數值仿真是預測高強度聚焦超聲(HIFU)溫度場分布的有效方法之一。本研究參照人體頭顱結構建立HIFU經顱骨治療模型,采用Westervelt聲波傳播方程的近似式和Pennes生物熱傳導方程數值仿真HIFU經顱骨治療的溫度場分布,利用時間反轉法對焦域位置進行調控和顱骨溫度較高處的熱點消除,進而分析討論輸入聲強、輻照時間、換能器與顱骨相對距離對顱內形成焦域的影響。研究結果表明,時間反轉法可實現HIFU經顱治療形成焦域位置的調控和顱骨溫度較高處的熱點消除,熱點消除后焦點溫升無明顯降低;利用熱點消除法可在距離顱骨20 mm的顱內淺表組織中形成60℃以上的焦域,形成的焦域體積隨輸入聲強以及輻照時間的增加而非線性增加,聲強越大,達到相同大小的焦域體積所需要的輻照時間越短,且換能器與顱骨之間的距離對顱內形成焦域體積的大小有影響。
引用本文： 張千, 王意喆, 周文征, 薛凡凡, 菅喜岐. 高強度聚焦超聲經顱治療溫度場的數值仿真研究. 生物醫學工程學雜志, 2014, 31(6): 1272-1277. doi: 10.7507/1001-5515.20140241 復制
引言
高強度聚焦超聲(high-intensity focused ultrasound,HIFU)腫瘤治療是利用超聲波的組織穿透性，將置于人體外的超聲換能器產生的低能量超聲波聚焦于體內腫瘤病灶(靶區)，通過超聲波的機械效應、熱效應、空化效應等作用機制使靶區的溫度在數秒內上升到60 ℃以上，導致腫瘤細胞發生凝固性壞死的治療方法[1]。HIFU以其無創、無毒、無副作用等優點已成功應用于實體軟組織腫瘤的臨床治療，如前列腺癌、乳腺癌、肝癌、子宮肌瘤等[2-3]。對于HIFU經顱治療腦腫瘤而言，由于超聲經顱骨傳播時產生相位偏移和幅值衰減，在顱內不能形成焦域或形成的焦域偏離靶區；同時由于顱骨與周邊軟組織的聲阻抗相差較大，在HIFU治療顱內淺表組織腫瘤過程中可能在顱骨處產生熱量沉積，引起顱骨以及周圍軟組織的損傷等問題[4]，限制了HIFU治療腦腫瘤在臨床中的應用。卞偉等[5]在開顱條件下研究了HIFU對兔腦組織作用后的病理轉歸，實驗結果表明HIFU能定位損傷大腦深部組織。Aubry等[6-7]提出采用時間反轉法實現HIFU經顱聚焦位置的控制，仿真結果表明在顱骨處溫升分布不均。Pinton等[8]數值仿真研究了換能器與顱骨距離對HIFU經顱形成的焦域的影響，結果表明在相同焦距條件下，在顱內淺表組織形成的焦域體積小于深層組織，HIFU治療距離顱骨表面較近的腦腫瘤HIFU治療難度較大。Mcdannold等[9]采用半球形相控換能器，對3名惡性膠質瘤患者進行臨床治療試驗，當輸入總功率為800 W、照射時間20 s時可實現經顱聚焦，但由于輸入聲功率的限制，在腫瘤靶區形成的最高溫度為51 ℃，沒有形成凝固性壞死區域。
本文基于近似人體頭顱結構和八圓環相控換能器[10]，建立HIFU經顱骨治療顱內淺表組織腫瘤的數值仿真模型，在圓柱坐標系下采用Westervelt方程的近似式[11]和Pennes生物熱傳導方程，通過時域有限差分(finite difference time domain,FDTD)法非線性數值仿真HIFU經顱骨治療的溫度場分布，利用時間反轉法進行焦域位置的調控以及顱骨溫度較高處的熱點消除，并將顱內溫度60 ℃以上的區域[12]設定為焦域，進而分析討論輸入聲強、輻照時間、換能器與顱骨之間的距離對顱內形成焦域的影響。
1 基本公式
1.1 超聲波非線性傳播方程式
當馬赫(Mach)數遠遠小于1時，Westervelt聲波傳播方程式的近似式[13]為
| $\nabla P+\rho \frac{\partial V}{\partial t}=0\text{ },$ |
| $\frac{\partial P}{\partial t}+K\nabla \cdot V+2\alpha cP=0\text{ },$ |
其中P為聲壓(Pa)，t為時間(s)，V為質子速度(ms-1),c為聲速(ms-1)，ρ為介質密度(kg·m-3)，α為吸收系數(dB·m-1·MHz-1)，體積彈性系數K為
| $K=\frac{\rho {{c}^{2}}}{1\mp 2\varepsilon \left| V \right|c},$ |
當聲波為壓縮波時“”中取負，膨脹波時取正；ε為非線性系數。
1.2 Pennes生物熱傳導方程式
| $\rho {{C}_{r}}\frac{\partial T}{\partial t}=r{{\nabla }^{2}}T+q-{{W}_{B}}{{C}_{B}}(T-{{T}_{0}})\text{ },$ |
其中Cr為組織比熱(J·kg-1·℃-1),T為溫度(℃),T0為媒質初始溫度(℃),r為媒質熱傳導率(W·m-1℃-1),WB為血流灌注率(kg·m-3·s-1),CB為血流比熱(J·kg-1·℃-1),單位體積的發熱量q(J·m-3)為
| $q=2\alpha I,$ |
式中聲強I(W/m2)為
| $I=\frac{1}{{{T}_{p}}}\int_{0}^{{{T}_{p}}}{\frac{{{P}^{2}}}{\rho c}dt}\text{ },$ |
式中TP為激勵函數的周期。
2 數值仿真模型及仿真參數
2.1 數值仿真模型
參照人體頭顱CT圖像計算孔隙率而建立的數值仿真模型如圖 1所示，該模型中水、顱骨、腦組織聲學參數關于圓柱坐標系中心軸360°對稱，其中顱骨結構由內外骨密質和中層骨松質構成，中層骨松質厚度為2.5 mm，內外側骨密質厚度均為1.25 mm，顱內腦組織為均質結構。仿真區域為半徑(r軸)50 mm、長(z軸)120 mm的圓柱體，z軸為聲軸，且顱骨到換能器底部的距離設為Ls，焦點距離顱骨表面的深度設為Ln。數值仿真的空間步長dr=dz=0.1 mm，時間步長dt=0.01 μs。焦域體積以z軸方向的空間步距dz作為積分自變量進行計算，并對處于(60±1) ℃的邊界采用線性插值進行處理。在圖 1所示數值仿真模型中，超聲入射角均小于20°，顱骨中橫波的影響可忽略不計[16-17]，模型邊界采用Mur一階邊界吸收條件進行處理。
2.2 仿真參數
2.2.1 仿真介質聲學參數計算
根據Aubry等[6]提出的利用頭顱CT圖像的亨氏值H計算仿真介質的孔隙率Φ、密度ρ、聲速c和吸收系數α，以確定如圖 1所示模型中顱骨及腦組織的聲學參數，其公式為
圖1
數值仿真模型(單位：mm)
Figure1.
Simulation model (unit: mm)
| $\Phi =1-\frac{H}{1000},$ |
| $\rho =\Phi {{\rho }_{water}}+\left( 1-\Phi \right){{\rho }_{bone}}~,$ |
| $c={{c}_{water}}+\left( 1-\Phi \right)({{c}_{bone}}-{{c}_{water}})\text{ },$ |
| $\alpha ={{\alpha }_{water}}+\left( \Phi \right)\beta ({{\alpha }_{bone}}-{{\alpha }_{water}})\text{ },~$ |
其中ρwater(水的密度)為1 000 kg·m-3，ρbone(骨密質的密度)為2 100 kg·m-3，cwater(水的聲速)為1 500 ms-1，cbone(骨密質的聲速)為2 900 ms-1，αwater(水的吸收系數)為0.2 dB·m-1·MHz-1，αbone(骨密質的吸收系數)為8 dB·m-1·MHz-1，β(常數)為0.5。
2.2.2 仿真常量參數
仿真常量參數如表 1所示[7-8]，組織的血流灌注率WB設為0。
表1
仿真參數
Table1.
Simulation parameters
2.2.3 換能器參數
八圓環換能器結構及頻率參數如表 2所示。
表2
八圓環換能器參數
Table2.
Parameters for eight-element phased array transducer
3 數值仿真結果
3.1 不同聚焦方法對HIFU經顱治療溫度場的影響
以圖 1所示仿真模型為例，換能器的設定焦距為80 mm，顱骨表面距離換能器底部Ls=60 mm，顱骨厚5 mm，在治療深度Ln=20 mm、輸入聲強為3 W/cm2、輻照時間為20 s的條件下，進行數值仿真。
3.1.1 HIFU經顱凹球面自聚焦的溫度場
利用換能器凹球面自聚焦性形成溫度場分布如圖 2(a)所示，其中顱內黑色區域為溫度60 ℃以上的焦域，為75.2 mm3的橢球體，長、短軸分別為11.3 mm和3.5 mm。由圖 2(a)可知，在顱骨處形成溫度≥60 ℃(即溫升≥23 ℃)的熱點區域，可能引發顱骨以及周圍正常組織的損傷等臨床問題；聲軸上的溫升分布如圖 2(d)所示，焦點位于73.8 mm，小于設定焦距80 mm，且在顱骨處溫升大于焦點處的溫升。
圖2
不同聚焦方法形成的溫度場分布及z軸溫升曲線
(a)凹球面自聚焦溫度場； (b)時間反轉相控聚焦溫度場； (c)顱骨熱點消除后的溫度場； (d)z軸溫升曲線
Figure2. Temperature distribution and the profile of the temperature rise on z axis using different focus methods(a) the temperature distribution with self-focus method; (b) the temperature distribution with time reversal method; (c) the temperature distribution with hot spot elimination inside the skull; (d) the profile of the temperature rise on z axis
3.1.2 HIFU經顱時間反轉相控聚焦的溫度場
為使HIFU形成的焦域位置在設定的目標靶區內，首先在聲軸距換能器80 mm處設置理想點聲源[6]，并將聲波傳播到換能器每一個陣元中心位置的聲壓信號通過時間序列反轉進行處理，處理后的信號作為相控信號激勵換能器，得到如圖 2(b)所示溫度場分布，形成焦域大小為53.7 mm3的橢球體，長、短軸分別為10.3 mm和3.1 mm；由圖 2(d)可知，z軸溫升曲線的焦點位于79.6 mm處，與設定80 mm的焦距相差0.4 mm，顱骨處溫升雖然有下降，但局部溫度仍在60 ℃以上。
3.1.3 HIFU經顱聚焦顱骨熱點消除的溫度場
為解決顱骨溫度過高的問題，在顱骨溫度最高處設置理想點聲源，獲得相控陣元上的相位調節信號，將反轉處理后的相位信號與聚焦在目標焦點的激勵信號疊加作為新的陣元相位控制信號[18]，使形成的聲場中顱骨的聲壓峰值最低。在該相控信號激勵換能器時得到如圖 2(c)所示的溫度場分布，形成焦域大小為39.1 mm3的橢球體，長、短軸分別為9.5 mm和2.8 mm，顱骨處未形成60 ℃以上的熱點區域；由圖 2(d)可知，顱骨處最高溫升僅為2.4 ℃，且焦點溫升無明顯下降，焦點位置仍在79.6 mm處，達到了降低顱骨溫升的目的。
3.2 輸入聲強、輻照時間以及換能器與顱骨之間的距離對HIFU經顱治療焦域的影響
以圖 1所示模型為例，當顱骨表面距離換能器底部Ls=60 mm、顱骨厚5 mm、治療深度Ln=20 mm時，數值仿真分析利用熱點消除法研究輸入聲強和輻照時間對HIFU經顱形成焦域的影響。當輸入聲強分別為2.8、3.2和3.6 W/cm2時，形成的焦域體積隨輻照時間的變化如圖 3(左)所示，由圖 3(左)可知，不同輸入聲強開始形成焦域所需輻照要的時間不同，輸入聲強越大所需輻照時間越短，且焦域體積隨輻照時間的延長呈非線性增加；輸入聲強越大，焦域體積隨時間的增長率越大。當輻照時間分別為16、18和20 s時，焦域體積隨輸入聲強的變化曲線如圖 3(右)所示，顯示焦域體積隨輸入聲強的增加呈非線性增加。
圖3
焦域體積隨輻照時間和輸入聲強的變化曲線
Figure3.
Curves of the focal region with exposure time and input intensity
輸入聲強和輻照時間是HIFU臨床治療中需要選取的兩個關鍵參數，這些參數對焦域的大小有直接影響，當形成焦域體積分別為10、25和40 mm3時，輸入聲強與輻照時間變化曲線如圖 4所示。由圖 4可知，聲強越大，達到相同大小的焦域體積所需要的輻照時間越短；聲強越小，達到相同大小的焦域體積所需要的輻照時間越長。
圖4
焦域體積一定時的聲強與時間變化曲線
Figure4.
Relationship between acoustic intensity and exposure time when the volume of focal region is constant
換能器與顱骨之間的距離也是臨床治療時選定的參數之一，為了分析換能器與顱骨之間的距離對形成焦域的影響，以圖 1所示仿真模型為例。當顱骨與焦點間距離Ln為20 mm，換能器與顱骨之間的距離Ls分別設定為40、45、50、55、60、65、70 mm。當輸入聲強為3 W/cm2時，得到如圖 5(左)所示熱點消除后焦域體積隨輻照時間的變化曲線，由圖 5(左)可知，當換能器與顱骨之間距離不同時，在輻照過程中焦域體積隨時間的變化率也不同；當輻照時間為20 s時，得到焦域體積隨換能器與顱骨間距離Ls的變化曲線如圖 5(右)所示，在Ls=50 mm時形成的焦域體積最大。
圖5
焦域體積的變化曲線
Figure5.
Curves of the volume of the focal region
4 討論
本研究采用Westervelt方程的近似式，結合Pennes生物熱傳導方程數值仿真HIFU經顱骨治療的溫度場分布，根據時間反轉法進行焦域位置的調控以及顱骨溫度較高處的熱點消除，并將溫度60 ℃以上的區域設定為焦域，進而分析討論輸入聲強、輻照時間、換能器與顱骨之間的距離對顱內形成焦域的影響，其討論如下：① 經顱腦腫瘤治療HIFU治療過程中，對形成焦域位置的調控和形成溫度場的動態監控非常重要，目前用于實體軟組織腫瘤治療溫度場的動態監控有效手段為核磁共振成像(magnatic resonance imaging,MRI)技術，但因顱骨組織含水量較少而使成像的靈敏度低，對顱骨的溫度進行實時監控較為困難[19]。而數值仿真法可
以計算得到顱骨以及顱內的溫度場分布，成為預測HIFU治療溫度分布的有效方法之一。② 采用時間反轉法獲取經顱HIFU相控換能器的相位控制信號，使HIFU形成焦域的位置實現有效調控。③ Connor等[19]基于半球形相控換能器數值仿真了超聲經顱的溫度場分布，但局限于距離顱骨30 mm的深部腫瘤[4]治療，本研究采用小開口直徑的凹球面換能器并基于熱點消除法實現了在距離顱骨20 mm的顱內淺表組織處的腫瘤治療，該結果與Mastumoto等[18]的仿真結果相近。④ 熱點消除法降低顱骨溫升并對焦點溫升無明顯降低，解決了顱骨以及周圍正常組織損傷等臨床問題，且通過增大輸入聲強以及延長輻照時間的方法可使靶區的溫升提高，形成60 ℃以上的焦域，其焦域體積隨輸入功率的變化趨勢與Connor等治療深部腦腫瘤時的趨勢相近[19]。⑤ 換能器與顱骨之間的距離設置是經顱HIFU治療過程中的重要影響因素，研究結果表明換能器與顱骨之間存在可使焦域體積最大的距離。
以上是基于如圖 1所示的數值仿真模型進行分析討論，而在實際臨床治療過程中，不同患者具有不同幾何形狀、物理特性的顱骨結構且使用換能器的結構也不同，對于這些臨床實際的焦域位置調控以及顱骨熱點消除會更加復雜。目前，針對患者的CT頭顱模型的數值仿真研究正在進行中。
引言
高強度聚焦超聲(high-intensity focused ultrasound,HIFU)腫瘤治療是利用超聲波的組織穿透性，將置于人體外的超聲換能器產生的低能量超聲波聚焦于體內腫瘤病灶(靶區)，通過超聲波的機械效應、熱效應、空化效應等作用機制使靶區的溫度在數秒內上升到60 ℃以上，導致腫瘤細胞發生凝固性壞死的治療方法[1]。HIFU以其無創、無毒、無副作用等優點已成功應用于實體軟組織腫瘤的臨床治療，如前列腺癌、乳腺癌、肝癌、子宮肌瘤等[2-3]。對于HIFU經顱治療腦腫瘤而言，由于超聲經顱骨傳播時產生相位偏移和幅值衰減，在顱內不能形成焦域或形成的焦域偏離靶區；同時由于顱骨與周邊軟組織的聲阻抗相差較大，在HIFU治療顱內淺表組織腫瘤過程中可能在顱骨處產生熱量沉積，引起顱骨以及周圍軟組織的損傷等問題[4]，限制了HIFU治療腦腫瘤在臨床中的應用。卞偉等[5]在開顱條件下研究了HIFU對兔腦組織作用后的病理轉歸，實驗結果表明HIFU能定位損傷大腦深部組織。Aubry等[6-7]提出采用時間反轉法實現HIFU經顱聚焦位置的控制，仿真結果表明在顱骨處溫升分布不均。Pinton等[8]數值仿真研究了換能器與顱骨距離對HIFU經顱形成的焦域的影響，結果表明在相同焦距條件下，在顱內淺表組織形成的焦域體積小于深層組織，HIFU治療距離顱骨表面較近的腦腫瘤HIFU治療難度較大。Mcdannold等[9]采用半球形相控換能器，對3名惡性膠質瘤患者進行臨床治療試驗，當輸入總功率為800 W、照射時間20 s時可實現經顱聚焦，但由于輸入聲功率的限制，在腫瘤靶區形成的最高溫度為51 ℃，沒有形成凝固性壞死區域。
本文基于近似人體頭顱結構和八圓環相控換能器[10]，建立HIFU經顱骨治療顱內淺表組織腫瘤的數值仿真模型，在圓柱坐標系下采用Westervelt方程的近似式[11]和Pennes生物熱傳導方程，通過時域有限差分(finite difference time domain,FDTD)法非線性數值仿真HIFU經顱骨治療的溫度場分布，利用時間反轉法進行焦域位置的調控以及顱骨溫度較高處的熱點消除，并將顱內溫度60 ℃以上的區域[12]設定為焦域，進而分析討論輸入聲強、輻照時間、換能器與顱骨之間的距離對顱內形成焦域的影響。
1 基本公式
1.1 超聲波非線性傳播方程式
當馬赫(Mach)數遠遠小于1時，Westervelt聲波傳播方程式的近似式[13]為
| $\nabla P+\rho \frac{\partial V}{\partial t}=0\text{ },$ |
| $\frac{\partial P}{\partial t}+K\nabla \cdot V+2\alpha cP=0\text{ },$ |
其中P為聲壓(Pa)，t為時間(s)，V為質子速度(ms-1),c為聲速(ms-1)，ρ為介質密度(kg·m-3)，α為吸收系數(dB·m-1·MHz-1)，體積彈性系數K為
| $K=\frac{\rho {{c}^{2}}}{1\mp 2\varepsilon \left| V \right|c},$ |
當聲波為壓縮波時“”中取負，膨脹波時取正；ε為非線性系數。
1.2 Pennes生物熱傳導方程式
| $\rho {{C}_{r}}\frac{\partial T}{\partial t}=r{{\nabla }^{2}}T+q-{{W}_{B}}{{C}_{B}}(T-{{T}_{0}})\text{ },$ |
其中Cr為組織比熱(J·kg-1·℃-1),T為溫度(℃),T0為媒質初始溫度(℃),r為媒質熱傳導率(W·m-1℃-1),WB為血流灌注率(kg·m-3·s-1),CB為血流比熱(J·kg-1·℃-1),單位體積的發熱量q(J·m-3)為
| $q=2\alpha I,$ |
式中聲強I(W/m2)為
| $I=\frac{1}{{{T}_{p}}}\int_{0}^{{{T}_{p}}}{\frac{{{P}^{2}}}{\rho c}dt}\text{ },$ |
式中TP為激勵函數的周期。
2 數值仿真模型及仿真參數
2.1 數值仿真模型
參照人體頭顱CT圖像計算孔隙率而建立的數值仿真模型如圖 1所示，該模型中水、顱骨、腦組織聲學參數關于圓柱坐標系中心軸360°對稱，其中顱骨結構由內外骨密質和中層骨松質構成，中層骨松質厚度為2.5 mm，內外側骨密質厚度均為1.25 mm，顱內腦組織為均質結構。仿真區域為半徑(r軸)50 mm、長(z軸)120 mm的圓柱體，z軸為聲軸，且顱骨到換能器底部的距離設為Ls，焦點距離顱骨表面的深度設為Ln。數值仿真的空間步長dr=dz=0.1 mm，時間步長dt=0.01 μs。焦域體積以z軸方向的空間步距dz作為積分自變量進行計算，并對處于(60±1) ℃的邊界采用線性插值進行處理。在圖 1所示數值仿真模型中，超聲入射角均小于20°，顱骨中橫波的影響可忽略不計[16-17]，模型邊界采用Mur一階邊界吸收條件進行處理。
2.2 仿真參數
2.2.1 仿真介質聲學參數計算
根據Aubry等[6]提出的利用頭顱CT圖像的亨氏值H計算仿真介質的孔隙率Φ、密度ρ、聲速c和吸收系數α，以確定如圖 1所示模型中顱骨及腦組織的聲學參數，其公式為
圖1
數值仿真模型(單位：mm)
Figure1.
Simulation model (unit: mm)
| $\Phi =1-\frac{H}{1000},$ |
| $\rho =\Phi {{\rho }_{water}}+\left( 1-\Phi \right){{\rho }_{bone}}~,$ |
| $c={{c}_{water}}+\left( 1-\Phi \right)({{c}_{bone}}-{{c}_{water}})\text{ },$ |
| $\alpha ={{\alpha }_{water}}+\left( \Phi \right)\beta ({{\alpha }_{bone}}-{{\alpha }_{water}})\text{ },~$ |
其中ρwater(水的密度)為1 000 kg·m-3，ρbone(骨密質的密度)為2 100 kg·m-3，cwater(水的聲速)為1 500 ms-1，cbone(骨密質的聲速)為2 900 ms-1，αwater(水的吸收系數)為0.2 dB·m-1·MHz-1，αbone(骨密質的吸收系數)為8 dB·m-1·MHz-1，β(常數)為0.5。
2.2.2 仿真常量參數
仿真常量參數如表 1所示[7-8]，組織的血流灌注率WB設為0。
表1
仿真參數
Table1.
Simulation parameters
2.2.3 換能器參數
八圓環換能器結構及頻率參數如表 2所示。
表2
八圓環換能器參數
Table2.
Parameters for eight-element phased array transducer
3 數值仿真結果
3.1 不同聚焦方法對HIFU經顱治療溫度場的影響
以圖 1所示仿真模型為例，換能器的設定焦距為80 mm，顱骨表面距離換能器底部Ls=60 mm，顱骨厚5 mm，在治療深度Ln=20 mm、輸入聲強為3 W/cm2、輻照時間為20 s的條件下，進行數值仿真。
3.1.1 HIFU經顱凹球面自聚焦的溫度場
利用換能器凹球面自聚焦性形成溫度場分布如圖 2(a)所示，其中顱內黑色區域為溫度60 ℃以上的焦域，為75.2 mm3的橢球體，長、短軸分別為11.3 mm和3.5 mm。由圖 2(a)可知，在顱骨處形成溫度≥60 ℃(即溫升≥23 ℃)的熱點區域，可能引發顱骨以及周圍正常組織的損傷等臨床問題；聲軸上的溫升分布如圖 2(d)所示，焦點位于73.8 mm，小于設定焦距80 mm，且在顱骨處溫升大于焦點處的溫升。
圖2
不同聚焦方法形成的溫度場分布及z軸溫升曲線
(a)凹球面自聚焦溫度場； (b)時間反轉相控聚焦溫度場； (c)顱骨熱點消除后的溫度場； (d)z軸溫升曲線
Figure2. Temperature distribution and the profile of the temperature rise on z axis using different focus methods(a) the temperature distribution with self-focus method; (b) the temperature distribution with time reversal method; (c) the temperature distribution with hot spot elimination inside the skull; (d) the profile of the temperature rise on z axis
3.1.2 HIFU經顱時間反轉相控聚焦的溫度場
為使HIFU形成的焦域位置在設定的目標靶區內，首先在聲軸距換能器80 mm處設置理想點聲源[6]，并將聲波傳播到換能器每一個陣元中心位置的聲壓信號通過時間序列反轉進行處理，處理后的信號作為相控信號激勵換能器，得到如圖 2(b)所示溫度場分布，形成焦域大小為53.7 mm3的橢球體，長、短軸分別為10.3 mm和3.1 mm；由圖 2(d)可知，z軸溫升曲線的焦點位于79.6 mm處，與設定80 mm的焦距相差0.4 mm，顱骨處溫升雖然有下降，但局部溫度仍在60 ℃以上。
3.1.3 HIFU經顱聚焦顱骨熱點消除的溫度場
為解決顱骨溫度過高的問題，在顱骨溫度最高處設置理想點聲源，獲得相控陣元上的相位調節信號，將反轉處理后的相位信號與聚焦在目標焦點的激勵信號疊加作為新的陣元相位控制信號[18]，使形成的聲場中顱骨的聲壓峰值最低。在該相控信號激勵換能器時得到如圖 2(c)所示的溫度場分布，形成焦域大小為39.1 mm3的橢球體，長、短軸分別為9.5 mm和2.8 mm，顱骨處未形成60 ℃以上的熱點區域；由圖 2(d)可知，顱骨處最高溫升僅為2.4 ℃，且焦點溫升無明顯下降，焦點位置仍在79.6 mm處，達到了降低顱骨溫升的目的。
3.2 輸入聲強、輻照時間以及換能器與顱骨之間的距離對HIFU經顱治療焦域的影響
以圖 1所示模型為例，當顱骨表面距離換能器底部Ls=60 mm、顱骨厚5 mm、治療深度Ln=20 mm時，數值仿真分析利用熱點消除法研究輸入聲強和輻照時間對HIFU經顱形成焦域的影響。當輸入聲強分別為2.8、3.2和3.6 W/cm2時，形成的焦域體積隨輻照時間的變化如圖 3(左)所示，由圖 3(左)可知，不同輸入聲強開始形成焦域所需輻照要的時間不同，輸入聲強越大所需輻照時間越短，且焦域體積隨輻照時間的延長呈非線性增加；輸入聲強越大，焦域體積隨時間的增長率越大。當輻照時間分別為16、18和20 s時，焦域體積隨輸入聲強的變化曲線如圖 3(右)所示，顯示焦域體積隨輸入聲強的增加呈非線性增加。
圖3
焦域體積隨輻照時間和輸入聲強的變化曲線
Figure3.
Curves of the focal region with exposure time and input intensity
輸入聲強和輻照時間是HIFU臨床治療中需要選取的兩個關鍵參數，這些參數對焦域的大小有直接影響，當形成焦域體積分別為10、25和40 mm3時，輸入聲強與輻照時間變化曲線如圖 4所示。由圖 4可知，聲強越大，達到相同大小的焦域體積所需要的輻照時間越短；聲強越小，達到相同大小的焦域體積所需要的輻照時間越長。
圖4
焦域體積一定時的聲強與時間變化曲線
Figure4.
Relationship between acoustic intensity and exposure time when the volume of focal region is constant
換能器與顱骨之間的距離也是臨床治療時選定的參數之一，為了分析換能器與顱骨之間的距離對形成焦域的影響，以圖 1所示仿真模型為例。當顱骨與焦點間距離Ln為20 mm，換能器與顱骨之間的距離Ls分別設定為40、45、50、55、60、65、70 mm。當輸入聲強為3 W/cm2時，得到如圖 5(左)所示熱點消除后焦域體積隨輻照時間的變化曲線，由圖 5(左)可知，當換能器與顱骨之間距離不同時，在輻照過程中焦域體積隨時間的變化率也不同；當輻照時間為20 s時，得到焦域體積隨換能器與顱骨間距離Ls的變化曲線如圖 5(右)所示，在Ls=50 mm時形成的焦域體積最大。
圖5
焦域體積的變化曲線
Figure5.
Curves of the volume of the focal region
4 討論
本研究采用Westervelt方程的近似式，結合Pennes生物熱傳導方程數值仿真HIFU經顱骨治療的溫度場分布，根據時間反轉法進行焦域位置的調控以及顱骨溫度較高處的熱點消除，并將溫度60 ℃以上的區域設定為焦域，進而分析討論輸入聲強、輻照時間、換能器與顱骨之間的距離對顱內形成焦域的影響，其討論如下：① 經顱腦腫瘤治療HIFU治療過程中，對形成焦域位置的調控和形成溫度場的動態監控非常重要，目前用于實體軟組織腫瘤治療溫度場的動態監控有效手段為核磁共振成像(magnatic resonance imaging,MRI)技術，但因顱骨組織含水量較少而使成像的靈敏度低，對顱骨的溫度進行實時監控較為困難[19]。而數值仿真法可
以計算得到顱骨以及顱內的溫度場分布，成為預測HIFU治療溫度分布的有效方法之一。② 采用時間反轉法獲取經顱HIFU相控換能器的相位控制信號，使HIFU形成焦域的位置實現有效調控。③ Connor等[19]基于半球形相控換能器數值仿真了超聲經顱的溫度場分布，但局限于距離顱骨30 mm的深部腫瘤[4]治療，本研究采用小開口直徑的凹球面換能器并基于熱點消除法實現了在距離顱骨20 mm的顱內淺表組織處的腫瘤治療，該結果與Mastumoto等[18]的仿真結果相近。④ 熱點消除法降低顱骨溫升并對焦點溫升無明顯降低，解決了顱骨以及周圍正常組織損傷等臨床問題，且通過增大輸入聲強以及延長輻照時間的方法可使靶區的溫升提高，形成60 ℃以上的焦域，其焦域體積隨輸入功率的變化趨勢與Connor等治療深部腦腫瘤時的趨勢相近[19]。⑤ 換能器與顱骨之間的距離設置是經顱HIFU治療過程中的重要影響因素，研究結果表明換能器與顱骨之間存在可使焦域體積最大的距離。
以上是基于如圖 1所示的數值仿真模型進行分析討論，而在實際臨床治療過程中，不同患者具有不同幾何形狀、物理特性的顱骨結構且使用換能器的結構也不同，對于這些臨床實際的焦域位置調控以及顱骨熱點消除會更加復雜。目前，針對患者的CT頭顱模型的數值仿真研究正在進行中。
