心血管疾病是一種嚴重威脅人類健康和生命的疾病, 導致其發病的因素很多, 其中遺傳方面的因素近年來受到高度重視。大量研究表明, 共濟失調毛細血管擴張癥突變(ATM)基因若發生缺失或突變, 會導致DNA損傷修復缺陷、端粒縮短、抗氧化能力下降、胰島素抵抗、血脂水平增高等, 進而導致衰老、動脈粥樣硬化及代謝綜合征等心血管疾病危險因素的發生。本文就ATM基因與心血管疾病危險因素之間的作用機制進行綜述, 以期為相關基礎研究和臨床應用提供一定的參考依據。
引用本文： 丁香, 丁義, 岳冀蓉, 肖恒怡, 董碧蓉. 共濟失調毛細血管擴張癥突變基因與心血管疾病危險因素的研究進展. 生物醫學工程學雜志, 2015, 32(2): 475-479. doi: 10.7507/1001-5515.20150086 復制
引言
心血管疾病是遺傳和環境等因素共同作用的一種多基因遺傳性疾病，是導致人類死亡的主要原因之一。共濟失調毛細血管擴張癥突變(ataxia telangiectasia mutated，ATM)基因是共濟失調毛細血管擴張癥(ataxia telangiectasia，AT)唯一的致病基因，屬于磷脂酰肌醇-3-OH-激酶家族(PI3K)，參與了DNA損傷識別和修復、細胞周期調控、降低氧化應激反應及保護端粒等過程。將ATM基因靶向敲出，能使小鼠表現出各種早衰癥狀、腫瘤發生率增加、對電離輻射極度敏感等。ATM基因突變導致AT患者的血漿膽固醇和甘油三酯水平增高，且存在胰島素抵抗及糖耐量異常。ATM蛋白激酶所介導的信號通路可以改善代謝綜合征的癥狀以及動脈粥樣硬化的程度。因此，本文將從ATM基因與心血管相關危險因素如衰老、動脈粥樣硬化及代謝綜合征等幾個方面進行介紹。
1 ATM基因
AT是一種罕見的常染色體單基因隱性遺傳性疾病，以進行性小腦共濟失調、免疫缺陷、染色體不穩定、早衰、不完全性成熟、生長發育遲緩、對電離輻射極度敏感、腫瘤易感性、胰島素抵抗型糖尿病以及缺血性心臟病為特點[1-3]。1995年Savitsky確定AT疾病是由于AT基因突變所致，因而將該基因命名為ATM基因。ATM基因位于人類染色體11q22-23，全長約150 kb，編碼序列約12 kb，共有66個外顯子；其開放讀碼框有9 168個核苷酸，編碼3 056個氨基酸組成的相對分子質量為350 kD的蛋白質，稱為ATM蛋白。ATM蛋白是一種核蛋白，其羧基末端有300個氨基酸與PI3K催化區高度同源，具有絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性，是PI3K家族成員之一，參與多種信號通路，包括DNA損傷識別與修復、細胞周期的調控、減數分裂的重組、降低氧化應激反應及保護端粒等過程[4]。ATM基因有兩種突變，一種為AT純合子，即ATM基因雙鏈突變；另一種為AT雜合子，即ATM基因單鏈突變。大多數AT患者是ATM基因的雜合體，在人群中的發生率為0.35%~1%，他們不表現AT的典型癥狀，與正常人相比, 其腫瘤、胰島素抵抗以及缺血性心臟病的發生率明顯增高[5-6]。
2 ATM基因與DNA損傷
ATM基因編碼的ATM蛋白激酶是細胞DNA雙鏈斷裂反應(double-strand break response，DSB)的中間調節物，在DNA損傷反應中起著關鍵作用。通常情況下，ATM基因為非活性二聚體，當某些化學物質、活性氧(reactive oxygen species，ROS)、紫外線或電離輻射等導致DSB時，會誘導Ser1981自身磷酸化，使二聚體解體，激活ATM蛋白激酶，活化的ATM蛋白通過磷酸化和去磷酸化其下游的相應蛋白，如Chk1、Chk2、P53、CAbl等[7-8]，參與細胞周期檢測點及DNA損傷后修復信號網絡系統的激活, 使受損的DNA細胞停滯于細胞各個周期，并對其進行修復。正常的細胞具有2個主要的細胞周期檢測點, 即G1/S期和G2/M期檢測點, 它們的激活需要依靠其信號轉導系統, 而ATM基因在其中起到重要作用。ATM基因主要通過p53和p21等基因激活G1/S期檢測點, 同時，也通過chk1、chk2和cdc25、cdc2(P34CDK2)等基因激活G2/M期檢測點。當細胞ATM基因表達缺失或降低時, 2個細胞周期檢測點功能將出現障礙, 細胞周期阻滯功能即自我保護和修復功能減弱, 最后導致細胞凋亡和衰老[9-10]。DNA損傷可導致許多不同的疾病過程，包括癌癥、衰老、神經退行性疾病，心血管疾病和其他組織毒性。因此，DNA損傷后，激活的ATM蛋白激酶不僅在細胞周期檢測點和誘導凋亡中起重要作用，對上述疾病也有調節作用。
3 ATM基因與衰老
端粒是真核細胞內染色體末端重復的DNA序列，在染色體的末端形成保護帽，防止染色體末端相互融合。染色體末端-末端連接即端粒連接，提示端粒不穩定，多見于AT細胞和人類多種腫瘤細胞。研究表明, ATM基因片段負顯性表達影響端粒連接，端粒連接是ATM基因功能缺陷的結果。ATM基因缺陷增加染色體融合，導致端粒縮短。ATM基因缺陷小鼠與正常對照組相比，表現出更短的端粒。另外，ATM基因在端粒維持、氧化損傷后的端粒修護及繼發于端粒功能紊亂的染色體異常的預防中起重要作用。ATM基因通過結合并磷酸化Pin2/TRF-1抑制端粒縮短的活性從而調節端粒的長度，還通過與TRF-2的相互作用激活ATM基因依賴的檢測點反應，繼而阻止端粒末端嵌合。由于端粒調節細胞衰老，ATM基因調節端粒長度、結構、修護和穩定性，因此ATM基因缺失會導致細胞衰老[11]。
Cosentino等[12]指出在ATM基因缺陷細胞中，或者當ATM基因功能受損時，ROS和氧化應激水平增高，抗氧化能力下降，導致DNA雙鏈斷裂，激活ATM/Chk2-p53-p21途徑啟動細胞周期檢測點后，通過一系列反應磷酸化p53，進而誘導p21，導致細胞周期阻滯即衰老[13]。實驗發現，在年老的小鼠中，ATM基因的表達和功能顯著降低，ATM基因缺陷小鼠與正常小鼠相比，其衰老速度更快[7]。
4 ATM基因與動脈粥樣硬化、代謝綜合征
代謝綜合征包括腹型肥胖，高血壓，高甘油三脂血癥，低水平的高密度脂蛋白和胰島素抵抗(insulin resistance，IR)，在工業化國家已達到流行病的比例。在美國，大約四分之一的成年人患有代謝綜合征，被認為是2型糖尿病和動脈粥樣硬化性心血管疾病新的危險因素[14]。最近研究發現，ATM基因參與胰島素信號和胰島β細胞功能調節，AT患者患IR和糖尿病的風險增加，且在apoE缺失的小鼠中，ATM+/－小鼠與ATM+/+小鼠相比，存在明顯IR[15]。IR可能會導致高胰島素血癥，增加葡萄糖從肝臟輸出、脂肪組織的分解，導致游離脂肪酸的增加；胰島素信號轉導受損導致抑制脂蛋白水平下降，提高載脂蛋白B、極低密度脂蛋白微粒的分泌，高密度脂蛋白合成受損，導致高密度脂蛋白水平降低及高甘油三酯血癥，說明IR可導致脂質代謝異常，增加動脈粥樣硬化的風險[16]。同時，動物實驗還發現，ATM基因的高表達可以防止冠狀動脈的內皮細胞與糖尿病相關的氧化應激反應，減少因糖尿病引起的冠狀動脈狹窄的風險[17]。ApoE缺陷ATM基因雜合突變的小鼠，血漿中載脂蛋白B-48攜帶脂蛋白的能力下降，造成嚴重高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化[18]。高脂肪飲食顯著降低ATM基因表達水平，提示ATM基因缺失可增加全球肥胖和代謝綜合征的患病率，并加速動脈粥樣硬化[19]。ATM基因主要通過以下幾個分子機制導致動脈粥樣硬化和代謝綜合征。
4.1 ATM基因與JNK
Jun氨基末端激酶(Jun N-terminal kinase，JNK)，是一種參與IR和動脈粥樣硬化相關反應所致的炎癥蛋白激酶，是ATM基因缺陷引起代謝紊亂的一個潛在調節物。活化的JNK磷酸化cJun，cJun與cFos結合形成AP-1轉錄因子復合物。JNK和AP-1通路在ATM基因缺陷小鼠的大腦中可被激活[20]。
肥胖引起的內質網應激會增加JNK的活性，JNK通過磷酸化胰島素受體底物1(IRS-1)上第307號的絲氨酸，干擾胰島素與胰島素受體結合的信號傳導，減弱胰島素生理作用，導致IR[21]。JNK能夠降低脂肪細胞中具有胰島素增敏作用的脂聯素的表達；而野生型JNK表達降低會增加肝臟胰島素的敏感性；用JNK抑制劑治療的動物，可以提高胰島素的敏感性。JNK可誘導早期生長反應基因(early growth response gene，Egr-1)和脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase，LPL)的表達，而這兩者均可促進動脈粥樣硬化形成，且在ATM基因缺陷的巨噬細胞中，表達水平均增加。在apoE基因缺失小鼠中，抑制JNK的活性可降低動脈粥樣硬化。在多個組織中也觀察到，ATM基因缺失不僅可以增加JNK活性，還與IR和動脈粥樣硬化加速有關。因此，ATM基因能夠抑制JNK活性，防止動脈粥樣硬化及代謝綜合征相關臨床特征的發生[22]。
4.2 ATM基因與氧化應激
在許多正常細胞過程中，ROS作為信號中間體，其水平升高與許多病理條件有關，如神經退行性疾病，糖尿病，腫瘤和動脈粥樣硬化等。最近研究表明，無論在體內或者體外，氧化應激誘導的DNA損傷和端粒功能障礙，會加快動脈粥樣硬化斑塊的發展及并發癥的發生和血管平滑肌細胞的衰老[7]。線粒體功能障礙和ROS水平增加與心血管疾病相關。線粒體功能障礙時，有氧代謝能力降低，直接導致心血管疾病。ROS產生增加會導致血管內皮功能障礙/凋亡和血管平滑肌細胞增殖/凋亡，促進動脈粥樣硬化的發展；同時還引起巨噬細胞的凋亡，導致硬化斑塊破裂[23]。
ATM基因雜合突變可以導致細胞核和線粒體DNA損傷。細胞核DNA損傷由于DNA修復通路缺陷導致細胞周期阻滯缺陷及血管壁細胞凋亡，直接促進動脈粥樣硬化的形成。ATM基因缺陷會導致氧化應激反應，增加ROS水平，同時使環氧化酶的活性降低，兩者共同導致線粒體的功能障礙[19]，繼而引起線粒體DNA損傷或缺失，減少呼吸鏈復合體I的活性和氧化磷酸化，進一步增加ROS和線粒體功能障礙，引起糖脂代謝紊亂，導致糖耐量異常，血清低密度脂蛋白、甘油三酯及膽固醇水平增加，內臟脂肪堆積及脂肪肝形成，最終導致代謝綜合征，加速動脈粥樣硬化形成。研究表明，主動脈粥樣硬化通過ATM+/+細胞骨髓移植后，動脈粥樣硬化斑塊能夠部分消除，甚至全部消除，表明ATM基因對動脈粥樣硬化有直接作用[18]。
4.3 ATM基因與p53
p53是ATM基因信號通路下游的主要效應物，在ATM基因介導的基因毒性應激反應中起著核心作用，同時在IR和糖尿病參與心臟代謝過程中起主要作用。
ATM基因編碼的蛋白激酶在Ser15位點磷酸化腫瘤抑制基因p53調節轉錄活性。研究證實，ATM基因對小鼠的p53磷酸化位點(Ser18)產生一定的保護作用，以維持血糖穩態。p53 Ser18(p53S18A)缺乏的動物表現出糖耐量異常和胰島素抵抗。研究還發現，p53S18A缺陷小鼠的細胞表現出ROS水平升高。而在p53+/+小鼠模型中發現，p53可以滅活JNK，表達抗氧化劑的功能，減少動脈粥樣硬化[24]。Feng等[25]表明，ATM蛋白激酶活性和ATM依賴的p53基因隨著小鼠年齡的增長而減少，且p53活性減弱可加速動脈粥樣硬化形成。因此認為，p53協同ATM基因減少動脈粥樣硬化相關心血管疾病的發生。
4.4 ATM基因與TNFSF-4
腫瘤壞死因子超家族(tumor necrosis factor Superfamily 4，TNFSF-4)是心血管疾病的一個易感基因。TNFSF-4過度表達的小鼠與對照組小鼠相比，其動脈粥樣硬化病變程度更加嚴重[26]。AT患者中，由于ATM基因功能缺陷，會導致TNFSF-4過度表達，繼而增加心臟疾病發生的風險[27]。
通過上述ATM基因與心血管疾病相關危險因素的研究，提示ATM基因可能是心血管疾病的一個保護因素。目前在動物實驗中，已經證實，將ATM+/+小鼠的細胞骨髓移植到ATM－/－和ATM+/－小鼠中，能夠部分或全部糾正動脈粥樣硬化和代謝綜合征的相關癥狀[12]。因此，提高體內ATM基因的表達水平，對于心血管疾病的發生有預防作用。但目前關于ATM基因與心血管疾病的研究甚少，還需要大量的研究支持。
5 展望
ATM基因參與多種信號傳導及功能調節，當ATM基因突變或缺失時，多種細胞信號傳導過程受到影響，導致各種腫瘤、神經退行性疾病、心血管疾病的發生。目前，主要針對ATM基因與腫瘤的研究較多[28-30]，而對于ATM基因與心血管疾病的研究甚少。但心血管疾病是一類嚴重危害人類健康、影響生活質量的常見病，是當今死亡的主要原因之一。因此，如何防治心血管疾病是目前一個很大的問題，通過現有的研究，提示ATM基因可能是心血管疾病的一個保護因素。若提高ATM基因的表達水平，減少心血管疾病的危險因素，或許可以預防心血管疾病的發生。目前對于ATM基因與心血管疾病的具體作用機制還不甚了解，因此還需要更多的研究進行支持和驗證。
引言
心血管疾病是遺傳和環境等因素共同作用的一種多基因遺傳性疾病，是導致人類死亡的主要原因之一。共濟失調毛細血管擴張癥突變(ataxia telangiectasia mutated，ATM)基因是共濟失調毛細血管擴張癥(ataxia telangiectasia，AT)唯一的致病基因，屬于磷脂酰肌醇-3-OH-激酶家族(PI3K)，參與了DNA損傷識別和修復、細胞周期調控、降低氧化應激反應及保護端粒等過程。將ATM基因靶向敲出，能使小鼠表現出各種早衰癥狀、腫瘤發生率增加、對電離輻射極度敏感等。ATM基因突變導致AT患者的血漿膽固醇和甘油三酯水平增高，且存在胰島素抵抗及糖耐量異常。ATM蛋白激酶所介導的信號通路可以改善代謝綜合征的癥狀以及動脈粥樣硬化的程度。因此，本文將從ATM基因與心血管相關危險因素如衰老、動脈粥樣硬化及代謝綜合征等幾個方面進行介紹。
1 ATM基因
AT是一種罕見的常染色體單基因隱性遺傳性疾病，以進行性小腦共濟失調、免疫缺陷、染色體不穩定、早衰、不完全性成熟、生長發育遲緩、對電離輻射極度敏感、腫瘤易感性、胰島素抵抗型糖尿病以及缺血性心臟病為特點[1-3]。1995年Savitsky確定AT疾病是由于AT基因突變所致，因而將該基因命名為ATM基因。ATM基因位于人類染色體11q22-23，全長約150 kb，編碼序列約12 kb，共有66個外顯子；其開放讀碼框有9 168個核苷酸，編碼3 056個氨基酸組成的相對分子質量為350 kD的蛋白質，稱為ATM蛋白。ATM蛋白是一種核蛋白，其羧基末端有300個氨基酸與PI3K催化區高度同源，具有絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性，是PI3K家族成員之一，參與多種信號通路，包括DNA損傷識別與修復、細胞周期的調控、減數分裂的重組、降低氧化應激反應及保護端粒等過程[4]。ATM基因有兩種突變，一種為AT純合子，即ATM基因雙鏈突變；另一種為AT雜合子，即ATM基因單鏈突變。大多數AT患者是ATM基因的雜合體，在人群中的發生率為0.35%~1%，他們不表現AT的典型癥狀，與正常人相比, 其腫瘤、胰島素抵抗以及缺血性心臟病的發生率明顯增高[5-6]。
2 ATM基因與DNA損傷
ATM基因編碼的ATM蛋白激酶是細胞DNA雙鏈斷裂反應(double-strand break response，DSB)的中間調節物，在DNA損傷反應中起著關鍵作用。通常情況下，ATM基因為非活性二聚體，當某些化學物質、活性氧(reactive oxygen species，ROS)、紫外線或電離輻射等導致DSB時，會誘導Ser1981自身磷酸化，使二聚體解體，激活ATM蛋白激酶，活化的ATM蛋白通過磷酸化和去磷酸化其下游的相應蛋白，如Chk1、Chk2、P53、CAbl等[7-8]，參與細胞周期檢測點及DNA損傷后修復信號網絡系統的激活, 使受損的DNA細胞停滯于細胞各個周期，并對其進行修復。正常的細胞具有2個主要的細胞周期檢測點, 即G1/S期和G2/M期檢測點, 它們的激活需要依靠其信號轉導系統, 而ATM基因在其中起到重要作用。ATM基因主要通過p53和p21等基因激活G1/S期檢測點, 同時，也通過chk1、chk2和cdc25、cdc2(P34CDK2)等基因激活G2/M期檢測點。當細胞ATM基因表達缺失或降低時, 2個細胞周期檢測點功能將出現障礙, 細胞周期阻滯功能即自我保護和修復功能減弱, 最后導致細胞凋亡和衰老[9-10]。DNA損傷可導致許多不同的疾病過程，包括癌癥、衰老、神經退行性疾病，心血管疾病和其他組織毒性。因此，DNA損傷后，激活的ATM蛋白激酶不僅在細胞周期檢測點和誘導凋亡中起重要作用，對上述疾病也有調節作用。
3 ATM基因與衰老
端粒是真核細胞內染色體末端重復的DNA序列，在染色體的末端形成保護帽，防止染色體末端相互融合。染色體末端-末端連接即端粒連接，提示端粒不穩定，多見于AT細胞和人類多種腫瘤細胞。研究表明, ATM基因片段負顯性表達影響端粒連接，端粒連接是ATM基因功能缺陷的結果。ATM基因缺陷增加染色體融合，導致端粒縮短。ATM基因缺陷小鼠與正常對照組相比，表現出更短的端粒。另外，ATM基因在端粒維持、氧化損傷后的端粒修護及繼發于端粒功能紊亂的染色體異常的預防中起重要作用。ATM基因通過結合并磷酸化Pin2/TRF-1抑制端粒縮短的活性從而調節端粒的長度，還通過與TRF-2的相互作用激活ATM基因依賴的檢測點反應，繼而阻止端粒末端嵌合。由于端粒調節細胞衰老，ATM基因調節端粒長度、結構、修護和穩定性，因此ATM基因缺失會導致細胞衰老[11]。
Cosentino等[12]指出在ATM基因缺陷細胞中，或者當ATM基因功能受損時，ROS和氧化應激水平增高，抗氧化能力下降，導致DNA雙鏈斷裂，激活ATM/Chk2-p53-p21途徑啟動細胞周期檢測點后，通過一系列反應磷酸化p53，進而誘導p21，導致細胞周期阻滯即衰老[13]。實驗發現，在年老的小鼠中，ATM基因的表達和功能顯著降低，ATM基因缺陷小鼠與正常小鼠相比，其衰老速度更快[7]。
4 ATM基因與動脈粥樣硬化、代謝綜合征
代謝綜合征包括腹型肥胖，高血壓，高甘油三脂血癥，低水平的高密度脂蛋白和胰島素抵抗(insulin resistance，IR)，在工業化國家已達到流行病的比例。在美國，大約四分之一的成年人患有代謝綜合征，被認為是2型糖尿病和動脈粥樣硬化性心血管疾病新的危險因素[14]。最近研究發現，ATM基因參與胰島素信號和胰島β細胞功能調節，AT患者患IR和糖尿病的風險增加，且在apoE缺失的小鼠中，ATM+/－小鼠與ATM+/+小鼠相比，存在明顯IR[15]。IR可能會導致高胰島素血癥，增加葡萄糖從肝臟輸出、脂肪組織的分解，導致游離脂肪酸的增加；胰島素信號轉導受損導致抑制脂蛋白水平下降，提高載脂蛋白B、極低密度脂蛋白微粒的分泌，高密度脂蛋白合成受損，導致高密度脂蛋白水平降低及高甘油三酯血癥，說明IR可導致脂質代謝異常，增加動脈粥樣硬化的風險[16]。同時，動物實驗還發現，ATM基因的高表達可以防止冠狀動脈的內皮細胞與糖尿病相關的氧化應激反應，減少因糖尿病引起的冠狀動脈狹窄的風險[17]。ApoE缺陷ATM基因雜合突變的小鼠，血漿中載脂蛋白B-48攜帶脂蛋白的能力下降，造成嚴重高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化[18]。高脂肪飲食顯著降低ATM基因表達水平，提示ATM基因缺失可增加全球肥胖和代謝綜合征的患病率，并加速動脈粥樣硬化[19]。ATM基因主要通過以下幾個分子機制導致動脈粥樣硬化和代謝綜合征。
4.1 ATM基因與JNK
Jun氨基末端激酶(Jun N-terminal kinase，JNK)，是一種參與IR和動脈粥樣硬化相關反應所致的炎癥蛋白激酶，是ATM基因缺陷引起代謝紊亂的一個潛在調節物。活化的JNK磷酸化cJun，cJun與cFos結合形成AP-1轉錄因子復合物。JNK和AP-1通路在ATM基因缺陷小鼠的大腦中可被激活[20]。
肥胖引起的內質網應激會增加JNK的活性，JNK通過磷酸化胰島素受體底物1(IRS-1)上第307號的絲氨酸，干擾胰島素與胰島素受體結合的信號傳導，減弱胰島素生理作用，導致IR[21]。JNK能夠降低脂肪細胞中具有胰島素增敏作用的脂聯素的表達；而野生型JNK表達降低會增加肝臟胰島素的敏感性；用JNK抑制劑治療的動物，可以提高胰島素的敏感性。JNK可誘導早期生長反應基因(early growth response gene，Egr-1)和脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase，LPL)的表達，而這兩者均可促進動脈粥樣硬化形成，且在ATM基因缺陷的巨噬細胞中，表達水平均增加。在apoE基因缺失小鼠中，抑制JNK的活性可降低動脈粥樣硬化。在多個組織中也觀察到，ATM基因缺失不僅可以增加JNK活性，還與IR和動脈粥樣硬化加速有關。因此，ATM基因能夠抑制JNK活性，防止動脈粥樣硬化及代謝綜合征相關臨床特征的發生[22]。
4.2 ATM基因與氧化應激
在許多正常細胞過程中，ROS作為信號中間體，其水平升高與許多病理條件有關，如神經退行性疾病，糖尿病，腫瘤和動脈粥樣硬化等。最近研究表明，無論在體內或者體外，氧化應激誘導的DNA損傷和端粒功能障礙，會加快動脈粥樣硬化斑塊的發展及并發癥的發生和血管平滑肌細胞的衰老[7]。線粒體功能障礙和ROS水平增加與心血管疾病相關。線粒體功能障礙時，有氧代謝能力降低，直接導致心血管疾病。ROS產生增加會導致血管內皮功能障礙/凋亡和血管平滑肌細胞增殖/凋亡，促進動脈粥樣硬化的發展；同時還引起巨噬細胞的凋亡，導致硬化斑塊破裂[23]。
ATM基因雜合突變可以導致細胞核和線粒體DNA損傷。細胞核DNA損傷由于DNA修復通路缺陷導致細胞周期阻滯缺陷及血管壁細胞凋亡，直接促進動脈粥樣硬化的形成。ATM基因缺陷會導致氧化應激反應，增加ROS水平，同時使環氧化酶的活性降低，兩者共同導致線粒體的功能障礙[19]，繼而引起線粒體DNA損傷或缺失，減少呼吸鏈復合體I的活性和氧化磷酸化，進一步增加ROS和線粒體功能障礙，引起糖脂代謝紊亂，導致糖耐量異常，血清低密度脂蛋白、甘油三酯及膽固醇水平增加，內臟脂肪堆積及脂肪肝形成，最終導致代謝綜合征，加速動脈粥樣硬化形成。研究表明，主動脈粥樣硬化通過ATM+/+細胞骨髓移植后，動脈粥樣硬化斑塊能夠部分消除，甚至全部消除，表明ATM基因對動脈粥樣硬化有直接作用[18]。
4.3 ATM基因與p53
p53是ATM基因信號通路下游的主要效應物，在ATM基因介導的基因毒性應激反應中起著核心作用，同時在IR和糖尿病參與心臟代謝過程中起主要作用。
ATM基因編碼的蛋白激酶在Ser15位點磷酸化腫瘤抑制基因p53調節轉錄活性。研究證實，ATM基因對小鼠的p53磷酸化位點(Ser18)產生一定的保護作用，以維持血糖穩態。p53 Ser18(p53S18A)缺乏的動物表現出糖耐量異常和胰島素抵抗。研究還發現，p53S18A缺陷小鼠的細胞表現出ROS水平升高。而在p53+/+小鼠模型中發現，p53可以滅活JNK，表達抗氧化劑的功能，減少動脈粥樣硬化[24]。Feng等[25]表明，ATM蛋白激酶活性和ATM依賴的p53基因隨著小鼠年齡的增長而減少，且p53活性減弱可加速動脈粥樣硬化形成。因此認為，p53協同ATM基因減少動脈粥樣硬化相關心血管疾病的發生。
4.4 ATM基因與TNFSF-4
腫瘤壞死因子超家族(tumor necrosis factor Superfamily 4，TNFSF-4)是心血管疾病的一個易感基因。TNFSF-4過度表達的小鼠與對照組小鼠相比，其動脈粥樣硬化病變程度更加嚴重[26]。AT患者中，由于ATM基因功能缺陷，會導致TNFSF-4過度表達，繼而增加心臟疾病發生的風險[27]。
通過上述ATM基因與心血管疾病相關危險因素的研究，提示ATM基因可能是心血管疾病的一個保護因素。目前在動物實驗中，已經證實，將ATM+/+小鼠的細胞骨髓移植到ATM－/－和ATM+/－小鼠中，能夠部分或全部糾正動脈粥樣硬化和代謝綜合征的相關癥狀[12]。因此，提高體內ATM基因的表達水平，對于心血管疾病的發生有預防作用。但目前關于ATM基因與心血管疾病的研究甚少，還需要大量的研究支持。
5 展望
ATM基因參與多種信號傳導及功能調節，當ATM基因突變或缺失時，多種細胞信號傳導過程受到影響，導致各種腫瘤、神經退行性疾病、心血管疾病的發生。目前，主要針對ATM基因與腫瘤的研究較多[28-30]，而對于ATM基因與心血管疾病的研究甚少。但心血管疾病是一類嚴重危害人類健康、影響生活質量的常見病，是當今死亡的主要原因之一。因此，如何防治心血管疾病是目前一個很大的問題，通過現有的研究，提示ATM基因可能是心血管疾病的一個保護因素。若提高ATM基因的表達水平，減少心血管疾病的危險因素，或許可以預防心血管疾病的發生。目前對于ATM基因與心血管疾病的具體作用機制還不甚了解，因此還需要更多的研究進行支持和驗證。