tenascin-C(TNC)是一種細胞外基質糖蛋白, 在胚胎組織和腫瘤組織中高表達, 而在成熟組織中不表達或低表達。TNC在腫瘤轉移過程中涉及多種復雜的信號通路, 通過與syndecan-4、整合素α5β1、基質金屬蛋白酶(MMPs)、血管內皮生長因子(VEGF)等相互作用, 對FAK和RhoA信號通路、Wnt信號通路及Notch信號通路進行調節, 從而影響上皮間質轉化、腫瘤細胞黏附、侵襲、增殖和血管生成, 增強多種腫瘤侵襲和轉移的能力。隨著研究的深入, TNC在某些惡性腫瘤中可以用于評價患者預后或者作為轉移的標志。
引用本文： 農云宏, 白浪, 唐紅. tenascin-C促進腫瘤轉移的分子機制研究進展. 生物醫學工程學雜志, 2015, 32(1): 240-244. doi: 10.7507/1001-5515.20150044 復制
引言
tenascin-C(TNC)是tenascin家族(tenascin-C、tenascin-R、tenascin-X、tenascin-W)中最早被發現的成員[1]。起初由不同實驗室對其進行研究，而賦予它不同的名字，如膠質/間質細胞外基質蛋白(glioma mesenchymal extracellular matrix antigen, GMEM)、肌腱抗原、六聚臂蛋白、細胞激動蛋白、J1220/200、肌腱蛋白、神經粘連蛋白[2-3]。在tenascin家族的其它成員都被定義之后，最初被發現的這個tenascin就被重新命名為tenascin-C，其中“C”代表細胞肌動蛋白或腱生蛋白[2]。人類TNC基因位于9號染色體長臂3區3帶上，大小為97 680 bp，包括27個內含子和30個外顯子，首個外顯子不翻譯，翻譯起始于第二個外顯子并最終編碼成一個由2 385個氨基酸殘基構成的蛋白質，它是一種具有獨特六臂體結構的細胞外基質(extracellular matrix, ECM)糖蛋白[3]。TNC單體依次由N-端組裝結構域、表皮生長因子(epidermal growth factor, EGF)樣重復結構域、纖連蛋白(fibronectin, FN)Ⅲ型重復結構域和球狀的纖連蛋白C末端組成[3]。TNC單體先組成三聚體，再進一步通過鏈間二硫鍵組成六臂體結構。
TNC的表達模式比較特殊，一般情況下TNC只在胚胎發育過程中，特別是在神經系統發育、骨骼形成以及血管生成的時候才表達；而在正常成熟組織中沒有或極少表達。但是在某些病理條件下，如感染、慢性炎癥、組織損傷等的修復過程中TNC重新表達，并在修復完成后表達下調[3]。研究發現，TNC在上皮間質轉化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)過程以及多種腫瘤組織中也高表達，特別值得重視的是TNC在腫瘤組織侵襲邊緣的表達要高于其在癌巢中的表達，預示著TNC高表達與腫瘤轉移可能存在密切聯系[4-5]。
腫瘤轉移是一個多步驟的過程，起始于腫瘤局部侵襲，腫瘤細胞穿透血管或淋巴管后，通過循環系統轉移到遠端組織并定植下來。在腫瘤轉移過程中，腫瘤微環境的產生、腫瘤細胞失黏附以及腫瘤血管生成是腫瘤發生轉移的幾個關鍵條件。我們將以TNC在腫瘤轉移過程中涉及的重要分子機制來闡述TNC促進腫瘤轉移的作用。
1 TNC的促腫瘤轉移行為和相關分子機制
腫瘤轉移是一個多步驟的復雜過程，多種細胞行為在其中發揮作用，如細胞黏附和抗黏附、細胞形態變化(如EMT)、細胞侵襲和腫瘤血管生成等。我們將對TNC在腫瘤轉移不同環節的潛在作用作一綜述。
1.1 TNC的黏附和抗黏附特性對腫瘤轉移的影響
目前普遍認為TNC是一種抗黏附分子，在腦膠質瘤、乳腺癌和結直腸癌等多種腫瘤中通過影響整合素介導的信號通路阻礙細胞與FN之間的黏附，從而起到抗黏附作用[6-8]。然而，TNC分子中同時包含調控黏附和抗黏附的序列[3]。因此，TNC很可能兼具兩種截然相反的黏附調節功能。Saito等[9]發現，TNC分子中一個隱藏位點被基質金屬蛋白酶2(matrix metalloproteinase 2, MMP2)特異性水解暴露后，可直接通過其硫酸乙酰肝素鏈(heparan sulfate chains, HS)與多配體蛋白聚糖4(syndecan-4)相連，并且誘導整合素β1改變自身構象而活化，進而促進細胞黏附。另外，Paron等[10]對胰腺癌細胞的研究中也發現TNC起到了促進黏附的作用。這種作用除了涉及整合素介導的細胞黏附機制之外，還與蛋白激酶B(protein kinase B, PKB)和樁蛋白(paxillin)磷酸化有關。
同TNC相似，FN通常是一種黏附分子，但是其隱藏位點的暴露也使該分子表現出抗黏附作用[11]。而且，Paron等[10]還發現TNC與FN共同存在的情況下，FN促進細胞黏附的作用會被TNC削弱。因此，TNC調節細胞黏附可能與FN存在很大的關聯；TNC與FN之間可能存在著相互調節的關系。TNC分子中包含數目眾多的FNⅢ型選擇性剪切區域，這暗示著TNC可能通過選擇性剪切產生不同的片段。這些片段中包含的黏附或抗黏附序列可能與某些特異受體結合，在不同的腫瘤細胞中發揮特異的黏附調節功能。也許，對于不同進展階段的同種腫瘤，TNC也可表現出不同的黏附調節作用。
總體來看，TNC兩種截然不同的黏附調節功能是由其分子結構決定的，需要水解酶類(如MMPs)、整合素家族以及FN的參與，在不同的病理生理環境下發揮不同的黏附調節功能。因此，TNC可能依賴這種選擇性的黏附調節機制在腫瘤細胞脫離癌巢、侵入血管或淋巴系統、遠端定植的過程中起到了重要的調節作用。
1.2 TNC在腫瘤細胞侵襲中的作用
腫瘤細胞獲得侵襲性很大程度上與腫瘤細胞的形態變化和擴散有關，其中EMT在腫瘤細胞形態改變中起到關鍵的作用。TNC可促進多種腫瘤細胞的EMT過程，增強腫瘤細胞的擴散和侵襲能力，導致腫瘤細胞離開原位病灶向周圍組織浸潤，甚至通過血液或淋巴循環系統遷移到遠端組織形成轉移瘤，降低了腫瘤患者的生存率。研究表明，TNC與多種腫瘤的侵襲有關，如結直腸癌、星狀細胞瘤、腦膠質瘤、乳腺癌、肝細胞癌、黑色素瘤等[8, 12-16]。除了對EMT過程進行調節外，TNC還可以通過其他方式促進腫瘤細胞侵襲，如通過MMP的蛋白水解作用和腫瘤生長因子(tumor growth factor, TGF)的作用等[13, 17-18]。由于TNC在腫瘤侵襲中的突出特點，有人提出TNC可作為判斷肺癌、結直腸癌、膠質母細胞瘤、星狀細胞瘤等多種腫瘤預后的標志物[12, 19]。
1.3 TNC在腫瘤血管生成中的作用
誘導血管生成不僅是腫瘤的基本特征之一，也是多數腫瘤惡化的重要標志之一。研究表明，腦膠質瘤強烈的血管生成能力與TNC在血管周圍高表達有關；而肝細胞癌微血管密度(microvessel density, MVD)也與TNC的表達呈正相關[16, 20]。因此，TNC高表達與腫瘤的血管生成能力有很大聯系。內皮細胞在腫瘤血管生成過程中起到關鍵的作用，內皮細胞的出芽和遷移是腫瘤形成新血管的基本方式之一。研究證實，TNC可通過調節血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)促進腫瘤血管生成[21]。TNC作為內皮細胞的趨化物啟動內皮細胞分化和增殖，促進內皮細胞獲得出芽表型和遷移能力，促進了腫瘤血管生成[22]。整合素αvβ3、黏著斑激酶(focal adhension kinase, FAK)、過氧化物酶-1(peroxidase-1, Prx1)和血管內皮生長因子A(vascular endothelial growth factor A, VEGFA)等分子在此過程中起到一定作用[23]。另外，TNC在腫瘤血管生成的早期階段高表達預示著它可能是整個過程的始動因素之一[23]。血管周圍表達的TNC與VEGF有強烈的相關性，共同促進腫瘤血管生成；而在細胞間質表達的TNC雖與VEGF相關性不大，卻能增強腫瘤細胞的增殖能力[24]。因此，TNC在腫瘤組織不同部位的表達可能起著不同的作用。
2 TNC在腫瘤轉移中的信號機制
TNC可能通過多種信號機制介導腫瘤的轉移過程，并在一些共通和交叉的通路中扮演著舉足輕重的角色。我們將從以下幾種研究得較為清晰的信號分子著手，介紹TNC涉及的腫瘤轉移信號通路。
2.1 通過syndecan-4和EDNRA介導的FAK和RhoA信號通路抑制腫瘤細胞黏附并促進腫瘤轉移
syndecan-4和整合素α5β1分別與FN上的FNⅢ13和FNⅢ9/10位點結合，激活FAK和Ras基因家族成員A(ras homolog gene family member A, RhoA)信號通路，促進肌動蛋白應力纖維和黏著斑的形成，并且促進細胞在FN上的附著和擴散[25]。TNC特異地競爭性結合到FNⅢ13位點上，抑制syndecan-4與FN的結合，從而抑制了syndecan-4下游的FAK和RhoA信號通路，逆轉了syndecan-4和整合素α5β1介導的腫瘤細胞黏附、擴散和增殖抑制作用，促進腫瘤的轉移和增殖[25]。此外，TNC誘導的內皮素受體A(endothelin receptor type A, EDNRA)介導的信號通路也可通過抑制FAK，干擾paxillin和RhoA蛋白的穩定性，導致細胞變圓，阻礙細胞在FN上擴散并促進腫瘤細胞的增殖[26]。因此，TNC誘導的EDNRA信號通路和TNC抑制的syndecan-4信號通路有潛在的相關性，但EDNRA與syndecan-4的具體關聯還需深入的研究。
另外，Lange等[27]發現，TNC與溶血磷脂酶(lysophospholipase, LPA)、血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor, PDGF)共存時能強烈地誘導腫瘤細胞擴散和轉移，這一過程并不依賴syndecan-4，而是依賴磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase, PI3K)和絲裂原活化蛋白激酶/細胞外調節蛋白激酶(mitogen activated protein kinase/extracellular regulated protein kinase, MAPK/ERK or MEK)介導的信號通路激活FAK和RhoA等信號分子，與TNC和syndecan-4相互作用的信號通路發生交叉。因此，TNC可能通過這兩條相互關聯的信號通路調節腫瘤轉移的不同階段。TNC和syndecan-4可能調節腫瘤細胞早期脫離癌巢的階段，而TNC與LPA和PDGF可能調節腫瘤細胞遷移出癌巢后的黏附和擴散。總之，TNC的存在潛在地促進了腫瘤轉移。
2.2 通過Wnt信號通路促進腫瘤轉移
Wnt信號通路在胚胎發育和腫瘤轉移過程發揮了重要的調節作用[26, 28]。在膠質母細胞瘤中，TNC在mRNA水平下調了Wnt通路的抑制劑dickkopf 1(DKK1)，激活了Wnt信號通路，增強了致癌轉錄因子β-連環蛋白(β-catenin)的轉錄活性，使其下游靶基因Id2的轉錄水平增加，Id2的高表達進一步促進膠質細胞增殖[26]。有趣的是，在結直腸癌中，TNC同時也是Wnt信號通路轉錄因子β-catenin的靶基因，并受其直接調節而影響EMT和黏附過程，促進結直腸癌細胞的侵襲和轉移[29]。而在乳腺癌肺轉移的過程中，TNC促進Wnt信號通路激活，特異性增強Wnt信號通路下游靶基因富含亮氨酸重復序列G-蛋白偶聯受體5(leucine-rich repeat-containing G protein-coupled receptor 5, LGF5)的表達，與TNC調節的Notch信號通路一起介導乳腺癌細胞轉移起始過程，增強乳腺癌細胞向外轉移的能力[28]。這些研究證明，TNC在不同的腫瘤轉移過程中即使通過相似的信號通路，也是在不同的水平上發揮調節作用，或者在受其他因子的調節過程中發揮作用。
2.3 涉及Notch信號通路介導的腫瘤轉移
在不同的腫瘤類型中，TNC在Notch信號通路的作用方式不同。在乳腺癌中，TNC主動調節Notch通路下游靶基因的表達[28]；而在膠質母細胞瘤中，TNC則作為Notch通路的一個靶基因被調節，但是具體的機制還未清楚[30]。在乳腺癌中，TNC能抑制信號傳導及轉錄激活因子5(signal transducer and activator of transcription 5, STAT5)的表達，因而抵消了STAT5對干細胞信號通路成分MSI1(musashi homolog 1)的抑制作用，增強了MSI1的表達[28]。MSI1是一個在神經干細胞中高表達的RNA結合蛋白，在轉錄后水平下調拮抗Notch信號通路的基因m-numb表達，從而激活Notch信號通路[31]。因此TNC可保護依賴MSI1的Notch信號通路免受STAT5的抑制，與TNC增強的Wnt通路一起，對乳腺癌轉移起始時細胞的肺部浸潤以及肺轉移的形成起到了重要作用，同時也突出了TNC作為ECM成分在腫瘤微環境中的重要性。
此外，還有許多分子及其介導的信號通路在腫瘤轉移過程中發揮重要作用，例如：TNC在細胞表面的特異受體如annexinⅡ；介導TNC選擇性剪切或者被TNC誘導產生并對腫瘤侵襲具有重要作用的MMP家族，特別是MMP2、MMP3、MMP7、MMP9、MMP12；在細胞黏附過程起到重要作用的整合素家族如α5β1、β1等；以及表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)的配體誘導EGF信號通路；當然也包括在調節細胞黏附中不可缺少的FN[1-3, 22]。TNC本身結構的復雜性，加上腫瘤細胞微環境中其他因子的調節使TNC可在不同時間、空間和基質中表現出復雜的調控能力。對這些功能，特別是在腫瘤轉移過程中，TNC發揮特異性作用的具體機制還需要進一步深入的發掘。
3 總結與展望
TNC獨特的分子結構以及選擇性表達模式，使其在不同的腫瘤及腫瘤環境中發揮著獨特的功能。作為一種重要的ECM分子，TNC為腫瘤細胞多種轉移相關行為提供支撐，很大程度上TNC是與另外一種重要的ECM分子FN相互作用，包括相互合作或相互拮抗調節腫瘤黏附、增殖以及侵襲轉移等行為。TNC與一些惡性腫瘤之間的強烈相關性，使其可以作為一種預后標志。在腫瘤轉移過程中TNC多樣的調節方式與其參與了多種復雜的信號通路密不可分。例如，MMP選擇性剪切暴露或移除TNC特定的結構域使其調節功能多面化，從而可能誘導腫瘤轉移早期和晚期不同的細胞行為；syndecan-4和整合素家族部分成員介導了TNC和FN之間的相互作用，使腫瘤細胞表現出不同的黏附和侵襲能力；另外，TNC利用RhoA、FAK、Wnt和Notch等重要信號通路調節腫瘤細胞黏附、侵襲、增殖和遷移，增強了腫瘤的轉移能力。
腫瘤轉移涉及腫瘤細胞和腫瘤周圍基質成分的多種復雜行為，TNC在這些過程中扮演了作為ECM分子的重要角色。雖然對TNC的研究已經很多，但是TNC在腫瘤轉移中的具體機制還不是很清晰，而且局限于幾種研究得比較多的腫瘤中，如乳腺癌、腦膠質瘤、結直腸癌等。如果增加TNC在一些高轉移性腫瘤(比如肺癌和肝癌)中的研究，也許可以進一步了解TNC在整個復雜信號網絡中突出的位置，完善TNC涉及的腫瘤轉移機制，對腫瘤預后和提供治療靶點可能有所幫助。
引言
tenascin-C(TNC)是tenascin家族(tenascin-C、tenascin-R、tenascin-X、tenascin-W)中最早被發現的成員[1]。起初由不同實驗室對其進行研究，而賦予它不同的名字，如膠質/間質細胞外基質蛋白(glioma mesenchymal extracellular matrix antigen, GMEM)、肌腱抗原、六聚臂蛋白、細胞激動蛋白、J1220/200、肌腱蛋白、神經粘連蛋白[2-3]。在tenascin家族的其它成員都被定義之后，最初被發現的這個tenascin就被重新命名為tenascin-C，其中“C”代表細胞肌動蛋白或腱生蛋白[2]。人類TNC基因位于9號染色體長臂3區3帶上，大小為97 680 bp，包括27個內含子和30個外顯子，首個外顯子不翻譯，翻譯起始于第二個外顯子并最終編碼成一個由2 385個氨基酸殘基構成的蛋白質，它是一種具有獨特六臂體結構的細胞外基質(extracellular matrix, ECM)糖蛋白[3]。TNC單體依次由N-端組裝結構域、表皮生長因子(epidermal growth factor, EGF)樣重復結構域、纖連蛋白(fibronectin, FN)Ⅲ型重復結構域和球狀的纖連蛋白C末端組成[3]。TNC單體先組成三聚體，再進一步通過鏈間二硫鍵組成六臂體結構。
TNC的表達模式比較特殊，一般情況下TNC只在胚胎發育過程中，特別是在神經系統發育、骨骼形成以及血管生成的時候才表達；而在正常成熟組織中沒有或極少表達。但是在某些病理條件下，如感染、慢性炎癥、組織損傷等的修復過程中TNC重新表達，并在修復完成后表達下調[3]。研究發現，TNC在上皮間質轉化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)過程以及多種腫瘤組織中也高表達，特別值得重視的是TNC在腫瘤組織侵襲邊緣的表達要高于其在癌巢中的表達，預示著TNC高表達與腫瘤轉移可能存在密切聯系[4-5]。
腫瘤轉移是一個多步驟的過程，起始于腫瘤局部侵襲，腫瘤細胞穿透血管或淋巴管后，通過循環系統轉移到遠端組織并定植下來。在腫瘤轉移過程中，腫瘤微環境的產生、腫瘤細胞失黏附以及腫瘤血管生成是腫瘤發生轉移的幾個關鍵條件。我們將以TNC在腫瘤轉移過程中涉及的重要分子機制來闡述TNC促進腫瘤轉移的作用。
1 TNC的促腫瘤轉移行為和相關分子機制
腫瘤轉移是一個多步驟的復雜過程，多種細胞行為在其中發揮作用，如細胞黏附和抗黏附、細胞形態變化(如EMT)、細胞侵襲和腫瘤血管生成等。我們將對TNC在腫瘤轉移不同環節的潛在作用作一綜述。
1.1 TNC的黏附和抗黏附特性對腫瘤轉移的影響
目前普遍認為TNC是一種抗黏附分子，在腦膠質瘤、乳腺癌和結直腸癌等多種腫瘤中通過影響整合素介導的信號通路阻礙細胞與FN之間的黏附，從而起到抗黏附作用[6-8]。然而，TNC分子中同時包含調控黏附和抗黏附的序列[3]。因此，TNC很可能兼具兩種截然相反的黏附調節功能。Saito等[9]發現，TNC分子中一個隱藏位點被基質金屬蛋白酶2(matrix metalloproteinase 2, MMP2)特異性水解暴露后，可直接通過其硫酸乙酰肝素鏈(heparan sulfate chains, HS)與多配體蛋白聚糖4(syndecan-4)相連，并且誘導整合素β1改變自身構象而活化，進而促進細胞黏附。另外，Paron等[10]對胰腺癌細胞的研究中也發現TNC起到了促進黏附的作用。這種作用除了涉及整合素介導的細胞黏附機制之外，還與蛋白激酶B(protein kinase B, PKB)和樁蛋白(paxillin)磷酸化有關。
同TNC相似，FN通常是一種黏附分子，但是其隱藏位點的暴露也使該分子表現出抗黏附作用[11]。而且，Paron等[10]還發現TNC與FN共同存在的情況下，FN促進細胞黏附的作用會被TNC削弱。因此，TNC調節細胞黏附可能與FN存在很大的關聯；TNC與FN之間可能存在著相互調節的關系。TNC分子中包含數目眾多的FNⅢ型選擇性剪切區域，這暗示著TNC可能通過選擇性剪切產生不同的片段。這些片段中包含的黏附或抗黏附序列可能與某些特異受體結合，在不同的腫瘤細胞中發揮特異的黏附調節功能。也許，對于不同進展階段的同種腫瘤，TNC也可表現出不同的黏附調節作用。
總體來看，TNC兩種截然不同的黏附調節功能是由其分子結構決定的，需要水解酶類(如MMPs)、整合素家族以及FN的參與，在不同的病理生理環境下發揮不同的黏附調節功能。因此，TNC可能依賴這種選擇性的黏附調節機制在腫瘤細胞脫離癌巢、侵入血管或淋巴系統、遠端定植的過程中起到了重要的調節作用。
1.2 TNC在腫瘤細胞侵襲中的作用
腫瘤細胞獲得侵襲性很大程度上與腫瘤細胞的形態變化和擴散有關，其中EMT在腫瘤細胞形態改變中起到關鍵的作用。TNC可促進多種腫瘤細胞的EMT過程，增強腫瘤細胞的擴散和侵襲能力，導致腫瘤細胞離開原位病灶向周圍組織浸潤，甚至通過血液或淋巴循環系統遷移到遠端組織形成轉移瘤，降低了腫瘤患者的生存率。研究表明，TNC與多種腫瘤的侵襲有關，如結直腸癌、星狀細胞瘤、腦膠質瘤、乳腺癌、肝細胞癌、黑色素瘤等[8, 12-16]。除了對EMT過程進行調節外，TNC還可以通過其他方式促進腫瘤細胞侵襲，如通過MMP的蛋白水解作用和腫瘤生長因子(tumor growth factor, TGF)的作用等[13, 17-18]。由于TNC在腫瘤侵襲中的突出特點，有人提出TNC可作為判斷肺癌、結直腸癌、膠質母細胞瘤、星狀細胞瘤等多種腫瘤預后的標志物[12, 19]。
1.3 TNC在腫瘤血管生成中的作用
誘導血管生成不僅是腫瘤的基本特征之一，也是多數腫瘤惡化的重要標志之一。研究表明，腦膠質瘤強烈的血管生成能力與TNC在血管周圍高表達有關；而肝細胞癌微血管密度(microvessel density, MVD)也與TNC的表達呈正相關[16, 20]。因此，TNC高表達與腫瘤的血管生成能力有很大聯系。內皮細胞在腫瘤血管生成過程中起到關鍵的作用，內皮細胞的出芽和遷移是腫瘤形成新血管的基本方式之一。研究證實，TNC可通過調節血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)促進腫瘤血管生成[21]。TNC作為內皮細胞的趨化物啟動內皮細胞分化和增殖，促進內皮細胞獲得出芽表型和遷移能力，促進了腫瘤血管生成[22]。整合素αvβ3、黏著斑激酶(focal adhension kinase, FAK)、過氧化物酶-1(peroxidase-1, Prx1)和血管內皮生長因子A(vascular endothelial growth factor A, VEGFA)等分子在此過程中起到一定作用[23]。另外，TNC在腫瘤血管生成的早期階段高表達預示著它可能是整個過程的始動因素之一[23]。血管周圍表達的TNC與VEGF有強烈的相關性，共同促進腫瘤血管生成；而在細胞間質表達的TNC雖與VEGF相關性不大，卻能增強腫瘤細胞的增殖能力[24]。因此，TNC在腫瘤組織不同部位的表達可能起著不同的作用。
2 TNC在腫瘤轉移中的信號機制
TNC可能通過多種信號機制介導腫瘤的轉移過程，并在一些共通和交叉的通路中扮演著舉足輕重的角色。我們將從以下幾種研究得較為清晰的信號分子著手，介紹TNC涉及的腫瘤轉移信號通路。
2.1 通過syndecan-4和EDNRA介導的FAK和RhoA信號通路抑制腫瘤細胞黏附并促進腫瘤轉移
syndecan-4和整合素α5β1分別與FN上的FNⅢ13和FNⅢ9/10位點結合，激活FAK和Ras基因家族成員A(ras homolog gene family member A, RhoA)信號通路，促進肌動蛋白應力纖維和黏著斑的形成，并且促進細胞在FN上的附著和擴散[25]。TNC特異地競爭性結合到FNⅢ13位點上，抑制syndecan-4與FN的結合，從而抑制了syndecan-4下游的FAK和RhoA信號通路，逆轉了syndecan-4和整合素α5β1介導的腫瘤細胞黏附、擴散和增殖抑制作用，促進腫瘤的轉移和增殖[25]。此外，TNC誘導的內皮素受體A(endothelin receptor type A, EDNRA)介導的信號通路也可通過抑制FAK，干擾paxillin和RhoA蛋白的穩定性，導致細胞變圓，阻礙細胞在FN上擴散并促進腫瘤細胞的增殖[26]。因此，TNC誘導的EDNRA信號通路和TNC抑制的syndecan-4信號通路有潛在的相關性，但EDNRA與syndecan-4的具體關聯還需深入的研究。
另外，Lange等[27]發現，TNC與溶血磷脂酶(lysophospholipase, LPA)、血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor, PDGF)共存時能強烈地誘導腫瘤細胞擴散和轉移，這一過程并不依賴syndecan-4，而是依賴磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase, PI3K)和絲裂原活化蛋白激酶/細胞外調節蛋白激酶(mitogen activated protein kinase/extracellular regulated protein kinase, MAPK/ERK or MEK)介導的信號通路激活FAK和RhoA等信號分子，與TNC和syndecan-4相互作用的信號通路發生交叉。因此，TNC可能通過這兩條相互關聯的信號通路調節腫瘤轉移的不同階段。TNC和syndecan-4可能調節腫瘤細胞早期脫離癌巢的階段，而TNC與LPA和PDGF可能調節腫瘤細胞遷移出癌巢后的黏附和擴散。總之，TNC的存在潛在地促進了腫瘤轉移。
2.2 通過Wnt信號通路促進腫瘤轉移
Wnt信號通路在胚胎發育和腫瘤轉移過程發揮了重要的調節作用[26, 28]。在膠質母細胞瘤中，TNC在mRNA水平下調了Wnt通路的抑制劑dickkopf 1(DKK1)，激活了Wnt信號通路，增強了致癌轉錄因子β-連環蛋白(β-catenin)的轉錄活性，使其下游靶基因Id2的轉錄水平增加，Id2的高表達進一步促進膠質細胞增殖[26]。有趣的是，在結直腸癌中，TNC同時也是Wnt信號通路轉錄因子β-catenin的靶基因，并受其直接調節而影響EMT和黏附過程，促進結直腸癌細胞的侵襲和轉移[29]。而在乳腺癌肺轉移的過程中，TNC促進Wnt信號通路激活，特異性增強Wnt信號通路下游靶基因富含亮氨酸重復序列G-蛋白偶聯受體5(leucine-rich repeat-containing G protein-coupled receptor 5, LGF5)的表達，與TNC調節的Notch信號通路一起介導乳腺癌細胞轉移起始過程，增強乳腺癌細胞向外轉移的能力[28]。這些研究證明，TNC在不同的腫瘤轉移過程中即使通過相似的信號通路，也是在不同的水平上發揮調節作用，或者在受其他因子的調節過程中發揮作用。
2.3 涉及Notch信號通路介導的腫瘤轉移
在不同的腫瘤類型中，TNC在Notch信號通路的作用方式不同。在乳腺癌中，TNC主動調節Notch通路下游靶基因的表達[28]；而在膠質母細胞瘤中，TNC則作為Notch通路的一個靶基因被調節，但是具體的機制還未清楚[30]。在乳腺癌中，TNC能抑制信號傳導及轉錄激活因子5(signal transducer and activator of transcription 5, STAT5)的表達，因而抵消了STAT5對干細胞信號通路成分MSI1(musashi homolog 1)的抑制作用，增強了MSI1的表達[28]。MSI1是一個在神經干細胞中高表達的RNA結合蛋白，在轉錄后水平下調拮抗Notch信號通路的基因m-numb表達，從而激活Notch信號通路[31]。因此TNC可保護依賴MSI1的Notch信號通路免受STAT5的抑制，與TNC增強的Wnt通路一起，對乳腺癌轉移起始時細胞的肺部浸潤以及肺轉移的形成起到了重要作用，同時也突出了TNC作為ECM成分在腫瘤微環境中的重要性。
此外，還有許多分子及其介導的信號通路在腫瘤轉移過程中發揮重要作用，例如：TNC在細胞表面的特異受體如annexinⅡ；介導TNC選擇性剪切或者被TNC誘導產生并對腫瘤侵襲具有重要作用的MMP家族，特別是MMP2、MMP3、MMP7、MMP9、MMP12；在細胞黏附過程起到重要作用的整合素家族如α5β1、β1等；以及表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)的配體誘導EGF信號通路；當然也包括在調節細胞黏附中不可缺少的FN[1-3, 22]。TNC本身結構的復雜性，加上腫瘤細胞微環境中其他因子的調節使TNC可在不同時間、空間和基質中表現出復雜的調控能力。對這些功能，特別是在腫瘤轉移過程中，TNC發揮特異性作用的具體機制還需要進一步深入的發掘。
3 總結與展望
TNC獨特的分子結構以及選擇性表達模式，使其在不同的腫瘤及腫瘤環境中發揮著獨特的功能。作為一種重要的ECM分子，TNC為腫瘤細胞多種轉移相關行為提供支撐，很大程度上TNC是與另外一種重要的ECM分子FN相互作用，包括相互合作或相互拮抗調節腫瘤黏附、增殖以及侵襲轉移等行為。TNC與一些惡性腫瘤之間的強烈相關性，使其可以作為一種預后標志。在腫瘤轉移過程中TNC多樣的調節方式與其參與了多種復雜的信號通路密不可分。例如，MMP選擇性剪切暴露或移除TNC特定的結構域使其調節功能多面化，從而可能誘導腫瘤轉移早期和晚期不同的細胞行為；syndecan-4和整合素家族部分成員介導了TNC和FN之間的相互作用，使腫瘤細胞表現出不同的黏附和侵襲能力；另外，TNC利用RhoA、FAK、Wnt和Notch等重要信號通路調節腫瘤細胞黏附、侵襲、增殖和遷移，增強了腫瘤的轉移能力。
腫瘤轉移涉及腫瘤細胞和腫瘤周圍基質成分的多種復雜行為，TNC在這些過程中扮演了作為ECM分子的重要角色。雖然對TNC的研究已經很多，但是TNC在腫瘤轉移中的具體機制還不是很清晰，而且局限于幾種研究得比較多的腫瘤中，如乳腺癌、腦膠質瘤、結直腸癌等。如果增加TNC在一些高轉移性腫瘤(比如肺癌和肝癌)中的研究，也許可以進一步了解TNC在整個復雜信號網絡中突出的位置，完善TNC涉及的腫瘤轉移機制，對腫瘤預后和提供治療靶點可能有所幫助。