被及緩釋，可在有效提高局部濃度，延長作用時間的同時，避免全身用藥帶來的不良反應。如 Koudstaal 等[15]用脲基-嘧啶酮（ureido-pyrimidinone，UPy）水凝膠攜帶胰島素樣生長因子及肝細胞生長因子，注射于 MI 豬心肌內，較單獨注射細胞因子或水凝膠取得了更好的心臟保護效應，且梗死周邊區域的內源性心肌干/祖細胞較單獨應用水凝膠增加近四倍。Projahn 等[16]采用不同降解速度的合成水凝膠實現了 MI 后不同物質的時間序貫治療：快降解水凝膠攜帶的 N-端甲基化 CC 類趨化因子 5（N-terminal-methionylated Chemokine （C-C motif） ligand 5，Met-CCL5）在注射后 24 小時內釋放，可抑制早期白細胞浸潤；慢降解水凝膠攜帶的基質細胞衍生因子-1（Stromal Cell-Derived Factor 1，SDF-1）在注射后 4 周內梯度釋放，可募集循環中的造血干細胞歸巢。兩者混合可抑制 MI 早期白細胞浸潤，促進新生血管形成，抑制凋亡，保護 MI 后心功能。
2.3 水凝膠攜帶細胞注射治療 MI
通過細胞移植重建壞死心肌被認為是抑制 MI 后心室重構的一種有效策略。但由于 ECM 降解及心肌舒縮擠壓帶來的移植細胞在梗死局部存留率過低，以及惡劣的梗死局部微環境造成的移植細胞失巢凋亡，目前壞死心肌重建工作仍無法實現。水凝膠作為 ECM 類似物，在體外可為細胞提供三維生長環境[6]，在體內可模擬 ECM。水凝膠的應用可能提高移植細胞在梗死局部的植入率。這一設想得到了大量實驗證實：如 Yao 等[17]采用水凝膠攜帶脂肪來源的間充質干細胞、Chen 等[18]采用透明質酸攜帶骨髓單核細胞、Boopathy 等[19]采用自組裝肽攜帶心臟祖細胞治療 MI，均取得了比單獨水凝膠注射或細胞移植更好的效果，移植細胞在梗死局部的植入率大大提高。
2.4 水凝膠攜帶基因治療 MI
利用帶陽離子的水凝膠包埋攜帶有目的基因的質粒注射到梗死局部，質粒隨水凝膠的降解緩慢釋放，從而增加質粒與細胞的接觸機會，可提高轉染效率，在充當轉染載體的同時，尚能補充受損的 ECM，為組織提供力學支撐。有學者采用攜帶有血管緊張素轉換酶短發卡 RNA 質粒的水凝膠或攜帶有血管內皮生長因子 DNA 質粒的水凝膠注射到梗死區[20-21]，能實現對局部基因表達的調控，提示水凝膠可作為基因載體治療 MI。
2.5 可注射水凝膠應用于 MI 的臨床治療
迄今為止，已有三種可注射水凝膠（Algisyl-LVRTM、IK-5001 及 VentriGel）進入臨床試驗。Algisyl-LVRTM 及 IK-5001 的主要成分均為藻酸鹽，是最早進入臨床試驗的水凝膠[22]。Algisyl-LVRTM 的 Ⅰ 期臨床試驗（NCT00847964）納入 3 名缺血性心肌病患者，在進行冠狀動脈旁路移植術時接受 Algisyl-LVRTM 心肌內注射，6 個月后心臟磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）顯示左室舒張末期及收縮末期容積減少，每搏輸出量、左室射血分數及室壁厚度增加，計算機模型模擬計算結果顯示患者心臟室壁應力明顯下降，心肌纖維所受應力各向異性降低[23]。Ⅱ 期臨床 AUGMENT-HF 試驗（NCT01311791）證實 Algisyl-LVRTM 在心衰患者心肌內植入安全可行，可有效改善患者的運動耐量及心衰癥狀，改善心功能分級[24]。IK-5001 由以色列學者研發，可通過受損的冠狀動脈向梗死區滲透，在梗死局部高鈣環境下成膠，但無法通過正常血管，亦無法在鈣離子濃度正常的非缺血心肌中成膠。在 MI 修復過程中，IK-5001 逐漸降解，被肌纖維母細胞及結締組織取代[25]。Ⅰ 期臨床試驗（NCT00557531）證實經冠狀動脈注射 IK-5001 治療 ST 段抬高型 MI 安全可行，不影響冠脈血流及心肌灌注，隨訪 6 個月，患者心功能維持于術前水平，心腔未進一步擴大，N 末端 B 型利鈉肽原（N-ter-minal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）逐漸降低[26]。Ⅱ 期臨床 PRESERVATION 1 試驗（NCT 01226563）已完成患者納入工作，預計 2020 年完成[27]。VentriGel 是通過去細胞技術提取的豬心肌 ECM，可在心臟自動導航系統（NOGATM）的引導下經心內膜實現心肌內注射，以 ST 段抬高型 MI 并經皮冠狀動脈介入治療術后的患者為納入對象的Ⅰ期臨床試驗（NCT02305602）已于 2015 年 7 月啟動[28]。
3 可注射水凝膠治療 MI 的機制
盡管可注射水凝膠治療 MI 已進入臨床試驗階段，但其確切的作用機制卻尚未完全明了，推測可能與以下機制有關。
3.1 生物學機制
3.1.1 促進新生血管形成，改善梗死區血流灌注 多項研究表明，水凝膠局部注射能促進新生血管形成[10-11, 14]，因此部分學者認為水凝膠注射治療 MI 的機制在于改善梗死區的血流灌注，挽救頓抑心肌和冬眠心肌，減少心肌壞死。與之相應，不少研究發現水凝膠注射組梗死邊緣區細胞凋亡指數明顯降低[29-30]。而部分研究卻發現水凝膠注射雖能改善心功能，但并未增加梗死局部新生血管密度[31]，表明這一機制在心功能改善中發揮了部分作用，但并非決定性環節。
3.1.2 促進干細胞歸巢，修復心肌 部分研究表明，水凝膠注射后，梗死局部細胞數量增加，甚至可見島狀新生心肌細胞形成[14, 30]，表明水凝膠具有促進干細胞歸巢，修復心肌的作用。但也有不少研究表明水凝膠注射改善心功能與細胞增殖無關[31]，說明促進干細胞歸巢并非水凝膠注射治療 MI 的關鍵機制。
3.1.3 代替 ECM，改善微環境 水凝膠具有類似 ECM 的結構和功能，能替代降解的 ECM，保護梗死及周邊區細胞，從而抑制梗死擴展。采用水凝膠攜帶細胞注射于梗死區，能大大提高移植細胞的植入率，說明水凝膠具有類似 ECM 的作用[17-19]。
3.2 物理學機制
根據 Laplace 定律，梗死心肌局部注射的水凝膠能增加梗死壁厚度，重塑心室幾何形狀，減輕室壁應力，同時由于水凝膠的支撐作用，梗死局部矛盾運動減弱或消失，心臟無效做功減少，從而延緩負性心室重構，保護心功能[32]。動物實驗證實，水凝膠心肌內注射對 MI 后左室重構有明顯的抑制作用，具體表現為增加瘢痕厚度、抑制室壁變薄及左室擴張、改善心功能[10-14, 30]，且在梗死區注射水凝膠 2 天后，即可在心臟三維超聲下觀察到梗死局部心肌運動障礙明顯改善[12]。計算機模型亦證實注射生物材料能減輕室壁應力及心肌纖維應力、提高射血分數，且在 MI 后不同病理階段，生物材料在心肌組織中的分布方式與治療效果有關：對于 MI 后急性期的治療，生物材料呈層狀分布比團狀分布更有利于減輕室壁應力，保護心功能；對于 MI 后慢性期的治療則恰恰相反[33]。雙軸力學測試證明，心肌內注射透明質酸水凝膠可影響注射區心肌組織的剛度、室壁厚度及各向異性，計算機模擬研究發現其能以各向異性的方式增加注射區的心肌組織剛度，聯合注射帶來的體積增加效應、各向異性降低效應，可使心肌纖維應力降低[34]。Algisyl-LVRTM的 Ⅰ 期臨床試驗在缺血性心肌病患者心臟得到了相似的結論[23]。
4 展望
目前水凝膠注射治療 MI 已取得了突破性進展，但也有許多問題仍有待研究：水凝膠注射治療 MI的機制尚未明確；水凝膠的機械強度[35]、降解速度[35-36]等物理特性均直接影響治療效果，孔徑大小與物質交換、細胞浸潤也有一定聯系，但對此尚缺乏系統研究。
關于水凝膠注射的介入時間尚無定論：Kadner 等[37]合成了一種含基質金屬蛋白酶-1 的水凝膠，于 MI 后即刻或間隔 1 周注射，發現即刻注射組水凝膠降解速度過快，心功能無改善，1 周后注射組降解速度慢，心功能改善明顯，左室重構被抑制；Yoon 等[38]對比在 MI 亞急性期（2 周）和 MI 慢性期（4 周）注射透明質酸，發現慢性期注射對心臟的保護作用明顯下降；Blackburn 等[39]分別于 MI 后 3 h、7 d、14 d 將膠原水凝膠注射于小鼠心肌內，發現 3 h 注射對心臟的保護作用最明顯，7 d 注射有部分保護作用，而 14 d 注射基本無保護作用，由此說明注射時間的選擇需充分考慮 MI 后組織修復過程及水凝膠自身的特點。另外現有研究多以注射后相同時間間隔作為觀察終點，忽略了 MI 病程對治療效果的影響，得出的結論需辨證對待。
目前的研究多以注射后 4 周作為觀察終點，無法預示遠期治療效果。水凝膠降解與否以及最優降解速度與延緩心室重構、改善心功能之間的關系尚不得而知。如 Dobner 等[40]曾觀察到如果將聚乙二醇水凝膠注射于梗死區，4 周時梗死壁較對照組增厚，心室擴張被抑制；而到 13 周時，治療作用卻完全消失，且注射局部將會產生明顯的異物反應。因此，研究水凝膠注射的遠期療效不僅非常必要，而且勢在必行。
2015 年 2 月，Nature 雜志報道了清華大學劉東生教授課題組與英國 Heriot-Watt 大學的舒文淼研究小組合作，實現了水凝膠在活細胞三維打印中的應用，且該水凝膠具有足夠的強度能獨立維持形狀[41]。也許在不久的將來，通過多學科合作，將水凝膠、生物活性物質、細胞、相關基因甚至三維打印完美結合，能根據 MI 患者的自身特點選擇心肌內注射、人工心臟補片替換甚至人工心臟移植，真正實現 MI 后的個體化治療。
據《中國心血管病報告 2013 概要》公布的數據顯示，我國現有心肌梗死（myocardial infarction，MI）患者 250 萬人，心力衰竭患者 450 萬人。在我國，冠心病已取代風濕性心臟病成為心力衰竭的首要病因[1]。在美國 45～64 歲人群中，首次發生 MI 后 5 年心力衰竭發生率在男性患者中為 8%，女性患者中高達 18%，65 歲以上人群則高達 20%和 23%[2]。造成這一局面的原因在于現有臨床治療方案難以有效抑制 MI 后的負性心室重構。當發生急性 MI 后，參與負性心室重構導致心力衰竭的病理、生理過程主要由生物學及力學兩方面的惡性循環組成：一方面，心肌細胞壞死、炎性細胞浸潤、細胞外基質（extracellular matrix，ECM）降解構成的生物學惡性循環將會導致梗死擴展、室壁變薄、室壁瘤形成[3]；另一方面，心室壓力升高、室壁變薄、心腔擴張，以室壁應力增加為核心構成的力學惡性循環加劇了殘存心肌細胞的功能損傷，使負性心室重構進一步加重[4]。MI 后負性心室重構的最終結局是導致患者心功能進行性下降、心力衰竭。當前終末期心力衰竭患者唯一可選的治療方案是心臟移植，但目前供體數量極其有限。因此，很多學者嘗試在梗死區補充水凝膠以阻止 MI 后心室重構，改善患者的遠期預后。
1 可用于 MI 治療的水凝膠
水凝膠是一類以液體為分散介質的聚合物材料，由具有三維網狀交聯結構的水溶性高分子材料引入疏水基團和親水基團構成。其中，親水基團能與水分子結合，將水分子連結在三維網狀結構內部，而疏水基團遇水膨脹，使得水凝膠得以維持三維網狀結構[5]。因此，水凝膠既能吸收大量水分，又能維持三維網狀結構而不溶解于水，有利于氧氣、營養物質及代謝產物的擴散和交換，具有吸水、保水及緩釋功能，與生物體內的 ECM 十分相似。另外，水凝膠還能為細胞提供三維立體的生長環境，并為周圍組織提供力學支撐[6]。
由于水凝膠一方面具有類似于 ECM 的結構和功能特點，另一方面能為薄弱的組織提供力學支撐，具備打斷 MI 后生物學及力學病理生理惡性循環的條件，因此作為一種新的治療策略，水凝膠被嘗試應用于 MI 的治療[7]。
2 可注射水凝膠治療 MI 的現狀
可注射水凝膠是一類能以液態存在并輸送到注射部位，對一定刺激如溫度、離子強度等產生應答，迅速完成液-固相轉變的水凝膠[8]，最早用于 MI 治療是在 2003 年前后[9]，從最初在大、小鼠等小動物 MI 模型上的探索，到目前進入臨床試驗，這一領域發展速度驚人。
2.1 水凝膠單獨注射治療 MI
從生物體內提取的天然水凝膠含特異的細胞作用位點，細胞親和力好，具有促進新生血管形成、促進細胞歸巢、并可調節 MI 后炎癥反應等生物學效應。不少學者應用殼聚糖[10]、透明質酸[11]、ECM 衍生物[12]等天然水凝膠注射到 MI 區，通過實驗證實天然水凝膠具有保護 MI 后心功能，抑制左室重構的作用，但同時天然水凝膠也存在著來源受限，材料重復性差，結構、力學性能不易人工調節等問題。
合成水凝膠的出現能很好地解決天然水凝膠應用于 MI 治療所面臨的上述問題。有學者采用聚異丙基丙烯酰胺水凝膠[13]、自組裝肽[14]等注射于 MI 區，能明顯阻止梗死瘢痕的擴展與室壁變薄，改善心功能。
2.2 水凝膠聯合生物活性物質注射治療 MI
將生物活性物質如細胞因子、藥物等混入或偶聯于液態水凝膠，水凝膠相變成膠后緩慢降解，逐步釋放包埋的生物活性物質，從而實現生物活性物質的局部包被及緩釋，可在有效提高局部濃度，延長作用時間的同時，避免全身用藥帶來的不良反應。如 Koudstaal 等[15]用脲基-嘧啶酮（ureido-pyrimidinone，UPy）水凝膠攜帶胰島素樣生長因子及肝細胞生長因子，注射于 MI 豬心肌內，較單獨注射細胞因子或水凝膠取得了更好的心臟保護效應，且梗死周邊區域的內源性心肌干/祖細胞較單獨應用水凝膠增加近四倍。Projahn 等[16]采用不同降解速度的合成水凝膠實現了 MI 后不同物質的時間序貫治療：快降解水凝膠攜帶的 N-端甲基化 CC 類趨化因子 5（N-terminal-methionylated Chemokine （C-C motif） ligand 5，Met-CCL5）在注射后 24 小時內釋放，可抑制早期白細胞浸潤；慢降解水凝膠攜帶的基質細胞衍生因子-1（Stromal Cell-Derived Factor 1，SDF-1）在注射后 4 周內梯度釋放，可募集循環中的造血干細胞歸巢。兩者混合可抑制 MI 早期白細胞浸潤，促進新生血管形成，抑制凋亡，保護 MI 后心功能。
2.3 水凝膠攜帶細胞注射治療 MI
通過細胞移植重建壞死心肌被認為是抑制 MI 后心室重構的一種有效策略。但由于 ECM 降解及心肌舒縮擠壓帶來的移植細胞在梗死局部存留率過低，以及惡劣的梗死局部微環境造成的移植細胞失巢凋亡，目前壞死心肌重建工作仍無法實現。水凝膠作為 ECM 類似物，在體外可為細胞提供三維生長環境[6]，在體內可模擬 ECM。水凝膠的應用可能提高移植細胞在梗死局部的植入率。這一設想得到了大量實驗證實：如 Yao 等[17]采用水凝膠攜帶脂肪來源的間充質干細胞、Chen 等[18]采用透明質酸攜帶骨髓單核細胞、Boopathy 等[19]采用自組裝肽攜帶心臟祖細胞治療 MI，均取得了比單獨水凝膠注射或細胞移植更好的效果，移植細胞在梗死局部的植入率大大提高。
2.4 水凝膠攜帶基因治療 MI
利用帶陽離子的水凝膠包埋攜帶有目的基因的質粒注射到梗死局部，質粒隨水凝膠的降解緩慢釋放，從而增加質粒與細胞的接觸機會，可提高轉染效率，在充當轉染載體的同時，尚能補充受損的 ECM，為組織提供力學支撐。有學者采用攜帶有血管緊張素轉換酶短發卡 RNA 質粒的水凝膠或攜帶有血管內皮生長因子 DNA 質粒的水凝膠注射到梗死區[20-21]，能實現對局部基因表達的調控，提示水凝膠可作為基因載體治療 MI。
2.5 可注射水凝膠應用于 MI 的臨床治療
迄今為止，已有三種可注射水凝膠（Algisyl-LVRTM、IK-5001 及 VentriGel）進入臨床試驗。Algisyl-LVRTM 及 IK-5001 的主要成分均為藻酸鹽，是最早進入臨床試驗的水凝膠[22]。Algisyl-LVRTM 的 Ⅰ 期臨床試驗（NCT00847964）納入 3 名缺血性心肌病患者，在進行冠狀動脈旁路移植術時接受 Algisyl-LVRTM 心肌內注射，6 個月后心臟磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）顯示左室舒張末期及收縮末期容積減少，每搏輸出量、左室射血分數及室壁厚度增加，計算機模型模擬計算結果顯示患者心臟室壁應力明顯下降，心肌纖維所受應力各向異性降低[23]。Ⅱ 期臨床 AUGMENT-HF 試驗（NCT01311791）證實 Algisyl-LVRTM 在心衰患者心肌內植入安全可行，可有效改善患者的運動耐量及心衰癥狀，改善心功能分級[24]。IK-5001 由以色列學者研發，可通過受損的冠狀動脈向梗死區滲透，在梗死局部高鈣環境下成膠，但無法通過正常血管，亦無法在鈣離子濃度正常的非缺血心肌中成膠。在 MI 修復過程中，IK-5001 逐漸降解，被肌纖維母細胞及結締組織取代[25]。Ⅰ 期臨床試驗（NCT00557531）證實經冠狀動脈注射 IK-5001 治療 ST 段抬高型 MI 安全可行，不影響冠脈血流及心肌灌注，隨訪 6 個月，患者心功能維持于術前水平，心腔未進一步擴大，N 末端 B 型利鈉肽原（N-ter-minal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）逐漸降低[26]。Ⅱ 期臨床 PRESERVATION 1 試驗（NCT 01226563）已完成患者納入工作，預計 2020 年完成[27]。VentriGel 是通過去細胞技術提取的豬心肌 ECM，可在心臟自動導航系統（NOGATM）的引導下經心內膜實現心肌內注射，以 ST 段抬高型 MI 并經皮冠狀動脈介入治療術后的患者為納入對象的Ⅰ期臨床試驗（NCT02305602）已于 2015 年 7 月啟動[28]。
3 可注射水凝膠治療 MI 的機制
盡管可注射水凝膠治療 MI 已進入臨床試驗階段，但其確切的作用機制卻尚未完全明了，推測可能與以下機制有關。
3.1 生物學機制
3.1.1 促進新生血管形成，改善梗死區血流灌注 多項研究表明，水凝膠局部注射能促進新生血管形成[10-11, 14]，因此部分學者認為水凝膠注射治療 MI 的機制在于改善梗死區的血流灌注，挽救頓抑心肌和冬眠心肌，減少心肌壞死。與之相應，不少研究發現水凝膠注射組梗死邊緣區細胞凋亡指數明顯降低[29-30]。而部分研究卻發現水凝膠注射雖能改善心功能，但并未增加梗死局部新生血管密度[31]，表明這一機制在心功能改善中發揮了部分作用，但并非決定性環節。
3.1.2 促進干細胞歸巢，修復心肌 部分研究表明，水凝膠注射后，梗死局部細胞數量增加，甚至可見島狀新生心肌細胞形成[14, 30]，表明水凝膠具有促進干細胞歸巢，修復心肌的作用。但也有不少研究表明水凝膠注射改善心功能與細胞增殖無關[31]，說明促進干細胞歸巢并非水凝膠注射治療 MI 的關鍵機制。
3.1.3 代替 ECM，改善微環境 水凝膠具有類似 ECM 的結構和功能，能替代降解的 ECM，保護梗死及周邊區細胞，從而抑制梗死擴展。采用水凝膠攜帶細胞注射于梗死區，能大大提高移植細胞的植入率，說明水凝膠具有類似 ECM 的作用[17-19]。
3.2 物理學機制
根據 Laplace 定律，梗死心肌局部注射的水凝膠能增加梗死壁厚度，重塑心室幾何形狀，減輕室壁應力，同時由于水凝膠的支撐作用，梗死局部矛盾運動減弱或消失，心臟無效做功減少，從而延緩負性心室重構，保護心功能[32]。動物實驗證實，水凝膠心肌內注射對 MI 后左室重構有明顯的抑制作用，具體表現為增加瘢痕厚度、抑制室壁變薄及左室擴張、改善心功能[10-14, 30]，且在梗死區注射水凝膠 2 天后，即可在心臟三維超聲下觀察到梗死局部心肌運動障礙明顯改善[12]。計算機模型亦證實注射生物材料能減輕室壁應力及心肌纖維應力、提高射血分數，且在 MI 后不同病理階段，生物材料在心肌組織中的分布方式與治療效果有關：對于 MI 后急性期的治療，生物材料呈層狀分布比團狀分布更有利于減輕室壁應力，保護心功能；對于 MI 后慢性期的治療則恰恰相反[33]。雙軸力學測試證明，心肌內注射透明質酸水凝膠可影響注射區心肌組織的剛度、室壁厚度及各向異性，計算機模擬研究發現其能以各向異性的方式增加注射區的心肌組織剛度，聯合注射帶來的體積增加效應、各向異性降低效應，可使心肌纖維應力降低[34]。Algisyl-LVRTM的 Ⅰ 期臨床試驗在缺血性心肌病患者心臟得到了相似的結論[23]。
4 展望
目前水凝膠注射治療 MI 已取得了突破性進展，但也有許多問題仍有待研究：水凝膠注射治療 MI的機制尚未明確；水凝膠的機械強度[35]、降解速度[35-36]等物理特性均直接影響治療效果，孔徑大小與物質交換、細胞浸潤也有一定聯系，但對此尚缺乏系統研究。
關于水凝膠注射的介入時間尚無定論：Kadner 等[37]合成了一種含基質金屬蛋白酶-1 的水凝膠，于 MI 后即刻或間隔 1 周注射，發現即刻注射組水凝膠降解速度過快，心功能無改善，1 周后注射組降解速度慢，心功能改善明顯，左室重構被抑制；Yoon 等[38]對比在 MI 亞急性期（2 周）和 MI 慢性期（4 周）注射透明質酸，發現慢性期注射對心臟的保護作用明顯下降；Blackburn 等[39]分別于 MI 后 3 h、7 d、14 d 將膠原水凝膠注射于小鼠心肌內，發現 3 h 注射對心臟的保護作用最明顯，7 d 注射有部分保護作用，而 14 d 注射基本無保護作用，由此說明注射時間的選擇需充分考慮 MI 后組織修復過程及水凝膠自身的特點。另外現有研究多以注射后相同時間間隔作為觀察終點，忽略了 MI 病程對治療效果的影響，得出的結論需辨證對待。
目前的研究多以注射后 4 周作為觀察終點，無法預示遠期治療效果。水凝膠降解與否以及最優降解速度與延緩心室重構、改善心功能之間的關系尚不得而知。如 Dobner 等[40]曾觀察到如果將聚乙二醇水凝膠注射于梗死區，4 周時梗死壁較對照組增厚，心室擴張被抑制；而到 13 周時，治療作用卻完全消失，且注射局部將會產生明顯的異物反應。因此，研究水凝膠注射的遠期療效不僅非常必要，而且勢在必行。
2015 年 2 月，Nature 雜志報道了清華大學劉東生教授課題組與英國 Heriot-Watt 大學的舒文淼研究小組合作，實現了水凝膠在活細胞三維打印中的應用，且該水凝膠具有足夠的強度能獨立維持形狀[41]。也許在不久的將來，通過多學科合作，將水凝膠、生物活性物質、細胞、相關基因甚至三維打印完美結合，能根據 MI 患者的自身特點選擇心肌內注射、人工心臟補片替換甚至人工心臟移植，真正實現 MI 后的個體化治療。