目前,糖尿病已成為全球化的流行性疾病,其慢性進行性病程和多種急慢性并發癥,嚴重影響著患者的生活質量,因此提高糖尿病的防治水平是近年的研究熱點。NOD樣受體家族的NLRP3炎癥小體能感受代謝應激信號的刺激,導致天冬半胱氨酸酶-1(caspase-1)活化和白介素1β(IL-1β)產生,與糖尿病的發生發展密切相關。新近研究表明,NLRP3炎癥小體可能是治療糖尿病潛在的新靶點。本文將對NLRP3炎癥小體的活化與調控機制、對糖代謝的影響以及針對性的靶向治療進行綜述。
引用本文： 劉琦琳, 李建薇. NLRP3炎癥小體與糖尿病. 生物醫學工程學雜志, 2014, 31(6): 1414-1418. doi: 10.7507/1001-5515.20140268 復制
引言
流行病學調查顯示，我國糖尿病的患病率已達到9.7%，糖尿病前期人群達15.5%[1]。闡明糖尿病的發病機制、開發新的有效防治方法是目前醫學界亟待解決的熱點和難點。目前新的研究證實糖尿病的發生與機體固有免疫系統介導的炎癥反應密切相關，糖尿病的免疫防治作為新興治療途徑而備受關注。
固有免疫系統作為宿主抵抗病原體的第一道防線，在大多數情況下可以直接清除病原體。其中研究最多也最清楚的是Toll樣受體 (Toll-like receptors，TLRs)，它識別外來入侵病原體而活化，進而激活胞內級聯信號通路，通過上調多種效應分子包括細胞因子、趨化因子以及共刺激因子的表達來募集更多的免疫細胞到感染部位，進而激活適應性免疫應答。
近年來，研究者發現了參與固有免疫的另外一個家族--NOD樣受體 (NOD-like receptors，NLRs)。NLRs成員之一的NLRP3(NOD-like receptor family,pyrin domain containing 3)，可識別刺激信號活化形成NLRP3炎癥小體，通過一系列級聯信號引起白介素(interleukin,IL)-1β表達上調。IL-1β是強有力的炎性介質，可誘導其他炎性介質及趨化因子表達，導致胰島β細胞的損傷和胰島素抵抗，與糖尿病的發生緊密相關。
1 NLRP3炎癥小體
NLPR3一方面可識別我們稱之為病原相關分子模式(pathogen associated molecular pattern，PAMP)的一大類或幾類病原體共有的保守性分子結構，介導免疫應答；另一方面，它還能夠識別一些非微生物類的信號而被激活--即損傷相關分子模式(damage associated molecular pattern，DAMP)，如游離脂肪酸、三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)、尿酸晶體、硅石等。激活的NLRP3可以募集細胞凋亡相關斑點樣蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD,ASC)和前體天冬半胱氨酸酶-1(pro-caspase-1)，形成以這三者為核心的蛋白復合物，稱為炎癥小體。炎癥小體形成后促使前體caspase-1發生自我剪切，產生成熟的caspase-1，后者進一步將前體IL-1β等剪切成活性形式釋放到胞外，完成IL-1β的最終激活[2]。目前已經證實一些疾病，例如周期發熱綜合征、白癜風、Crohn’s疾病等與炎癥小體基因突變有關[3]。而研究表明依賴于炎癥小體活化的IL-1β有可能參與到糖尿病、痛風、心腦血管疾病、塵肺病以及阿爾茨海默病等的發病過程中，可能是多種炎性疾病發病的共同通路[4]。
2 NLRP3炎癥小體活化機制
NLRP3感受代謝應激的刺激發生構象改變，與ASC、pro-caspase-1組裝成為有活性的NLPR3炎癥小體，此過程需要先后兩個信號參與激活[5]。第一信號誘導NLRP3的mRNA轉錄以及前體IL-1β上調，為第二信號作用準備物質條件；第二信號則裝配并活化炎癥小體。
第一信號：許多胞內胞外的信號分子均可引起細胞核轉錄因子-κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)的活化從而上調NLRP3 mRNA和IL-1β前體的表達，例如，作為TLR信號分子的細菌脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)，作為NLR信號分子的弱氧化修飾低密度脂蛋白(minimally modified low density lipoprotein，mmLDL)以及腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α、IL-1β等細胞因子。
關于第二信號的傳導路徑尚存在分歧，目前主要有以下三種觀點。
第一種為半通道依賴途徑。代謝產生并釋放到胞外的ATP可引起胞膜表面的嘌呤受體P2X7-ATP依賴性離子門控通道開放，促使K+外流和pannexin1膜孔(一種非選擇性跨膜半通道)形成，使得胞外各種NLRP3配體分子通過該膜孔進入胞質直接激活炎癥小體。
第二種為溶酶體依賴途徑。溶酶體吞噬晶體顆粒，如胰島β細胞損傷分泌的胰島淀粉樣多肽(islet amyloid polypeptide，IAPP)，引起自身破壞，其內容物溢出到胞質從而激活炎癥小體。
第三種為活性氧(reactive oxygen species，ROS)依賴途徑。目前觀察到的所有已知NLRP3激動劑均可刺激線粒體ROS的產生，故推測存在某種ROS依賴的共同途徑可激活NLRP3炎癥小體[6]。研究認為，ROS可以直接激活NLRP3炎癥小體或者通過某些介質如硫氧還原蛋白相互作用蛋白(thioredoxin interacting protein,TXNIP)輔助激活炎癥小體。
另有學者認為，三種機制可能并不孤立，有可能協同作用[7]，如圖 1所示。
圖1
NLRP3炎癥小體及活化路徑
Figure1.
NLRP3 inflammasome and its activation pathways
3 NLRP3炎癥小體與糖尿病的發生發展
IL-1β是NLRP3炎癥小體活化后產生的主要炎性分子。正常情況下，短暫的血糖水平升高引起急性、低劑量IL-1β產生，刺激胰島β細胞增殖和胰島素分泌，還可抑制食欲，減少攝食，從而維持外周血糖水平的穩定[8]。但是，慢性高血糖狀態下2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者體內IL-1β持續升高，同時，胰島β細胞上的IL-1Ⅰ型受體表達上調，過多的IL-1β表現為對胰島β細胞的損傷，同時還引起外周組織的胰島素抵抗[9]。多種可誘導糖尿病發生的危險因素都證實可通過NLPR3炎癥小體的活化上調IL-1β的表達。
肥胖是T2DM的重要誘因，此時機體處于一種慢性炎癥狀態，多種免疫細胞如巨噬細胞、單核細胞等在脂肪組織內浸潤并分泌包括IL-1β在內的多種炎性因子。Koenen等[10]觀察到腹型肥胖患者的腹內脂肪較之皮下脂肪有更高水平的caspase-1表達，提示腹內脂肪組織中的NLRP3炎癥小體的活化明顯增多，而肥胖的T2DM患者在體重減輕后，可觀察到NLRP3激活減少及IL-1β表達下調；另一研究[11]也表明，肥胖與NLRP3和IL-1β的表達以及胰島素抵抗的程度呈正相關。有學者推測肥胖引起NLRP3活化增多的潛在機制如下：在肥胖狀態下體內LPS增多，LPS激活吞噬細胞并為NLRP3炎癥小體的活化提供第一信號[12]；而第二信號路徑中，一方面脂肪組織中的巨噬細胞吞噬處理外周增多的游離脂肪酸棕櫚酸鹽產生神經酰胺，通過溶酶體依賴的途徑來激活，另一方面，棕櫚酸鹽可降低腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK)的活性，引起受損線粒體的自噬過程減少和線粒體源性ROS的聚集，通過ROS依賴的途徑來激活[13]。此外，NLRP3炎癥小體活化后還可激活脂肪效應T細胞，釋放干擾素(interferon,INF)-γ加重胰島素抵抗[14]。
此外，越來越多的研究表明，NLRP3炎癥小體活化的ROS依賴途徑中，輔助活化炎癥小體的TXNIP與糖尿病的發生和病情的進展相關。TXNIP是硫氧還原蛋白(thioredoxin,TRX)的內源性抑制因子，TRX廣泛存在于哺乳動物的細胞中,其活性還原中心能夠對抗細胞內外的各種氧化應激，從而維持細胞的正常活性。TXNIP通過抑制TRX的活性還原中心,可負向調節TRX的功能。隨著血糖水平逐漸升高，T2DM患者β細胞中TXNIP的表達顯著上調。TXNIP增多與TRX結合后阻礙了其抗氧化作用，使細胞易于受損。隨著ROS的不斷聚集競爭結合于TRX，TXNIP隨之脫落并與NLRP3炎癥小體特異結合從而引起下游caspase-1的活化和成熟IL-1β的釋放[15]。有研究指出，抑制TXNIP的基因表達可以降低IL-1β mRNA的水平[16]，提示TXNIP可能還參與第一步信號的調節。
T2DM患者的胰腺組織中還可觀察到淀粉樣沉積，即IAPP，與胰島β細胞功能受損和數量減少相關。它可通過兩種方式引起胰島β細胞的損傷。其一，IAPP的沉積可直接損傷胰島β細胞及促使β細胞凋亡引起糖尿病的發生，并推動病情惡化[17]。其二，T2DM患者體內伴有mmLDL水平的升高[18]，mmLDL激活巨噬細胞提供第一信號，然后通過溶酶體依賴的途徑吞噬IAPP，活化NLRP3炎癥小體，產生大量的IL-1β，導致胰島β細胞的損傷。
4 NLRP3炎癥小體與糖尿病的靶向治療
綜上所述，與TLRs不同，NLRP3作為主要的能夠感受代謝應激的受體，是代謝刺激與炎癥反應相聯系的核心，其異常激活最終引起caspase-1的形成及IL-1β的過度表達，促進了糖尿病的發生發展。人們正致力于從中尋找防治糖尿病的新靶點。
目前，研究較多集中在針對其主要產物IL-1β的靶向治療，包括重組IL-1受體拮抗劑阿那白滯素(Anakinra)，以及人抗IL-1β單克隆抗體Canakinumab、XOMA052等。許多在體試驗都已證明IL-1β受體拮抗劑可改善T2DM血糖水平和胰島β細胞功能。Larsen等[19-20]對70名T2DM患者進行了為期13周的安慰劑對照、雙盲、平行試驗。實驗組每日早晨皮下注射Anakinra 100 mg，對照組注射安慰劑。患者糖尿病基礎治療、生活和飲食習慣保持不變。結果發現T2DM患者的β細胞分泌功能和血糖水平都得到改善，并且在治療結束后的39周仍觀察到持續的β細胞功能改善。另一項Anakinra用于一周內新診斷1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)兒童(8~18歲)治療的臨床試驗[21]結果顯示，治療組的糖化血紅蛋白水平較之對照組并沒有明顯的差異，但是兒童可以很好地耐受藥物，并且在確診1~4個月之后，治療組兒童胰島素的治療用量較對照組低。Anakinra的缺點是半衰期短(每日使用1次)，主要的副作用是注射局部的疼痛反應和上呼吸道感染相關癥狀增加，有關其對T1DM及T2DM療效的試驗目前正處于Ⅱ期臨床試驗中，主要在美國、荷蘭、意大利的醫學機構中開展，將進一步證實其改善胰島β細胞功能和胰島素抵抗的作用，及其在酮癥酸中毒T1DM兒童和接受胰島移植的T1DM患者中的治療作用。
抗IL-1β單克隆抗體Canakinumab可中和IL-1β作用，較Anakinra有更長的半衰期(每8周用一次)。Rissanen等[22]為期4周的隨機雙盲安慰劑對照試驗，納入了T2DM患者190名，按不同的治療方案分為二甲雙胍、二甲雙胍+磺脲類、二甲雙胍+磺脲類+噻唑烷二酮類及胰島素組，每一組按2∶1 的比例隨機分為2亞組分別加用Canakinumab和安慰劑治療，此外還納入了糖耐量受損(impaired glucose tolerance,IGT)患者54名并按1∶1的比例分為兩亞組分別加用Canakinumab和安慰劑治療，結果顯示胰島素組(P=0.052 5)和IGT組(P=0.172 9)中使用Canakinumab的亞組早相胰島素的釋放水平升高。由于試驗周期較短、受試者數量有限等因素，數據并無統計學意義，但Rissanen等仍然認為對于IGT或接受胰島素治療的T2DM患者，Canakinumab可以改善胰島素的分泌水平。隨后，諾華公司延長試驗周期為10周，試驗方法不變，目前該試驗已經結束，期待相關文章的發表可以進一步確證之前的假設。此外，美國國家糖尿病消化病腎病研究所關于Canakinumab對新診斷T1DM患者治療作用的研究仍處于Ⅱ期臨床試驗階段。
XOMA052對T2DM患者為期6個多月的Ⅱb期臨床試驗并未顯示能夠降低T2DM患者的血糖[23]。有學者認為，針對IL-1β的靶向治療存在一定潛在風險，即對固有免疫系統的抑制可能導致感染的發生[19]，或許直接針對NLRP3炎癥小體成員的靶向治療更有效。
caspase-1一方面通過活化IL-1β引起胰島β細胞的損傷；另一方面可導致外周組織胰島素抵抗。在動物實驗中使用caspase-1抑制劑直接阻斷caspase-1作用可改善肥胖和胰島素抵抗[24]。目前開發的caspase-1抑制劑包括pralnacasan(VX740)、VX765，前者由于藥物毒理學試驗顯示有肝功異常表現，已經停止臨床試驗，而評估后者安全性和耐受性的Ⅱ期臨床試驗結果尚未報道[25]。因此，針對caspase-1的更安全有效的藥物仍在研發中。
5 結語
綜上所述，各種代謝應激信號可激活炎癥小體參與糖尿病的發病，其中IL-1β的產生及其在慢性高血糖環境下導致胰島功能障礙與胰島素抵抗的機制尤為重要。NLRP3炎癥小體作為連接代謝應激信號與炎癥的關鍵環節，在糖尿病的發生發展中起著必不可少的作用。對NLRP3炎癥小體的研究為治療糖尿病提供了新思路。目前，針對IL-1β的靶向治療的初期臨床試驗已取得了肯定的結果；以caspase-1為靶點的治療尚在尋找可運用于臨床試驗的安全藥物。隨著對炎癥小體在糖尿病發病機制中作用的認識不斷深入，炎癥小體在代謝調控中的作用及相關藥物的研發必將受到更大的關注。
引言
流行病學調查顯示，我國糖尿病的患病率已達到9.7%，糖尿病前期人群達15.5%[1]。闡明糖尿病的發病機制、開發新的有效防治方法是目前醫學界亟待解決的熱點和難點。目前新的研究證實糖尿病的發生與機體固有免疫系統介導的炎癥反應密切相關，糖尿病的免疫防治作為新興治療途徑而備受關注。
固有免疫系統作為宿主抵抗病原體的第一道防線，在大多數情況下可以直接清除病原體。其中研究最多也最清楚的是Toll樣受體 (Toll-like receptors，TLRs)，它識別外來入侵病原體而活化，進而激活胞內級聯信號通路，通過上調多種效應分子包括細胞因子、趨化因子以及共刺激因子的表達來募集更多的免疫細胞到感染部位，進而激活適應性免疫應答。
近年來，研究者發現了參與固有免疫的另外一個家族--NOD樣受體 (NOD-like receptors，NLRs)。NLRs成員之一的NLRP3(NOD-like receptor family,pyrin domain containing 3)，可識別刺激信號活化形成NLRP3炎癥小體，通過一系列級聯信號引起白介素(interleukin,IL)-1β表達上調。IL-1β是強有力的炎性介質，可誘導其他炎性介質及趨化因子表達，導致胰島β細胞的損傷和胰島素抵抗，與糖尿病的發生緊密相關。
1 NLRP3炎癥小體
NLPR3一方面可識別我們稱之為病原相關分子模式(pathogen associated molecular pattern，PAMP)的一大類或幾類病原體共有的保守性分子結構，介導免疫應答；另一方面，它還能夠識別一些非微生物類的信號而被激活--即損傷相關分子模式(damage associated molecular pattern，DAMP)，如游離脂肪酸、三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)、尿酸晶體、硅石等。激活的NLRP3可以募集細胞凋亡相關斑點樣蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD,ASC)和前體天冬半胱氨酸酶-1(pro-caspase-1)，形成以這三者為核心的蛋白復合物，稱為炎癥小體。炎癥小體形成后促使前體caspase-1發生自我剪切，產生成熟的caspase-1，后者進一步將前體IL-1β等剪切成活性形式釋放到胞外，完成IL-1β的最終激活[2]。目前已經證實一些疾病，例如周期發熱綜合征、白癜風、Crohn’s疾病等與炎癥小體基因突變有關[3]。而研究表明依賴于炎癥小體活化的IL-1β有可能參與到糖尿病、痛風、心腦血管疾病、塵肺病以及阿爾茨海默病等的發病過程中，可能是多種炎性疾病發病的共同通路[4]。
2 NLRP3炎癥小體活化機制
NLRP3感受代謝應激的刺激發生構象改變，與ASC、pro-caspase-1組裝成為有活性的NLPR3炎癥小體，此過程需要先后兩個信號參與激活[5]。第一信號誘導NLRP3的mRNA轉錄以及前體IL-1β上調，為第二信號作用準備物質條件；第二信號則裝配并活化炎癥小體。
第一信號：許多胞內胞外的信號分子均可引起細胞核轉錄因子-κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)的活化從而上調NLRP3 mRNA和IL-1β前體的表達，例如，作為TLR信號分子的細菌脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)，作為NLR信號分子的弱氧化修飾低密度脂蛋白(minimally modified low density lipoprotein，mmLDL)以及腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α、IL-1β等細胞因子。
關于第二信號的傳導路徑尚存在分歧，目前主要有以下三種觀點。
第一種為半通道依賴途徑。代謝產生并釋放到胞外的ATP可引起胞膜表面的嘌呤受體P2X7-ATP依賴性離子門控通道開放，促使K+外流和pannexin1膜孔(一種非選擇性跨膜半通道)形成，使得胞外各種NLRP3配體分子通過該膜孔進入胞質直接激活炎癥小體。
第二種為溶酶體依賴途徑。溶酶體吞噬晶體顆粒，如胰島β細胞損傷分泌的胰島淀粉樣多肽(islet amyloid polypeptide，IAPP)，引起自身破壞，其內容物溢出到胞質從而激活炎癥小體。
第三種為活性氧(reactive oxygen species，ROS)依賴途徑。目前觀察到的所有已知NLRP3激動劑均可刺激線粒體ROS的產生，故推測存在某種ROS依賴的共同途徑可激活NLRP3炎癥小體[6]。研究認為，ROS可以直接激活NLRP3炎癥小體或者通過某些介質如硫氧還原蛋白相互作用蛋白(thioredoxin interacting protein,TXNIP)輔助激活炎癥小體。
另有學者認為，三種機制可能并不孤立，有可能協同作用[7]，如圖 1所示。
圖1
NLRP3炎癥小體及活化路徑
Figure1.
NLRP3 inflammasome and its activation pathways
3 NLRP3炎癥小體與糖尿病的發生發展
IL-1β是NLRP3炎癥小體活化后產生的主要炎性分子。正常情況下，短暫的血糖水平升高引起急性、低劑量IL-1β產生，刺激胰島β細胞增殖和胰島素分泌，還可抑制食欲，減少攝食，從而維持外周血糖水平的穩定[8]。但是，慢性高血糖狀態下2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者體內IL-1β持續升高，同時，胰島β細胞上的IL-1Ⅰ型受體表達上調，過多的IL-1β表現為對胰島β細胞的損傷，同時還引起外周組織的胰島素抵抗[9]。多種可誘導糖尿病發生的危險因素都證實可通過NLPR3炎癥小體的活化上調IL-1β的表達。
肥胖是T2DM的重要誘因，此時機體處于一種慢性炎癥狀態，多種免疫細胞如巨噬細胞、單核細胞等在脂肪組織內浸潤并分泌包括IL-1β在內的多種炎性因子。Koenen等[10]觀察到腹型肥胖患者的腹內脂肪較之皮下脂肪有更高水平的caspase-1表達，提示腹內脂肪組織中的NLRP3炎癥小體的活化明顯增多，而肥胖的T2DM患者在體重減輕后，可觀察到NLRP3激活減少及IL-1β表達下調；另一研究[11]也表明，肥胖與NLRP3和IL-1β的表達以及胰島素抵抗的程度呈正相關。有學者推測肥胖引起NLRP3活化增多的潛在機制如下：在肥胖狀態下體內LPS增多，LPS激活吞噬細胞并為NLRP3炎癥小體的活化提供第一信號[12]；而第二信號路徑中，一方面脂肪組織中的巨噬細胞吞噬處理外周增多的游離脂肪酸棕櫚酸鹽產生神經酰胺，通過溶酶體依賴的途徑來激活，另一方面，棕櫚酸鹽可降低腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK)的活性，引起受損線粒體的自噬過程減少和線粒體源性ROS的聚集，通過ROS依賴的途徑來激活[13]。此外，NLRP3炎癥小體活化后還可激活脂肪效應T細胞，釋放干擾素(interferon,INF)-γ加重胰島素抵抗[14]。
此外，越來越多的研究表明，NLRP3炎癥小體活化的ROS依賴途徑中，輔助活化炎癥小體的TXNIP與糖尿病的發生和病情的進展相關。TXNIP是硫氧還原蛋白(thioredoxin,TRX)的內源性抑制因子，TRX廣泛存在于哺乳動物的細胞中,其活性還原中心能夠對抗細胞內外的各種氧化應激，從而維持細胞的正常活性。TXNIP通過抑制TRX的活性還原中心,可負向調節TRX的功能。隨著血糖水平逐漸升高，T2DM患者β細胞中TXNIP的表達顯著上調。TXNIP增多與TRX結合后阻礙了其抗氧化作用，使細胞易于受損。隨著ROS的不斷聚集競爭結合于TRX，TXNIP隨之脫落并與NLRP3炎癥小體特異結合從而引起下游caspase-1的活化和成熟IL-1β的釋放[15]。有研究指出，抑制TXNIP的基因表達可以降低IL-1β mRNA的水平[16]，提示TXNIP可能還參與第一步信號的調節。
T2DM患者的胰腺組織中還可觀察到淀粉樣沉積，即IAPP，與胰島β細胞功能受損和數量減少相關。它可通過兩種方式引起胰島β細胞的損傷。其一，IAPP的沉積可直接損傷胰島β細胞及促使β細胞凋亡引起糖尿病的發生，并推動病情惡化[17]。其二，T2DM患者體內伴有mmLDL水平的升高[18]，mmLDL激活巨噬細胞提供第一信號，然后通過溶酶體依賴的途徑吞噬IAPP，活化NLRP3炎癥小體，產生大量的IL-1β，導致胰島β細胞的損傷。
4 NLRP3炎癥小體與糖尿病的靶向治療
綜上所述，與TLRs不同，NLRP3作為主要的能夠感受代謝應激的受體，是代謝刺激與炎癥反應相聯系的核心，其異常激活最終引起caspase-1的形成及IL-1β的過度表達，促進了糖尿病的發生發展。人們正致力于從中尋找防治糖尿病的新靶點。
目前，研究較多集中在針對其主要產物IL-1β的靶向治療，包括重組IL-1受體拮抗劑阿那白滯素(Anakinra)，以及人抗IL-1β單克隆抗體Canakinumab、XOMA052等。許多在體試驗都已證明IL-1β受體拮抗劑可改善T2DM血糖水平和胰島β細胞功能。Larsen等[19-20]對70名T2DM患者進行了為期13周的安慰劑對照、雙盲、平行試驗。實驗組每日早晨皮下注射Anakinra 100 mg，對照組注射安慰劑。患者糖尿病基礎治療、生活和飲食習慣保持不變。結果發現T2DM患者的β細胞分泌功能和血糖水平都得到改善，并且在治療結束后的39周仍觀察到持續的β細胞功能改善。另一項Anakinra用于一周內新診斷1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)兒童(8~18歲)治療的臨床試驗[21]結果顯示，治療組的糖化血紅蛋白水平較之對照組并沒有明顯的差異，但是兒童可以很好地耐受藥物，并且在確診1~4個月之后，治療組兒童胰島素的治療用量較對照組低。Anakinra的缺點是半衰期短(每日使用1次)，主要的副作用是注射局部的疼痛反應和上呼吸道感染相關癥狀增加，有關其對T1DM及T2DM療效的試驗目前正處于Ⅱ期臨床試驗中，主要在美國、荷蘭、意大利的醫學機構中開展，將進一步證實其改善胰島β細胞功能和胰島素抵抗的作用，及其在酮癥酸中毒T1DM兒童和接受胰島移植的T1DM患者中的治療作用。
抗IL-1β單克隆抗體Canakinumab可中和IL-1β作用，較Anakinra有更長的半衰期(每8周用一次)。Rissanen等[22]為期4周的隨機雙盲安慰劑對照試驗，納入了T2DM患者190名，按不同的治療方案分為二甲雙胍、二甲雙胍+磺脲類、二甲雙胍+磺脲類+噻唑烷二酮類及胰島素組，每一組按2∶1 的比例隨機分為2亞組分別加用Canakinumab和安慰劑治療，此外還納入了糖耐量受損(impaired glucose tolerance,IGT)患者54名并按1∶1的比例分為兩亞組分別加用Canakinumab和安慰劑治療，結果顯示胰島素組(P=0.052 5)和IGT組(P=0.172 9)中使用Canakinumab的亞組早相胰島素的釋放水平升高。由于試驗周期較短、受試者數量有限等因素，數據并無統計學意義，但Rissanen等仍然認為對于IGT或接受胰島素治療的T2DM患者，Canakinumab可以改善胰島素的分泌水平。隨后，諾華公司延長試驗周期為10周，試驗方法不變，目前該試驗已經結束，期待相關文章的發表可以進一步確證之前的假設。此外，美國國家糖尿病消化病腎病研究所關于Canakinumab對新診斷T1DM患者治療作用的研究仍處于Ⅱ期臨床試驗階段。
XOMA052對T2DM患者為期6個多月的Ⅱb期臨床試驗并未顯示能夠降低T2DM患者的血糖[23]。有學者認為，針對IL-1β的靶向治療存在一定潛在風險，即對固有免疫系統的抑制可能導致感染的發生[19]，或許直接針對NLRP3炎癥小體成員的靶向治療更有效。
caspase-1一方面通過活化IL-1β引起胰島β細胞的損傷；另一方面可導致外周組織胰島素抵抗。在動物實驗中使用caspase-1抑制劑直接阻斷caspase-1作用可改善肥胖和胰島素抵抗[24]。目前開發的caspase-1抑制劑包括pralnacasan(VX740)、VX765，前者由于藥物毒理學試驗顯示有肝功異常表現，已經停止臨床試驗，而評估后者安全性和耐受性的Ⅱ期臨床試驗結果尚未報道[25]。因此，針對caspase-1的更安全有效的藥物仍在研發中。
5 結語
綜上所述，各種代謝應激信號可激活炎癥小體參與糖尿病的發病，其中IL-1β的產生及其在慢性高血糖環境下導致胰島功能障礙與胰島素抵抗的機制尤為重要。NLRP3炎癥小體作為連接代謝應激信號與炎癥的關鍵環節，在糖尿病的發生發展中起著必不可少的作用。對NLRP3炎癥小體的研究為治療糖尿病提供了新思路。目前，針對IL-1β的靶向治療的初期臨床試驗已取得了肯定的結果；以caspase-1為靶點的治療尚在尋找可運用于臨床試驗的安全藥物。隨著對炎癥小體在糖尿病發病機制中作用的認識不斷深入，炎癥小體在代謝調控中的作用及相關藥物的研發必將受到更大的關注。
