醫用全身正電子發射成像(PET)技術是最成功的分子影像技術之一, 已經在腫瘤診斷、心血管疾病診斷和腦神經科學研究等領域得到了廣泛的應用。然而, 目前醫用全身PET技術的系統靈敏度、空間分辨率和圖像信噪比等方面還存在較大的不足和提升空間。系統靈敏度、空間分辨率和信噪比主要受晶體性能和晶體檢測頭設計的影響, 而PET系統設計是在現有技術的基礎上, 通過對成像參數的平衡與優化, 實現最佳的成像質量。隨著閃爍晶體、光電傳感器、高速電子系統等核心技術的發展, 醫用全身PET系統的性能有可能得到較大的提高。本文分析了相關技術的發展方向, 并報告了最新進展。
引用本文： 石涵, 都東, 蘇志宏, 許劍鋒, 鄒怡蓉, 彭旗宇. 醫用全身正電子發射成像探測系統技術的研發熱點和進展. 生物醫學工程學雜志, 2015, 32(1): 218-224. doi: 10.7507/1001-5515.20150040 復制
引言
醫用全身正電子發射成像(positron emission tomography, PET)技術因能在腫瘤病理學和人體行為學中定量表達蛋白質分布和疾病相關的新陳代謝過程，被認為是在分子水平上檢測人體的“金標準”。醫用全身PET技術廣泛適用于心腦血管病、腫瘤等重大疾病的早期預警和診斷，在國內外得到了高度關注和廣泛應用。
醫用全身PET技術的原理為：將放射性同位素標記物引入體內定位于靶器官，同位素發生正電子衰變產生正電子，正電子與電子結合，產生湮滅輻射，釋放出一對方向相反的γ光子；γ光子被光電傳感器捕獲，信號經計算機處理，重建出靶器官的斷層圖像。由此可見，PET成像相關的核心技術包括為生物示蹤劑、晶體技術、光電讀出技術、電子系統以及圖像重建等技術。
目前，醫用全身PET技術還存在較大的發展空間。系統靈敏度、系統空間分辨率和信噪比是評價PET技術的最主要指標。廣泛應用于臨床的醫用全身PET系統的孔徑為80~100 cm，軸向長度約為20 cm。系統的靈敏度(1%左右)、空間分辨率(多為3~5 mm)和信噪比都比較低，價格十分昂貴。近年來，國內外科研機構和生產廠家為進一步提升PET系統空間分辨率、系統靈敏度和信噪比，開展了大量的仿真和實驗研究工作。例如，Moses等[1-2]研究飛行時間(time of flight, TOF)技術用以提升信噪比；Wong小組[3-4]提出的光電倍增管四象限分光(photomultiplier quadrant sharing，PQS)技術，相比傳統block檢測頭設計，有可能通過提高晶體的解碼能力提升系統空間分辨率；Poon等[5]、Janecek等[6]通過GATE仿真軟件，研究了在給定晶體總體積的條件下，通過縮短晶體徑向長度、增加軸向長度而提升系統靈敏度的可行性。本文主要從包括檢測頭設計在內的系統硬件設計的角度，分析了提升系統空間分辨率、系統靈敏度和系統信噪比的技術方法，報告了相關進展，并進一步介紹了能拓展PET成像優勢的多模式PET成像技術等方面的最新進展。
1 醫用全身PET系統的靈敏度
檢測靈敏度是醫用全身PET系統最重要的參數之一，代表了系統獲取有效信號數據的能力，是保證系統重建圖像空間分辨率的重要指標。臨床上，較高的系統檢測靈敏度有利于降低放射示蹤劑的劑量，降低成像時間和提高信噪比。PET系統的靈敏度取決于幾何效率和固有符合事件檢測效率[7]。
幾何效率取決于檢測模塊所包圍的立體空間角。相對小直徑的PET系統，人體全身PET系統由于直徑大、立體空間角小，系統靈敏度較低。小動物的PET系統(直徑10~20 cm)靈敏度為1.0%~9.0%[8]，而人體全身PET系統(直徑80 cm)的靈敏度僅有0.5%~1%[9]。提高幾何效率Eg主要有以下三個方法：一、增加柱形PET系統軸向的長度以增大固體空間角[10]。增加系統軸向長度意味著系統所需的晶體體積的增加，這通常會導致系統成本顯著增加。Poon等[5]、Eriksson等[11]研究了給定晶體總體積的條件下，增加系統軸向長度來提高檢測靈敏度的方法。增加系統軸向長度的另外一個副作用是會導致系統的整體時間分辨率降低，從而影響圖像的信噪比。變時間窗技術能降低軸向視場(axial field of view, AFOV)的增加對時間分辨率的影響。二、減小系統的孔徑。對醫用全身PET系統來說，進一步減少系統孔徑的空間不大。三、改善系統的幾何形狀，將圓柱形改為其他形狀[12]。這種方法降低了系統的幾何對稱度，通常會導致重建算法復雜度的增加和圖像總體質量的下降。
固有符合事件檢測效率取決于檢測晶體截獲γ光子的能力(有效原子序數和晶體密度)、檢測晶體長度、檢測晶體空間填充率，以及設定的時間窗與能量窗的大小等因素。提高系統固有檢測效率的方法有以下四種：一、研發密度更大、有效原子序數更大的閃爍晶體。適用于PET成像的理想的閃爍晶體，除了需要更強的γ光子阻斷率以外，還需要更高的光輸出(高能量分辨率)、更高的本征時間分辨率、更穩定的物理特性(例如不易潮解、室溫下工作等)、更低的成本，并且更易于生長及加工。材料科學家一直致力于理想閃爍晶體的研發，但這一領域的進展較為緩慢。目前臨床PET中使用的晶體還是BGO、LSO和LYSO等晶體。二、增加檢測晶體空間填充率。晶體空間填充率通常受限于晶體切割工藝、反光材料的性能及厚度，以及晶體封裝和粘合技術。三、增加晶體的長度。增加晶體長度會擴大反應深度(depth-of interaction, DOI)效應，增加視差(parallax error)[13]，使得系統空間分辨率下降。四、優化時間窗和能量窗。增大單次事件的能量窗和并發事件檢測的時間窗，可以提高系統固有檢測效率，但帶來的副作用是系統的信噪比降低。
2 醫用全身PET系統空間分辨率
重建圖像空間分辨率是系統成像質量好壞的重要指標，同時受系統空間分辨率和圖像重建算法的影響，本文的重點是系統空間分辨率，不討論圖像重建算法。Moses等[14]對多個人體全身PET系統的圖像空間分辨率進行了長期的跟蹤測量和統計分析，基于獨立不相關原理提出了采用離散晶體的PET系統圖像空間分辨率的計算公式(式1)，并利用這一公式研究了PET系統空間分辨率的理論極限，為不同應用目的的PET系統的設計提供了理論依據和指導。
| $ 1.25\sqrt{{{\left(d/2 \right)}^{2}}+{{\left(0.0044R \right)}^{2}}+{{s}^{2}}+{{b}^{2}}+{{\left(\frac{1.25r}{\sqrt{{{r}^{2}}+{{R}^{2}}}} \right)}^{2}}}, $ |
其中RFWHM以半高寬值表示圖像空間分辨率，d為閃爍晶體寬度，R為PET系統圓環半徑，s為正電子湮滅行程，b表示晶體解碼誤差，r表示距離圓環中心的位置，代表DOI的影響，其中1.25表征了圖像重建的影響。
式(1)表明，PET系統空間分辨率受晶體尺寸、系統圓環直徑、正電子湮滅行程和其他因素的綜合影響，可以推斷：①PET系統空間分辨率存在一個理論極限；②為取得最優的空間分辨率需要對系統的各個影響因素綜合考慮并進行優化設計。
對于人體全身PET系統，空間分辨率受到系統圓環直徑的限制，如圓環直徑800 mm的PET系統，當晶體寬度小于2 mm時，晶體寬度的進一步減小對圖像空間分辨率的提升效果很小，而晶體尺寸的減小會大大提高晶體加工的難度和成本。因此綜合考慮系統成本等因素，人體全身PET系統的晶體寬度一般大于2 mm。而對于軸向長度較大的PET系統，軸向長度的增加使得DOI的影響越發凸顯，可能導致系統空間分辨率和信噪比的降低[5]。
DOI對PET系統的空間分辨率具有很大的影響。如圖 1所示，閃爍晶體均具有一定的長度以便更好地接收γ光子，而γ光子在晶體內部的反應位置具有隨機性。圖 1中實線代表γ光子的實際飛行路徑，虛線代表系統根據探測的信號生成的響應直線段。沒有DOI測量功能的PET系統，無法精確確認γ光子的真實位置，只能默認檢測晶體的特定位置(例如前端中心)為響應直線段的兩個端點，而造成一定的誤差。這種由γ光子轉換為可見光子的位置在晶體深度范圍內的不確定性產生的誤差，會導致重建圖像的空間分辨率降低。式(1)右端最后一項即DOI對于圖像空間分辨率的影響。
圖1
DOI對平板式PET系統(左圖)和環形PET系統(右圖)的成像空間分辨率的影響
Figure1.
Illustration of the imaging resolution influenced by DOI in flat system (left) and ring-based system (right)
從以上分析可見，晶體長度(深度)越大，DOI越明顯，越不利于空間分辨率。但是，為了提高系統靈敏度，又要求晶體有更大的深度，從而能檢測到更多的γ光子。因此，晶體長度的設定需要綜合考慮系統靈敏度、空間分辨率和成本等三方面的要求。
通過DOI測量定位技術，可以減少γ光子DOI對圖像空間分辨率的影響。圖 2列舉了部分常見的采用多層(含兩層及以上)晶體材料、多層晶體形狀和多層光電傳感器等DOI測量定位技術。
圖2
多種DOI測量定位技術方法的檢測頭設計
(a)單層晶體+多層光電傳感器；(b)連續晶體；(c)雙層不同晶體材料；(d)雙層“晶體+光電傳感器”結構；(e)雙層晶體+層間偏置；(f)晶體+SiPM相間排布
Figure2. Illustration of several DOI designs(a) single crystal layer with photodetector at each end; (b) continuous crystal block; (c) dual different type of scintillation materials; (d) dual crystal-photodetector layer; (e) dual layer crystals+offset between layers; (f) alternate layers of scintillators and SiPM photodetectors
圖 2(a)采用單一晶體層，上下兩層光電傳感器，可通過上下兩層光電傳感器的光信號強度定位γ光子，但同時增加了電路系統的復雜度和成本。這種方法多應用于小動物或者小器官PET(如乳腺PET)，不適用于人體全身PET。
圖 2(b)采用連續晶體，由于光輸出的強度與光傳播的路徑包含了γ光子的位置信息，可以通過模型設計和特定算法定位γ光子，但該方法對于定位算法的設計和校正提出了很高的要求[15]。由于晶體生長過程中溫度梯度控制等工藝方面的原因，實際應用中很難得到均勻性達到要求的大塊連續晶體(例如，長寬高分別為50、50、25 mm的連續晶體)。因此，這種方法并不實用。
圖 2(c)采用多層不同晶體材料，由于γ光子在不同的晶體材料中轉換的可見光子脈沖能量譜或響應衰減時間不一樣，由此可實現對γ光子轉換的不同晶體材料層的定位。此方法對于晶體材料的能量譜或衰減時間有一定要求，并且存在一定誤檢[3]。在晶體表層涂抹熒光材料的思路也與此方法類似。這種方法在人體全身PET系統中應用的可行性高于前兩種方法，是目前本領域比較受關注的方法之一。
圖 2(d)采用兩層相同的閃爍晶體和光電傳感器來分別測量反應位置在上下層的γ光子。這種方法一方面增加了電路系統的復雜度和檢測模塊封裝的難度，另一方面DOI定位精度不如圖 2(a)的方法，因此在實際應用中很少采用。
圖 2(e)采用多層同種晶體但層間錯位偏置的方法，通過可見光子能量分布來確定γ光子具體在哪層轉換為可見光子[16]。實驗證明，這種方法可以取得較好的DOI測量精度。但是，可能由于晶體的選取、封裝等方面的工藝要求較高，以及成本方面的原因, 例如，需要采用成本較高的位置敏感光電倍增管(position sensitive-photomultiplier tube, PS-PMT)，這種方法也沒有在商品化的人體全身PET系統中得到應用。
圖 2(f)采用了晶體+硅光電倍增管(silicon-photomultiplier, SiPM)相間排布的方式。這種檢測模塊設計能最大程度地降低DOI的影響，并能取得最佳的系統時間分辨率，是最理想的檢測器設計方案。但是，這種方案在工藝和成本等方面的難度非常大，是現有技術基礎無法支持的下一代設計方案，目前并不現實。
3 醫用全身PET系統的圖像信噪比
PET系統圖像信噪比受很多因素的影響。閃爍晶體自發輻射產生的背景事件、非真實的隨機符合事件和散射符合事件引起的背景噪聲，前端檢測頭和高速電路的電子噪聲以及圖像重建算法等因素，都有可能對圖像信噪比造成較大的影響。醫用的PET系統通常會采用如下方法來保證系統的圖像信噪比：提高系統能量分辨率，設置能量窗濾除背景事件，運用隨機和散射符合事件實時修正算法，選用穩定性較高和暗電流(dark current)較低的檢測器，優化高速電路系統的放大和事件觸發設計，以及優化圖像重建算法等。
利用γ光子對到達檢測器模塊的飛行時間差來精確定位并發事件位置的想法由來已久。但是由于技術水平的限制，TOF-PET的設計實現難度很大。隨著閃爍晶體、光檢測器[包括常規的光電倍增管(photomultiplier tube, PMT)技術和SiPM技術]性能的提高和高速電子電路技術的發展，TOF-PET的設計變得越來越現實。TOF技術已經重新成為目前最受關注的提高PET系統信噪比的“新”技術。
如圖 3所示，傳統非TOF-PET系統認為正負電子湮滅位置的概率分布在響應直線上是均勻的，而TOF-PET系統記錄了γ光子對到達檢測器模塊的飛行時間差，能夠通過統計模型更精確地估計正負電子湮滅位置的概率分布，從而提升系統重建圖像的信噪比。高圖像信噪比的TOF-PET系統還具有以下優勢：提高體型較大患者的成像質量，減少同位素放射劑量，實現超低劑量成像或者測量，顯著提高數據缺失情況下的圖像質量以及加快圖像重建算法收斂速度。
圖3
傳統PET與TOF-PET的區別
Figure3.
Illustration of the difference between non-TOF-PET and TOF-PET
TOF測量技術對于圖像信噪比的提升，可用式(2)定量描述[8, 12]。
| $ \Delta x=\frac{c}{2}\Delta t\frac{SN{{R}_{TOF}}}{SN{{R}_{\text{Non-TOF}}}}=\sqrt{\frac{D}{\Delta x}}\ \ \ G=\frac{2D}{c\Delta t} $ |
其中Δt為檢測器模塊探測到γ光子對的時間差，c為光速，Δx為由時間差計算出的正負電子發生湮滅時偏離中心位置，D代表放射源的尺寸，G代表系統靈敏度的提升量。值得說明的是，提升量G是系統靈敏度提升上限，由于檢測物體的體積低于D，TOF技術的實際提升效果會低于G[11]。因此相比小動物PET系統，TOF技術在人體全身PET系統中更能發揮作用[17]。Conti等[18-20]對于TOF技術做了大量仿真研究，結果表明，相比于傳統非TOF的PET，時間分辨率為600 ps的TOF-PET的圖像信噪比可提高2.1倍，時間分辨率為100 ps的TOF-PET的圖像信噪比可提高5.2倍。Aricò等[21]、Crespo等[22]采用LYSO、LSO作為檢測晶體研究了TOF技術，證實了較高時間分辨率的TOF系統可以得到信噪比較高的圖像。
由上述分析可見，影響TOF技術的主要因素是系統的時間分辨率，而提升系統時間分辨率的方法有：使用衰減時間更短的閃爍晶體，優化檢測器模塊中閃爍晶體的幾何布局，采用具有優良時間特性的光電傳感器，改善電子系統的時間性能，如采用高精度脈沖時間檢測電路、高精度數碼轉換器(time to digital converter，TDC)和高精度系統時鐘分配等。目前LaBr3、LSO、LYSO都具有良好的時間分辨率。LaBr3具有較高的光輸出和較短的衰減時間，但由于密度低需要增加長度來提高γ光子阻截能力。而晶體長度的增加，一方面會導致DOI的影響增加；另一方面，可見光子在晶體內部的傳播路徑長度的增加，會降低系統的整體時間分辨率。此外，LaBr3容易潮解，成本較高，這對檢測器的設計也是一個較大的挑戰。
目前，商品化醫用全身TOF-PET成像系統的最高時間分辨率為500~600 ps，它們都是基于LSO和LYSO晶體的系統。科研原型全身TOF-PET成像系統的最高時間分辨率為315 ps，同樣是基于LSO晶體的系統。
4 檢測頭模塊設計以及光電傳感器技術的進展
如前所述，檢測頭模塊是PET系統最核心的器件，是系統整體性能的決定因素。檢測頭模塊由晶體層和光電傳感器層組成，晶體層和光電傳感器層相輔相成，共同影響了成像質量。
晶體層設計主要分連續晶體設計和像素化晶體設計兩種思路。連續晶體結構對晶體的均勻性提出了很高的要求，依靠定位算法來確定γ光子在晶體中的作用位置，但由于晶體的非均勻性、多次晶體作用改變光響應函數等原因，很難實現準確的定位。部分學者研究了基于統計學習的智能算法來計算位置，例如Wang等[23]采用了人工神經網絡的算法定位連續晶體，定位精度為2~4 mm。
像素化晶體設計是目前商用全身PET系統的主流，采用成本相對較低的PMT為光電傳感器，依靠分光式重心法解碼晶體位置。而能夠直接解碼晶體位置的PS-PMT由于成本較高，主要應用于小動物及小器官PET的設計中，不太適合在全身PET系統中使用。經典方塊(BLOCK)結構設計為正方形結構，四個PMT與晶體模塊對齊。西門子、GE公司的PET系統前端檢測頭主要采用了此方法。BLOCK結構設計衍生出了PQS結構。相比經典BLOCK結構，PQS結構設計不使用光導，并且提高了單位PMT的晶體解碼數目，能降低成本。但是，PQS設計對加工工藝、晶體本身性能提出了更高的要求，如晶體間反光材料深度的優化設計難度增大，對晶體均勻性要求更高，以及特殊的晶體層和PMT層的對齊方式對晶體層的空間布局提出了新要求等。除此之外，飛利浦公司采用的正六邊形PMT排布方式，提升了PMT的填充率，能改善系統的光子檢測效率。具備類似特點的設計，還包括東芝公司采用的多尺寸PMT組合設計方案等。
目前，光電讀出技術正在處于歷史性變革的前夜。以SiPM為代表的光電傳感器，展現出傳統PMT難以比擬的優勢。SiPM是工作在Geiger模式下的雪崩光電二極管(avalanche-photoDiode，APD)。它不但繼承了APD不受磁場干擾、封裝體積小的特點，還具有與PMT媲美的高增益，以及比PMT和APD更高的時間分辨率和光電檢測效率。因此SiPM能與核磁共振成像系統(magnetic resonance，MR)兼容，而且有潛力取得更高的系統時間分辨率。Gundacker等[24]用飛秒激光器作為信號源、用超快前端放大辨別芯片作信號處理，測量了日本濱松公司的0.025、0.05、0.1 mm三種不同尺寸的SiPM的時間分辨率，在最優偏置電壓和閾值設定的情況下，得到了單光子80 ps(高斯函數標準差)以及飽和光子輸入10 ps(標準差)時間分辨率的結果，這個結果可看做目前SiPM技術在理想工作條件下的本征時間分辨率。
值得一提的是，飛利浦公司經過近十年的努力，開發了廣受關注的數字SiPM(dSiPM)技術。dSiPM直接對感光單元進行數字化計數，避開了感光單元信號的疊加求和環節。相比模擬SiPM技術，dSiPM技術有更好的工作穩定性和更簡潔的數字化輸出。dSiPM技術很可能成為SiPM的主要發展方向。
SiPM技術的發展對晶體層結構的設計具有很大的影響。由于SiPM技術不必使用類似于PMT的分光式定位法，晶體層不需要進行反光材料的深度優化設計，因此其解碼精度高于經典的BLOCK式和PQS式晶體檢測頭。此外，由于SiPM能夠達到高于PMT的檢測效率(其主要影響因素為填充率、量子效率、光子收集效應或者雪崩概率)，有利于連續晶體的反應位置測定。Cabello等[25]、Liu等[26]基于SiPM的光電讀出技術，采用迭代定位算法確定γ光子的作用位置。
目前代表性的SiPM技術的主要缺點有：感光單元交互干擾(cross talk)、光電子漂移導致余波現象(after pulse)、擊穿電壓和增益對溫度非常敏感、增益對偏置電壓非常敏感，以及功耗高。此外，由于工藝上的原因，同一晶圓(Wafer)上的SiPM感光單元(典型尺寸約為1 mm)的均一性不夠理想。各感光單元擊穿電壓的分布范圍，往往高于保證各單元有效工作的偏置電壓范圍。因此，同一晶圓上生長的感光單元需要逐一進行測試和篩選，然后進行拼裝，組成一定尺寸的SiPM光電傳感器陣列。這造成了SiPM的成本居高不下。一般認為，SiPM技術取代PMT是PET系統技術的發展趨勢。但考慮到工藝和成本上的因素，我們預測SiPM技術可能還需要五至十年的成長期。在此期間，采用傳統PMT的醫用人體全身PET系統仍然將是主流。
5 多模式PET成像
自2001年世界第一臺商業化PET/CT系統問世以來，PET/CT雙模式的成像技術得到了快速發展[27]。CT成像得到的是具有高空間分辨率的解剖學圖像，而PET成像得到的是反映生物新陳代謝狀況的功能圖像。此外，CT成像還為PET成像提供了衰減校準所需的數據。因此，結合了PET和CT優勢的PET/CT系統取得了很大的成功。
PET/CT的缺點是放射劑量較大。近年來，全新的PET/MRI雙模式成像可以彌補這方面的不足[28]。PET/MRI需要使用高磁場兼容的光電轉換器。傳統PET中的光電轉換器是PMT。PMT使用高壓電場加速光電子束，可以取得很高的放大倍數，但電子束易在磁場中發生偏轉，因此，PMT無法在PET/MRI中使用。PET/MRI技術的需求，有力地推動了磁場兼容的光電轉換器如SiPM技術的發展[29]。
除了PET/CT和PET/MRI以外，PET/超聲也受到了一定的關注。PET/超聲雙模式成像系統可應用于前列腺等局部軟組織成像[30]。
6 結束語
醫用全身PET系統技術門檻較高，目前全球僅GE、西門子、飛利浦三家公司具備生產商品化醫用全身PET系統的能力。東芝2009年啟動醫用全身PET的研發項目，并在2012年底的IEEE醫學成像和核論壇會議上，首次展示了第一代原型機。國內包括東軟醫療、上海聯影、明峰醫療、北京賽諾格蘭、清華大學-辛耕聯合研究中心等醫療企業或單位也正在從事這方面的研發工作。
目前國際主流的醫用全身PET系統在檢測靈敏度、圖像空間分辨率和圖像信噪比等方面還遠未達到理論上的最大值，存在巨大的潛力和廣闊的發展空間。PET工程技術的快速發展，將極大地推動PET影像技術在相關臨床領域的發展，甚至有可能引發相關臨床領域的深刻革命。例如，美國加州大學戴維斯分校、美國賓州大學和美國勞倫斯國家實驗室在2013年3月聯合啟動了“探索者”(Explorer)超級PET的研發。“探索者”的軸向長度長達兩米，檢測靈敏度的設計指標逼近物理極限，比現有的高端商品化醫用全身PET系統高50倍左右。如果研發成功，有可能實現以下功能：①大幅提高臨床診斷(如癌癥的早期診斷)的準確度；②大幅度縮減掃查時間，使人體新陳代謝過程的實時動態成像成為可能；③為潛力巨大的基于較短半衰期同位素(如C11)的生物示蹤劑進入臨床掃清障礙；④大幅降低成像需要的放射同位素的劑量。
成本是制約軸向長度較長系統研發的主要因素。但是，這類系統研發的技術難度也不能低估。例如，“探索者”所面臨的常規PET研發中沒有的技術難點包括：軸向DOI問題，成百倍增加的單次事件導致的激增隨機并發事件的處理，高峰期每秒1×109單次事件的處理能力，超大正弦圖的組織，以及存儲和重建方法等等。
此外，值得我們注意的是，為降低PET的技術門檻，推動PET技術的進一步發展，以美國勞倫斯國家實驗室為首的國際核醫學成像技術學界，正在通過Open PET開源項目，免費為全球學界提供PET系統的系統設計，以及核心高速電子設計的技術方案和細節(可通過(http://openpet.lbl.gov/免費下載)[
引言
醫用全身正電子發射成像(positron emission tomography, PET)技術因能在腫瘤病理學和人體行為學中定量表達蛋白質分布和疾病相關的新陳代謝過程，被認為是在分子水平上檢測人體的“金標準”。醫用全身PET技術廣泛適用于心腦血管病、腫瘤等重大疾病的早期預警和診斷，在國內外得到了高度關注和廣泛應用。
醫用全身PET技術的原理為：將放射性同位素標記物引入體內定位于靶器官，同位素發生正電子衰變產生正電子，正電子與電子結合，產生湮滅輻射，釋放出一對方向相反的γ光子；γ光子被光電傳感器捕獲，信號經計算機處理，重建出靶器官的斷層圖像。由此可見，PET成像相關的核心技術包括為生物示蹤劑、晶體技術、光電讀出技術、電子系統以及圖像重建等技術。
目前，醫用全身PET技術還存在較大的發展空間。系統靈敏度、系統空間分辨率和信噪比是評價PET技術的最主要指標。廣泛應用于臨床的醫用全身PET系統的孔徑為80~100 cm，軸向長度約為20 cm。系統的靈敏度(1%左右)、空間分辨率(多為3~5 mm)和信噪比都比較低，價格十分昂貴。近年來，國內外科研機構和生產廠家為進一步提升PET系統空間分辨率、系統靈敏度和信噪比，開展了大量的仿真和實驗研究工作。例如，Moses等[1-2]研究飛行時間(time of flight, TOF)技術用以提升信噪比；Wong小組[3-4]提出的光電倍增管四象限分光(photomultiplier quadrant sharing，PQS)技術，相比傳統block檢測頭設計，有可能通過提高晶體的解碼能力提升系統空間分辨率；Poon等[5]、Janecek等[6]通過GATE仿真軟件，研究了在給定晶體總體積的條件下，通過縮短晶體徑向長度、增加軸向長度而提升系統靈敏度的可行性。本文主要從包括檢測頭設計在內的系統硬件設計的角度，分析了提升系統空間分辨率、系統靈敏度和系統信噪比的技術方法，報告了相關進展，并進一步介紹了能拓展PET成像優勢的多模式PET成像技術等方面的最新進展。
1 醫用全身PET系統的靈敏度
檢測靈敏度是醫用全身PET系統最重要的參數之一，代表了系統獲取有效信號數據的能力，是保證系統重建圖像空間分辨率的重要指標。臨床上，較高的系統檢測靈敏度有利于降低放射示蹤劑的劑量，降低成像時間和提高信噪比。PET系統的靈敏度取決于幾何效率和固有符合事件檢測效率[7]。
幾何效率取決于檢測模塊所包圍的立體空間角。相對小直徑的PET系統，人體全身PET系統由于直徑大、立體空間角小，系統靈敏度較低。小動物的PET系統(直徑10~20 cm)靈敏度為1.0%~9.0%[8]，而人體全身PET系統(直徑80 cm)的靈敏度僅有0.5%~1%[9]。提高幾何效率Eg主要有以下三個方法：一、增加柱形PET系統軸向的長度以增大固體空間角[10]。增加系統軸向長度意味著系統所需的晶體體積的增加，這通常會導致系統成本顯著增加。Poon等[5]、Eriksson等[11]研究了給定晶體總體積的條件下，增加系統軸向長度來提高檢測靈敏度的方法。增加系統軸向長度的另外一個副作用是會導致系統的整體時間分辨率降低，從而影響圖像的信噪比。變時間窗技術能降低軸向視場(axial field of view, AFOV)的增加對時間分辨率的影響。二、減小系統的孔徑。對醫用全身PET系統來說，進一步減少系統孔徑的空間不大。三、改善系統的幾何形狀，將圓柱形改為其他形狀[12]。這種方法降低了系統的幾何對稱度，通常會導致重建算法復雜度的增加和圖像總體質量的下降。
固有符合事件檢測效率取決于檢測晶體截獲γ光子的能力(有效原子序數和晶體密度)、檢測晶體長度、檢測晶體空間填充率，以及設定的時間窗與能量窗的大小等因素。提高系統固有檢測效率的方法有以下四種：一、研發密度更大、有效原子序數更大的閃爍晶體。適用于PET成像的理想的閃爍晶體，除了需要更強的γ光子阻斷率以外，還需要更高的光輸出(高能量分辨率)、更高的本征時間分辨率、更穩定的物理特性(例如不易潮解、室溫下工作等)、更低的成本，并且更易于生長及加工。材料科學家一直致力于理想閃爍晶體的研發，但這一領域的進展較為緩慢。目前臨床PET中使用的晶體還是BGO、LSO和LYSO等晶體。二、增加檢測晶體空間填充率。晶體空間填充率通常受限于晶體切割工藝、反光材料的性能及厚度，以及晶體封裝和粘合技術。三、增加晶體的長度。增加晶體長度會擴大反應深度(depth-of interaction, DOI)效應，增加視差(parallax error)[13]，使得系統空間分辨率下降。四、優化時間窗和能量窗。增大單次事件的能量窗和并發事件檢測的時間窗，可以提高系統固有檢測效率，但帶來的副作用是系統的信噪比降低。
2 醫用全身PET系統空間分辨率
重建圖像空間分辨率是系統成像質量好壞的重要指標，同時受系統空間分辨率和圖像重建算法的影響，本文的重點是系統空間分辨率，不討論圖像重建算法。Moses等[14]對多個人體全身PET系統的圖像空間分辨率進行了長期的跟蹤測量和統計分析，基于獨立不相關原理提出了采用離散晶體的PET系統圖像空間分辨率的計算公式(式1)，并利用這一公式研究了PET系統空間分辨率的理論極限，為不同應用目的的PET系統的設計提供了理論依據和指導。
| $ 1.25\sqrt{{{\left(d/2 \right)}^{2}}+{{\left(0.0044R \right)}^{2}}+{{s}^{2}}+{{b}^{2}}+{{\left(\frac{1.25r}{\sqrt{{{r}^{2}}+{{R}^{2}}}} \right)}^{2}}}, $ |
其中RFWHM以半高寬值表示圖像空間分辨率，d為閃爍晶體寬度，R為PET系統圓環半徑，s為正電子湮滅行程，b表示晶體解碼誤差，r表示距離圓環中心的位置，代表DOI的影響，其中1.25表征了圖像重建的影響。
式(1)表明，PET系統空間分辨率受晶體尺寸、系統圓環直徑、正電子湮滅行程和其他因素的綜合影響，可以推斷：①PET系統空間分辨率存在一個理論極限；②為取得最優的空間分辨率需要對系統的各個影響因素綜合考慮并進行優化設計。
對于人體全身PET系統，空間分辨率受到系統圓環直徑的限制，如圓環直徑800 mm的PET系統，當晶體寬度小于2 mm時，晶體寬度的進一步減小對圖像空間分辨率的提升效果很小，而晶體尺寸的減小會大大提高晶體加工的難度和成本。因此綜合考慮系統成本等因素，人體全身PET系統的晶體寬度一般大于2 mm。而對于軸向長度較大的PET系統，軸向長度的增加使得DOI的影響越發凸顯，可能導致系統空間分辨率和信噪比的降低[5]。
DOI對PET系統的空間分辨率具有很大的影響。如圖 1所示，閃爍晶體均具有一定的長度以便更好地接收γ光子，而γ光子在晶體內部的反應位置具有隨機性。圖 1中實線代表γ光子的實際飛行路徑，虛線代表系統根據探測的信號生成的響應直線段。沒有DOI測量功能的PET系統，無法精確確認γ光子的真實位置，只能默認檢測晶體的特定位置(例如前端中心)為響應直線段的兩個端點，而造成一定的誤差。這種由γ光子轉換為可見光子的位置在晶體深度范圍內的不確定性產生的誤差，會導致重建圖像的空間分辨率降低。式(1)右端最后一項即DOI對于圖像空間分辨率的影響。
圖1
DOI對平板式PET系統(左圖)和環形PET系統(右圖)的成像空間分辨率的影響
Figure1.
Illustration of the imaging resolution influenced by DOI in flat system (left) and ring-based system (right)
從以上分析可見，晶體長度(深度)越大，DOI越明顯，越不利于空間分辨率。但是，為了提高系統靈敏度，又要求晶體有更大的深度，從而能檢測到更多的γ光子。因此，晶體長度的設定需要綜合考慮系統靈敏度、空間分辨率和成本等三方面的要求。
通過DOI測量定位技術，可以減少γ光子DOI對圖像空間分辨率的影響。圖 2列舉了部分常見的采用多層(含兩層及以上)晶體材料、多層晶體形狀和多層光電傳感器等DOI測量定位技術。
圖2
多種DOI測量定位技術方法的檢測頭設計
(a)單層晶體+多層光電傳感器；(b)連續晶體；(c)雙層不同晶體材料；(d)雙層“晶體+光電傳感器”結構；(e)雙層晶體+層間偏置；(f)晶體+SiPM相間排布
Figure2. Illustration of several DOI designs(a) single crystal layer with photodetector at each end; (b) continuous crystal block; (c) dual different type of scintillation materials; (d) dual crystal-photodetector layer; (e) dual layer crystals+offset between layers; (f) alternate layers of scintillators and SiPM photodetectors
圖 2(a)采用單一晶體層，上下兩層光電傳感器，可通過上下兩層光電傳感器的光信號強度定位γ光子，但同時增加了電路系統的復雜度和成本。這種方法多應用于小動物或者小器官PET(如乳腺PET)，不適用于人體全身PET。
圖 2(b)采用連續晶體，由于光輸出的強度與光傳播的路徑包含了γ光子的位置信息，可以通過模型設計和特定算法定位γ光子，但該方法對于定位算法的設計和校正提出了很高的要求[15]。由于晶體生長過程中溫度梯度控制等工藝方面的原因，實際應用中很難得到均勻性達到要求的大塊連續晶體(例如，長寬高分別為50、50、25 mm的連續晶體)。因此，這種方法并不實用。
圖 2(c)采用多層不同晶體材料，由于γ光子在不同的晶體材料中轉換的可見光子脈沖能量譜或響應衰減時間不一樣，由此可實現對γ光子轉換的不同晶體材料層的定位。此方法對于晶體材料的能量譜或衰減時間有一定要求，并且存在一定誤檢[3]。在晶體表層涂抹熒光材料的思路也與此方法類似。這種方法在人體全身PET系統中應用的可行性高于前兩種方法，是目前本領域比較受關注的方法之一。
圖 2(d)采用兩層相同的閃爍晶體和光電傳感器來分別測量反應位置在上下層的γ光子。這種方法一方面增加了電路系統的復雜度和檢測模塊封裝的難度，另一方面DOI定位精度不如圖 2(a)的方法，因此在實際應用中很少采用。
圖 2(e)采用多層同種晶體但層間錯位偏置的方法，通過可見光子能量分布來確定γ光子具體在哪層轉換為可見光子[16]。實驗證明，這種方法可以取得較好的DOI測量精度。但是，可能由于晶體的選取、封裝等方面的工藝要求較高，以及成本方面的原因, 例如，需要采用成本較高的位置敏感光電倍增管(position sensitive-photomultiplier tube, PS-PMT)，這種方法也沒有在商品化的人體全身PET系統中得到應用。
圖 2(f)采用了晶體+硅光電倍增管(silicon-photomultiplier, SiPM)相間排布的方式。這種檢測模塊設計能最大程度地降低DOI的影響，并能取得最佳的系統時間分辨率，是最理想的檢測器設計方案。但是，這種方案在工藝和成本等方面的難度非常大，是現有技術基礎無法支持的下一代設計方案，目前并不現實。
3 醫用全身PET系統的圖像信噪比
PET系統圖像信噪比受很多因素的影響。閃爍晶體自發輻射產生的背景事件、非真實的隨機符合事件和散射符合事件引起的背景噪聲，前端檢測頭和高速電路的電子噪聲以及圖像重建算法等因素，都有可能對圖像信噪比造成較大的影響。醫用的PET系統通常會采用如下方法來保證系統的圖像信噪比：提高系統能量分辨率，設置能量窗濾除背景事件，運用隨機和散射符合事件實時修正算法，選用穩定性較高和暗電流(dark current)較低的檢測器，優化高速電路系統的放大和事件觸發設計，以及優化圖像重建算法等。
利用γ光子對到達檢測器模塊的飛行時間差來精確定位并發事件位置的想法由來已久。但是由于技術水平的限制，TOF-PET的設計實現難度很大。隨著閃爍晶體、光檢測器[包括常規的光電倍增管(photomultiplier tube, PMT)技術和SiPM技術]性能的提高和高速電子電路技術的發展，TOF-PET的設計變得越來越現實。TOF技術已經重新成為目前最受關注的提高PET系統信噪比的“新”技術。
如圖 3所示，傳統非TOF-PET系統認為正負電子湮滅位置的概率分布在響應直線上是均勻的，而TOF-PET系統記錄了γ光子對到達檢測器模塊的飛行時間差，能夠通過統計模型更精確地估計正負電子湮滅位置的概率分布，從而提升系統重建圖像的信噪比。高圖像信噪比的TOF-PET系統還具有以下優勢：提高體型較大患者的成像質量，減少同位素放射劑量，實現超低劑量成像或者測量，顯著提高數據缺失情況下的圖像質量以及加快圖像重建算法收斂速度。
圖3
傳統PET與TOF-PET的區別
Figure3.
Illustration of the difference between non-TOF-PET and TOF-PET
TOF測量技術對于圖像信噪比的提升，可用式(2)定量描述[8, 12]。
| $ \Delta x=\frac{c}{2}\Delta t\frac{SN{{R}_{TOF}}}{SN{{R}_{\text{Non-TOF}}}}=\sqrt{\frac{D}{\Delta x}}\ \ \ G=\frac{2D}{c\Delta t} $ |
其中Δt為檢測器模塊探測到γ光子對的時間差，c為光速，Δx為由時間差計算出的正負電子發生湮滅時偏離中心位置，D代表放射源的尺寸，G代表系統靈敏度的提升量。值得說明的是，提升量G是系統靈敏度提升上限，由于檢測物體的體積低于D，TOF技術的實際提升效果會低于G[11]。因此相比小動物PET系統，TOF技術在人體全身PET系統中更能發揮作用[17]。Conti等[18-20]對于TOF技術做了大量仿真研究，結果表明，相比于傳統非TOF的PET，時間分辨率為600 ps的TOF-PET的圖像信噪比可提高2.1倍，時間分辨率為100 ps的TOF-PET的圖像信噪比可提高5.2倍。Aricò等[21]、Crespo等[22]采用LYSO、LSO作為檢測晶體研究了TOF技術，證實了較高時間分辨率的TOF系統可以得到信噪比較高的圖像。
由上述分析可見，影響TOF技術的主要因素是系統的時間分辨率，而提升系統時間分辨率的方法有：使用衰減時間更短的閃爍晶體，優化檢測器模塊中閃爍晶體的幾何布局，采用具有優良時間特性的光電傳感器，改善電子系統的時間性能，如采用高精度脈沖時間檢測電路、高精度數碼轉換器(time to digital converter，TDC)和高精度系統時鐘分配等。目前LaBr3、LSO、LYSO都具有良好的時間分辨率。LaBr3具有較高的光輸出和較短的衰減時間，但由于密度低需要增加長度來提高γ光子阻截能力。而晶體長度的增加，一方面會導致DOI的影響增加；另一方面，可見光子在晶體內部的傳播路徑長度的增加，會降低系統的整體時間分辨率。此外，LaBr3容易潮解，成本較高，這對檢測器的設計也是一個較大的挑戰。
目前，商品化醫用全身TOF-PET成像系統的最高時間分辨率為500~600 ps，它們都是基于LSO和LYSO晶體的系統。科研原型全身TOF-PET成像系統的最高時間分辨率為315 ps，同樣是基于LSO晶體的系統。
4 檢測頭模塊設計以及光電傳感器技術的進展
如前所述，檢測頭模塊是PET系統最核心的器件，是系統整體性能的決定因素。檢測頭模塊由晶體層和光電傳感器層組成，晶體層和光電傳感器層相輔相成，共同影響了成像質量。
晶體層設計主要分連續晶體設計和像素化晶體設計兩種思路。連續晶體結構對晶體的均勻性提出了很高的要求，依靠定位算法來確定γ光子在晶體中的作用位置，但由于晶體的非均勻性、多次晶體作用改變光響應函數等原因，很難實現準確的定位。部分學者研究了基于統計學習的智能算法來計算位置，例如Wang等[23]采用了人工神經網絡的算法定位連續晶體，定位精度為2~4 mm。
像素化晶體設計是目前商用全身PET系統的主流，采用成本相對較低的PMT為光電傳感器，依靠分光式重心法解碼晶體位置。而能夠直接解碼晶體位置的PS-PMT由于成本較高，主要應用于小動物及小器官PET的設計中，不太適合在全身PET系統中使用。經典方塊(BLOCK)結構設計為正方形結構，四個PMT與晶體模塊對齊。西門子、GE公司的PET系統前端檢測頭主要采用了此方法。BLOCK結構設計衍生出了PQS結構。相比經典BLOCK結構，PQS結構設計不使用光導，并且提高了單位PMT的晶體解碼數目，能降低成本。但是，PQS設計對加工工藝、晶體本身性能提出了更高的要求，如晶體間反光材料深度的優化設計難度增大，對晶體均勻性要求更高，以及特殊的晶體層和PMT層的對齊方式對晶體層的空間布局提出了新要求等。除此之外，飛利浦公司采用的正六邊形PMT排布方式，提升了PMT的填充率，能改善系統的光子檢測效率。具備類似特點的設計，還包括東芝公司采用的多尺寸PMT組合設計方案等。
目前，光電讀出技術正在處于歷史性變革的前夜。以SiPM為代表的光電傳感器，展現出傳統PMT難以比擬的優勢。SiPM是工作在Geiger模式下的雪崩光電二極管(avalanche-photoDiode，APD)。它不但繼承了APD不受磁場干擾、封裝體積小的特點，還具有與PMT媲美的高增益，以及比PMT和APD更高的時間分辨率和光電檢測效率。因此SiPM能與核磁共振成像系統(magnetic resonance，MR)兼容，而且有潛力取得更高的系統時間分辨率。Gundacker等[24]用飛秒激光器作為信號源、用超快前端放大辨別芯片作信號處理，測量了日本濱松公司的0.025、0.05、0.1 mm三種不同尺寸的SiPM的時間分辨率，在最優偏置電壓和閾值設定的情況下，得到了單光子80 ps(高斯函數標準差)以及飽和光子輸入10 ps(標準差)時間分辨率的結果，這個結果可看做目前SiPM技術在理想工作條件下的本征時間分辨率。
值得一提的是，飛利浦公司經過近十年的努力，開發了廣受關注的數字SiPM(dSiPM)技術。dSiPM直接對感光單元進行數字化計數，避開了感光單元信號的疊加求和環節。相比模擬SiPM技術，dSiPM技術有更好的工作穩定性和更簡潔的數字化輸出。dSiPM技術很可能成為SiPM的主要發展方向。
SiPM技術的發展對晶體層結構的設計具有很大的影響。由于SiPM技術不必使用類似于PMT的分光式定位法，晶體層不需要進行反光材料的深度優化設計，因此其解碼精度高于經典的BLOCK式和PQS式晶體檢測頭。此外，由于SiPM能夠達到高于PMT的檢測效率(其主要影響因素為填充率、量子效率、光子收集效應或者雪崩概率)，有利于連續晶體的反應位置測定。Cabello等[25]、Liu等[26]基于SiPM的光電讀出技術，采用迭代定位算法確定γ光子的作用位置。
目前代表性的SiPM技術的主要缺點有：感光單元交互干擾(cross talk)、光電子漂移導致余波現象(after pulse)、擊穿電壓和增益對溫度非常敏感、增益對偏置電壓非常敏感，以及功耗高。此外，由于工藝上的原因，同一晶圓(Wafer)上的SiPM感光單元(典型尺寸約為1 mm)的均一性不夠理想。各感光單元擊穿電壓的分布范圍，往往高于保證各單元有效工作的偏置電壓范圍。因此，同一晶圓上生長的感光單元需要逐一進行測試和篩選，然后進行拼裝，組成一定尺寸的SiPM光電傳感器陣列。這造成了SiPM的成本居高不下。一般認為，SiPM技術取代PMT是PET系統技術的發展趨勢。但考慮到工藝和成本上的因素，我們預測SiPM技術可能還需要五至十年的成長期。在此期間，采用傳統PMT的醫用人體全身PET系統仍然將是主流。
5 多模式PET成像
自2001年世界第一臺商業化PET/CT系統問世以來，PET/CT雙模式的成像技術得到了快速發展[27]。CT成像得到的是具有高空間分辨率的解剖學圖像，而PET成像得到的是反映生物新陳代謝狀況的功能圖像。此外，CT成像還為PET成像提供了衰減校準所需的數據。因此，結合了PET和CT優勢的PET/CT系統取得了很大的成功。
PET/CT的缺點是放射劑量較大。近年來，全新的PET/MRI雙模式成像可以彌補這方面的不足[28]。PET/MRI需要使用高磁場兼容的光電轉換器。傳統PET中的光電轉換器是PMT。PMT使用高壓電場加速光電子束，可以取得很高的放大倍數，但電子束易在磁場中發生偏轉，因此，PMT無法在PET/MRI中使用。PET/MRI技術的需求，有力地推動了磁場兼容的光電轉換器如SiPM技術的發展[29]。
除了PET/CT和PET/MRI以外，PET/超聲也受到了一定的關注。PET/超聲雙模式成像系統可應用于前列腺等局部軟組織成像[30]。
6 結束語
醫用全身PET系統技術門檻較高，目前全球僅GE、西門子、飛利浦三家公司具備生產商品化醫用全身PET系統的能力。東芝2009年啟動醫用全身PET的研發項目，并在2012年底的IEEE醫學成像和核論壇會議上，首次展示了第一代原型機。國內包括東軟醫療、上海聯影、明峰醫療、北京賽諾格蘭、清華大學-辛耕聯合研究中心等醫療企業或單位也正在從事這方面的研發工作。
目前國際主流的醫用全身PET系統在檢測靈敏度、圖像空間分辨率和圖像信噪比等方面還遠未達到理論上的最大值，存在巨大的潛力和廣闊的發展空間。PET工程技術的快速發展，將極大地推動PET影像技術在相關臨床領域的發展，甚至有可能引發相關臨床領域的深刻革命。例如，美國加州大學戴維斯分校、美國賓州大學和美國勞倫斯國家實驗室在2013年3月聯合啟動了“探索者”(Explorer)超級PET的研發。“探索者”的軸向長度長達兩米，檢測靈敏度的設計指標逼近物理極限，比現有的高端商品化醫用全身PET系統高50倍左右。如果研發成功，有可能實現以下功能：①大幅提高臨床診斷(如癌癥的早期診斷)的準確度；②大幅度縮減掃查時間，使人體新陳代謝過程的實時動態成像成為可能；③為潛力巨大的基于較短半衰期同位素(如C11)的生物示蹤劑進入臨床掃清障礙；④大幅降低成像需要的放射同位素的劑量。
成本是制約軸向長度較長系統研發的主要因素。但是，這類系統研發的技術難度也不能低估。例如，“探索者”所面臨的常規PET研發中沒有的技術難點包括：軸向DOI問題，成百倍增加的單次事件導致的激增隨機并發事件的處理，高峰期每秒1×109單次事件的處理能力，超大正弦圖的組織，以及存儲和重建方法等等。
此外，值得我們注意的是，為降低PET的技術門檻，推動PET技術的進一步發展，以美國勞倫斯國家實驗室為首的國際核醫學成像技術學界，正在通過Open PET開源項目，免費為全球學界提供PET系統的系統設計，以及核心高速電子設計的技術方案和細節(可通過(http://openpet.lbl.gov/免費下載)[
