肥胖癥是一種嚴重威脅人類健康的代謝疾病,已成為全球關注的公共健康問題。激酶S6K1是哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)下游一個重要的效應子,調控并介導著包括肥胖癥、Ⅱ型糖尿病、癌癥等在內的多種代謝疾病。作為這些疾病的重要治療靶點,激酶S6K1已成為當前研究熱點。本文主要對激酶S6K1的功能、分子調控機理、所參與調控的疾病及其小分子抑制劑的研究現狀進行綜述,并對其發展前景進行展望。
引用本文： 張會, 梁俊玉, 張繼. 激酶S6K1研究現狀及展望. 生物醫學工程學雜志, 2014, 31(4): 935-938,949. doi: 10.7507/1001-5515.20140176 復制
引言
肥胖癥已成為全球公共健康問題，是目前最容易被人類忽視的一種代謝疾病。由于機體內熱量的攝入量高于消耗量，造成體內脂肪堆積過多，導致營養過剩的肥胖癥，與胰島素抵抗、Ⅱ型糖尿病、脂肪肝、動脈粥樣硬化、高血壓及心血管疾病等在內的一系列疾癥的發生發展密切相關[1-2]。依照世界衛生組織所制定的肥胖或超重標準，西方國家超過半數的成人表現為超重或肥胖。由于傳統飲食習慣的改變、體力活動強度的下降和靜態生活方式的增加，近年來中國超重和肥胖的人數迅速增加。盡管與美國等西方國家超過半數的成人超重或肥胖相比，中國的肥胖患病率相對較低，但是肥胖癥的快速增長已給我們敲響了警鐘。
核糖體蛋白S6激酶1((ribosomal protein S6 kinase 1，S6K1)的過度表達與肥胖癥的發生發展密切相關。S6K1是哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)下游的一個重要效應蛋白，主要分布于細胞核及細胞質中，介導細胞蛋白合成、mRNA加工、葡萄糖的動態平衡、細胞生長及存活等過程[3-5]。當細胞外營養物質過剩時，mTOR/S6K1信號傳導通路被激活，使得胰島素受體底物1(insulin receptor substrate 1,IRS1)過磷酸化，進而抑制胰島素的信號傳導，引起胰島素抵抗，從而導致肥胖癥及Ⅱ型糖尿病的發生[5]。目前S6K1已成為肥胖癥、Ⅱ型糖尿病及其它代謝疾病的一個很有前景的治療靶點，對它的研究成為當前研究熱點。目前關于S6K1綜述的焦點只放在mTOR/S6K1信號通路在Ⅱ型糖尿病發生發展中的作用上。而本文將對S6K1的功能、分子調控機理、所參與調控的疾病及其小分子抑制劑的研究現狀進行全面地綜述，并對其發展前景進行展望。
1 S6K1
S6K1是mTOR信號通路下游的一個效應蛋白，屬AGC家族成員之一，具有絲/蘇氨酸激酶活性。S6K1(基因：RPS6KB1) 主要分布于細胞核和細胞質中。它與同源蛋白家族 S6K2(基因:RPSE6KB2)在催化域的同一性達到了83%[6]。S6K1的底物主要包括40S核糖蛋白S6、IRS1、預凋亡蛋白BAD、真核起始因子(elF4B)、真核延伸因子(eEF2K)和cAMP-反應原件調控因子(CREMt)，對細胞的生長、分化、生存、核糖體生物合成及蛋白質合成等過程起著關鍵作用[7-8]。
2 S6K1的機體分子調控機制
2.1 胰島素信號調控S6K1
胰島素通過信號傳導通路誘導活化激酶S6K1。胰島素受體首先自磷酸化并引發胰島素受體底物1/2上的多個酪氨酸殘基磷酸化，激活其結合位點上的PI3K激酶，產生大量的磷酸肌醇PIP3與蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)的PH區域結合，進而干擾與催化域的相互作用；然后，PDK1磷酸化PKB-T308殘基，隨后被激活的PKB直接磷酸化結節性硬化復合物蛋白2(tuberous sclerosis complex-2,TSC2)，誘導TSC2與TSC1組成的腫瘤抑制基因下調。TSC1/2在活化的狀態下，促使GTP酶 Rheb(Ras homolog enriched in brain)轉化為非活性的GDP結合狀態。而Rheb與GTP結合時，能夠直接活化mTOR。體外研究表明，mTORC1(raptor) 能夠磷酸化激酶S6K1上的多個殘基并使其活化；而mTORC2(rictor)復合體能夠激活并磷酸化PKB，進而可激活S6K1[7-10]。
2.2 激酶 S6K1的負反饋機制
S6K1的負反饋機制能夠抑制胰島素信號傳導進而使胰島素產生耐受性。這種負反饋機制是在氨基酸能夠抑制胰島素誘導的PI3K信號轉導而雷帕霉素可減弱這種效應的現象中首次發現的。在果蠅的基因研究中發現，S6K1/2等位基因dS6K是dPKB的一個負效應子。由于幼蟲生長對營養非常敏感，氨基酸對胰島素信號的負效應可能是由S6K1介導。同樣，在高脂飲食的S6K1-/-鼠中發現胰島素仍然保持敏感狀態，與胰島素誘導PKB活化是一致的。這表明，S6K1在胰島素受體下游的一個位點上選擇性地抑制PKB活性。在高脂飲食的S6K1-/-鼠和S6K1 siRNA處理的細胞中發現，IRS1-S307/S632的磷酸化水平明顯降低；而在肥胖動物模型和Ⅱ型糖尿病的肌肉模型中發現IRS1磷酸化水平明顯升高。此外，在高脂飲食老鼠模型和兩種遺傳肥胖小鼠模型中發現，PKB活性降低，而S6K1活性顯著提高。這表明，S6K1可能通過積極影響IRS1絲氨酸磷酸化，導致PKB信號受到抑制，進而使胰島素產生耐受性。在S6K1活化的TSC2-/-小鼠胚胎成纖維細胞中顯示IRS1過磷酸化甚至發生退化。因此，S6K1可能是通過磷酸化位于IRS1酪氨酸結合(PTB)區域附近的IRS1-S302，進而干擾磷酸化的酪氨酸結合區域與活化的胰島素受體相互作用，最終導致胰島素敏感性降低[11-12]。
2.3 S6K1參與體內氨基酸及葡萄糖等營養代謝
機體在氨基酸及葡萄糖等營養不足的情況下，有絲分裂元及荷爾蒙不能激活S6K1。這表明胰島素誘導信號傳導通路從周圍營養到調控活化mTORC1/S6K1通路是一體的。在大分子自發吞噬過程中，細胞質中部分成分轉化為自體吞噬體轉運到溶酶體中，進一步降解以便重復利用，這種自發吞噬作用對細胞消耗營養維持代謝動態平衡非常重要。研究表明，通過提高氨基酸含量來抑制大分子自發吞噬作用與激活激酶S6K1的活性，最終導致的結果相同[13-14]。在高脂飲食的S6K1-/-鼠中發現，血糖的耐受性明顯提高[15]。
3 S6K1參與調控多種疾病
3.1 S6K1參與調控肥胖癥及Ⅱ型糖尿病
由碳水化合物、脂肪及蛋白攝取量增加所導致的(營養過剩)肥胖癥，造成機體內脂肪細胞質量及數量大量增加。營養傳感網絡失調是造成高脂飲食所誘導肥胖癥的原因。營養傳感mTOR通路能夠介導細胞脂肪增加，mTOR在控制新陳代謝中是最主要高度保守的調控因子。目前研究表明，mTOR通路在介導高脂飲食誘導肥胖癥的機理中發揮著關鍵作用，如在高脂飲食治療的哺乳動物中，發現mTOR的效應子S6K1缺損可阻止脂肪蓄積，而且mTORC1也可以防止高脂飲食誘導的肥胖癥[16]。為了進一步探索mTORC1/S6K1和脂肪細胞形成之間的關系，研究發現雷帕霉素能夠抑制克隆擴增和脂肪細胞分化。近期在高脂飲食的S6K1-/-鼠實驗中發現，老鼠脂肪的降解速度加快、脂肪組織質量明顯降低，胰島素敏感性明顯提高[7]。
眾所周知病態肥胖患者主要受胰島素抵抗影響，進而導致Ⅱ型糖尿病發生。目前研究已證明，S6K1是胰島素轉導通路上的一個組成部分，在營養過剩的條件下，S6K1是驅動胰島素抵抗的一個主要分子元件[17]。胰島素耐受性是由mTORC1/S6K1通路通過負反饋機制調控。在較高濃度氨基酸/葡萄糖的長期刺激下，mTOR/S6K1通路長期處于激活狀態，可引起mTOR/S6K1過度表達，使IRS1-S312、IRS1-S636/639或IRS1-S307發生過磷酸化，從而干擾胰島素信號傳導功能，最終導致胰島素耐受性發生[18-19]。
在發生了胰島素抵抗和糖尿病的機體中，葡萄糖吸收降低，而循環游離的脂肪酸吸收增加。在肌細胞和脂肪細胞中，敲除S6K1可抑制ISR1上的Ser-1101殘基磷酸化水平。因此，S6K1高度表達可引發IRS1特定殘基的磷酸化，從而抑制下游胰島素誘導的PI3K激酶活性，降低PKB(Akt)活性及其下游葡萄糖轉運蛋白4表達水平，最終擾亂葡萄糖代謝 [17, 20-23]。Moreno-Navarrete等[24]研究發現在人脂肪細胞中，高糖培養細胞的pThr389 S6K1/total S6K1比值高于正常培養，而用羅格列酮處理高糖培養的脂肪細胞之后，發現pThr389 S6K1/total S6K1比值降低。目前S6K1磷酸化已成為人類和大鼠脂肪組織中血糖水平提高的一個標記。因此，S6K1高度表達與肥胖癥和Ⅱ型糖尿病的發生發展有密切的關系。
3.2 S6K1參與調控壽命
在大量的對蠕蟲、果蠅和小鼠的研究中發現，胰島素信號通路在調控動物壽命方面發揮著重要作用[15, 25]。除了AKT-FOXO通路，mTOR/S6K信號通路在與壽命相關的熱量限制中也發揮著關鍵作用。dTSC2過表達或dTOR和dS6K等位基因表達降低都可延長果蠅壽命，而激活dS6K等位基因的表達則使果蠅壽命縮短。在脊椎動物實驗中發現，S6K1-/- 鼠的壽命增加。而且基因表達譜分析表明，S6K1-/-鼠的肝臟、肌肉及脂肪組織與野生動物的熱量限制和激活腺苷酸活化蛋白激酶的結果相似。如在S6K1-/-的C. Elegans(僅有一個S6K基因，RSK1)和老鼠實驗中發現，腺苷酸活化蛋白激酶活性增加，兩者的壽命明顯有所延長。Selman等[15]在實驗中發現，去除S6K1蛋白質的實驗鼠活了約950 d，比普通實驗鼠的壽命長了約1/5；而且在第600 d，去除了S6K1蛋白質的雌性鼠比普通實驗鼠身形更纖瘦，骨骼更強壯，運動能力更強，其胰島素功能、免疫系統等都較少出現老化跡象，甚至還表現出了更強的好奇心和更好的認知能力。
3.3 S6K1參與調控多種腫瘤的發生和發展
PI3K/AKT/mTOR通路在癌細胞的增殖、存活、遷移及侵襲中起著重要作用。S6K1和真核起始因子4E (eIF4E)-結合蛋白-1 (4E-BP1)為mTORC1的底物；Akt為mTORC2的底物。 mTORC1和S6K1在細胞生長和代謝中發揮著重要作用，與癌細胞的生長密切相關[5, 26]。實際上，mTORC1通路上游的Class I PI3K、PKB/AKT、PTEN、TSC和下游的S6K1、eIF4E在癌細胞中的表達都有所不同。研究表明在乳腺癌和肺癌中S6K1基因RPS6KB1都是擴增的。S6K1在乳腺癌細胞中主要通過S6K1-S167磷酸化以提高雌激素受體α(Estrogen Receptor-α)的表達水平，進而控制乳腺癌細胞的增殖[27-29]。在腦瘤研究中發現，S6K1可復蘇由雷帕霉素抑制劑抑制的軟瓊脂上的神經膠質瘤，所以暫時抑制S6K1活性可顯著遏制神經膠質瘤的生長[30]。
4 S6K1活性的抑制
S6K1在肥胖癥、Ⅱ型糖尿病及癌癥的發生和發展中起著關鍵的調節作用，因此抑制S6K1活性對有效治療這些疾病非常重要。目前，研究者主要通過兩種途徑抑制S6K1活性。其一，間接抑制S6K1活性：采用S6K1信號轉導通路上關鍵激酶的抑制劑間接地抑制S6K1活性。如mTOR抑制劑(rapamycin 和 rapalogs)、PI3K抑制劑(Wortmannin 和 LY-294002)都可間接地抑制S6K1活性[5]；其二，直接抑制S6K1的活性： 采用ATP競爭性小分子抑制劑直接作用于S6K1的催化區域。但遺憾的是，目前商業上還沒有S6K1的選擇性小分子抑制劑上市。針對S6K1小分子抑制劑的研究仍處于發展階段，迄今已相繼報道了八十多種S6K1小分子抑制劑，但這些小分子在骨架結構上具有很大的限制 [31-33]。目前僅有Oltipraz小分子作為抑制胰島素抵抗發生、高血糖及脂肪合成的S6K1小分子抑制劑進入臨床二期試驗，其它的小分子還處于早期的試驗階段[34]。
5 結束語
S6K1異常表達與肥胖癥、胰島素抵抗、Ⅱ型糖尿病、脂肪肝、動脈粥硬化、高血壓、心血管疾病及癌癥等多種疾病的發生發展密切相關。S6K1已成為治療肥胖癥和Ⅱ型糖尿病的重要靶點，是當前研究的熱點之一。進一步深入研究S6K1功能及其信號機制，將有望為肥胖癥等一系列代謝相關疾病的有效防治提供重要的理論參考；此外，在目前已報道的小分子抑制劑中，其分子骨架限制了其應用，隨著S6K1晶體結構逐步地解析和計算機輔助藥物分子設計技術的進步，骨架相適的高選擇性小分子抑制劑的研發將會取得更大的進步。
引言
肥胖癥已成為全球公共健康問題，是目前最容易被人類忽視的一種代謝疾病。由于機體內熱量的攝入量高于消耗量，造成體內脂肪堆積過多，導致營養過剩的肥胖癥，與胰島素抵抗、Ⅱ型糖尿病、脂肪肝、動脈粥樣硬化、高血壓及心血管疾病等在內的一系列疾癥的發生發展密切相關[1-2]。依照世界衛生組織所制定的肥胖或超重標準，西方國家超過半數的成人表現為超重或肥胖。由于傳統飲食習慣的改變、體力活動強度的下降和靜態生活方式的增加，近年來中國超重和肥胖的人數迅速增加。盡管與美國等西方國家超過半數的成人超重或肥胖相比，中國的肥胖患病率相對較低，但是肥胖癥的快速增長已給我們敲響了警鐘。
核糖體蛋白S6激酶1((ribosomal protein S6 kinase 1，S6K1)的過度表達與肥胖癥的發生發展密切相關。S6K1是哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)下游的一個重要效應蛋白，主要分布于細胞核及細胞質中，介導細胞蛋白合成、mRNA加工、葡萄糖的動態平衡、細胞生長及存活等過程[3-5]。當細胞外營養物質過剩時，mTOR/S6K1信號傳導通路被激活，使得胰島素受體底物1(insulin receptor substrate 1,IRS1)過磷酸化，進而抑制胰島素的信號傳導，引起胰島素抵抗，從而導致肥胖癥及Ⅱ型糖尿病的發生[5]。目前S6K1已成為肥胖癥、Ⅱ型糖尿病及其它代謝疾病的一個很有前景的治療靶點，對它的研究成為當前研究熱點。目前關于S6K1綜述的焦點只放在mTOR/S6K1信號通路在Ⅱ型糖尿病發生發展中的作用上。而本文將對S6K1的功能、分子調控機理、所參與調控的疾病及其小分子抑制劑的研究現狀進行全面地綜述，并對其發展前景進行展望。
1 S6K1
S6K1是mTOR信號通路下游的一個效應蛋白，屬AGC家族成員之一，具有絲/蘇氨酸激酶活性。S6K1(基因：RPS6KB1) 主要分布于細胞核和細胞質中。它與同源蛋白家族 S6K2(基因:RPSE6KB2)在催化域的同一性達到了83%[6]。S6K1的底物主要包括40S核糖蛋白S6、IRS1、預凋亡蛋白BAD、真核起始因子(elF4B)、真核延伸因子(eEF2K)和cAMP-反應原件調控因子(CREMt)，對細胞的生長、分化、生存、核糖體生物合成及蛋白質合成等過程起著關鍵作用[7-8]。
2 S6K1的機體分子調控機制
2.1 胰島素信號調控S6K1
胰島素通過信號傳導通路誘導活化激酶S6K1。胰島素受體首先自磷酸化并引發胰島素受體底物1/2上的多個酪氨酸殘基磷酸化，激活其結合位點上的PI3K激酶，產生大量的磷酸肌醇PIP3與蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)的PH區域結合，進而干擾與催化域的相互作用；然后，PDK1磷酸化PKB-T308殘基，隨后被激活的PKB直接磷酸化結節性硬化復合物蛋白2(tuberous sclerosis complex-2,TSC2)，誘導TSC2與TSC1組成的腫瘤抑制基因下調。TSC1/2在活化的狀態下，促使GTP酶 Rheb(Ras homolog enriched in brain)轉化為非活性的GDP結合狀態。而Rheb與GTP結合時，能夠直接活化mTOR。體外研究表明，mTORC1(raptor) 能夠磷酸化激酶S6K1上的多個殘基并使其活化；而mTORC2(rictor)復合體能夠激活并磷酸化PKB，進而可激活S6K1[7-10]。
2.2 激酶 S6K1的負反饋機制
S6K1的負反饋機制能夠抑制胰島素信號傳導進而使胰島素產生耐受性。這種負反饋機制是在氨基酸能夠抑制胰島素誘導的PI3K信號轉導而雷帕霉素可減弱這種效應的現象中首次發現的。在果蠅的基因研究中發現，S6K1/2等位基因dS6K是dPKB的一個負效應子。由于幼蟲生長對營養非常敏感，氨基酸對胰島素信號的負效應可能是由S6K1介導。同樣，在高脂飲食的S6K1-/-鼠中發現胰島素仍然保持敏感狀態，與胰島素誘導PKB活化是一致的。這表明，S6K1在胰島素受體下游的一個位點上選擇性地抑制PKB活性。在高脂飲食的S6K1-/-鼠和S6K1 siRNA處理的細胞中發現，IRS1-S307/S632的磷酸化水平明顯降低；而在肥胖動物模型和Ⅱ型糖尿病的肌肉模型中發現IRS1磷酸化水平明顯升高。此外，在高脂飲食老鼠模型和兩種遺傳肥胖小鼠模型中發現，PKB活性降低，而S6K1活性顯著提高。這表明，S6K1可能通過積極影響IRS1絲氨酸磷酸化，導致PKB信號受到抑制，進而使胰島素產生耐受性。在S6K1活化的TSC2-/-小鼠胚胎成纖維細胞中顯示IRS1過磷酸化甚至發生退化。因此，S6K1可能是通過磷酸化位于IRS1酪氨酸結合(PTB)區域附近的IRS1-S302，進而干擾磷酸化的酪氨酸結合區域與活化的胰島素受體相互作用，最終導致胰島素敏感性降低[11-12]。
2.3 S6K1參與體內氨基酸及葡萄糖等營養代謝
機體在氨基酸及葡萄糖等營養不足的情況下，有絲分裂元及荷爾蒙不能激活S6K1。這表明胰島素誘導信號傳導通路從周圍營養到調控活化mTORC1/S6K1通路是一體的。在大分子自發吞噬過程中，細胞質中部分成分轉化為自體吞噬體轉運到溶酶體中，進一步降解以便重復利用，這種自發吞噬作用對細胞消耗營養維持代謝動態平衡非常重要。研究表明，通過提高氨基酸含量來抑制大分子自發吞噬作用與激活激酶S6K1的活性，最終導致的結果相同[13-14]。在高脂飲食的S6K1-/-鼠中發現，血糖的耐受性明顯提高[15]。
3 S6K1參與調控多種疾病
3.1 S6K1參與調控肥胖癥及Ⅱ型糖尿病
由碳水化合物、脂肪及蛋白攝取量增加所導致的(營養過剩)肥胖癥，造成機體內脂肪細胞質量及數量大量增加。營養傳感網絡失調是造成高脂飲食所誘導肥胖癥的原因。營養傳感mTOR通路能夠介導細胞脂肪增加，mTOR在控制新陳代謝中是最主要高度保守的調控因子。目前研究表明，mTOR通路在介導高脂飲食誘導肥胖癥的機理中發揮著關鍵作用，如在高脂飲食治療的哺乳動物中，發現mTOR的效應子S6K1缺損可阻止脂肪蓄積，而且mTORC1也可以防止高脂飲食誘導的肥胖癥[16]。為了進一步探索mTORC1/S6K1和脂肪細胞形成之間的關系，研究發現雷帕霉素能夠抑制克隆擴增和脂肪細胞分化。近期在高脂飲食的S6K1-/-鼠實驗中發現，老鼠脂肪的降解速度加快、脂肪組織質量明顯降低，胰島素敏感性明顯提高[7]。
眾所周知病態肥胖患者主要受胰島素抵抗影響，進而導致Ⅱ型糖尿病發生。目前研究已證明，S6K1是胰島素轉導通路上的一個組成部分，在營養過剩的條件下，S6K1是驅動胰島素抵抗的一個主要分子元件[17]。胰島素耐受性是由mTORC1/S6K1通路通過負反饋機制調控。在較高濃度氨基酸/葡萄糖的長期刺激下，mTOR/S6K1通路長期處于激活狀態，可引起mTOR/S6K1過度表達，使IRS1-S312、IRS1-S636/639或IRS1-S307發生過磷酸化，從而干擾胰島素信號傳導功能，最終導致胰島素耐受性發生[18-19]。
在發生了胰島素抵抗和糖尿病的機體中，葡萄糖吸收降低，而循環游離的脂肪酸吸收增加。在肌細胞和脂肪細胞中，敲除S6K1可抑制ISR1上的Ser-1101殘基磷酸化水平。因此，S6K1高度表達可引發IRS1特定殘基的磷酸化，從而抑制下游胰島素誘導的PI3K激酶活性，降低PKB(Akt)活性及其下游葡萄糖轉運蛋白4表達水平，最終擾亂葡萄糖代謝 [17, 20-23]。Moreno-Navarrete等[24]研究發現在人脂肪細胞中，高糖培養細胞的pThr389 S6K1/total S6K1比值高于正常培養，而用羅格列酮處理高糖培養的脂肪細胞之后，發現pThr389 S6K1/total S6K1比值降低。目前S6K1磷酸化已成為人類和大鼠脂肪組織中血糖水平提高的一個標記。因此，S6K1高度表達與肥胖癥和Ⅱ型糖尿病的發生發展有密切的關系。
3.2 S6K1參與調控壽命
在大量的對蠕蟲、果蠅和小鼠的研究中發現，胰島素信號通路在調控動物壽命方面發揮著重要作用[15, 25]。除了AKT-FOXO通路，mTOR/S6K信號通路在與壽命相關的熱量限制中也發揮著關鍵作用。dTSC2過表達或dTOR和dS6K等位基因表達降低都可延長果蠅壽命，而激活dS6K等位基因的表達則使果蠅壽命縮短。在脊椎動物實驗中發現，S6K1-/- 鼠的壽命增加。而且基因表達譜分析表明，S6K1-/-鼠的肝臟、肌肉及脂肪組織與野生動物的熱量限制和激活腺苷酸活化蛋白激酶的結果相似。如在S6K1-/-的C. Elegans(僅有一個S6K基因，RSK1)和老鼠實驗中發現，腺苷酸活化蛋白激酶活性增加，兩者的壽命明顯有所延長。Selman等[15]在實驗中發現，去除S6K1蛋白質的實驗鼠活了約950 d，比普通實驗鼠的壽命長了約1/5；而且在第600 d，去除了S6K1蛋白質的雌性鼠比普通實驗鼠身形更纖瘦，骨骼更強壯，運動能力更強，其胰島素功能、免疫系統等都較少出現老化跡象，甚至還表現出了更強的好奇心和更好的認知能力。
3.3 S6K1參與調控多種腫瘤的發生和發展
PI3K/AKT/mTOR通路在癌細胞的增殖、存活、遷移及侵襲中起著重要作用。S6K1和真核起始因子4E (eIF4E)-結合蛋白-1 (4E-BP1)為mTORC1的底物；Akt為mTORC2的底物。 mTORC1和S6K1在細胞生長和代謝中發揮著重要作用，與癌細胞的生長密切相關[5, 26]。實際上，mTORC1通路上游的Class I PI3K、PKB/AKT、PTEN、TSC和下游的S6K1、eIF4E在癌細胞中的表達都有所不同。研究表明在乳腺癌和肺癌中S6K1基因RPS6KB1都是擴增的。S6K1在乳腺癌細胞中主要通過S6K1-S167磷酸化以提高雌激素受體α(Estrogen Receptor-α)的表達水平，進而控制乳腺癌細胞的增殖[27-29]。在腦瘤研究中發現，S6K1可復蘇由雷帕霉素抑制劑抑制的軟瓊脂上的神經膠質瘤，所以暫時抑制S6K1活性可顯著遏制神經膠質瘤的生長[30]。
4 S6K1活性的抑制
S6K1在肥胖癥、Ⅱ型糖尿病及癌癥的發生和發展中起著關鍵的調節作用，因此抑制S6K1活性對有效治療這些疾病非常重要。目前，研究者主要通過兩種途徑抑制S6K1活性。其一，間接抑制S6K1活性：采用S6K1信號轉導通路上關鍵激酶的抑制劑間接地抑制S6K1活性。如mTOR抑制劑(rapamycin 和 rapalogs)、PI3K抑制劑(Wortmannin 和 LY-294002)都可間接地抑制S6K1活性[5]；其二，直接抑制S6K1的活性： 采用ATP競爭性小分子抑制劑直接作用于S6K1的催化區域。但遺憾的是，目前商業上還沒有S6K1的選擇性小分子抑制劑上市。針對S6K1小分子抑制劑的研究仍處于發展階段，迄今已相繼報道了八十多種S6K1小分子抑制劑，但這些小分子在骨架結構上具有很大的限制 [31-33]。目前僅有Oltipraz小分子作為抑制胰島素抵抗發生、高血糖及脂肪合成的S6K1小分子抑制劑進入臨床二期試驗，其它的小分子還處于早期的試驗階段[34]。
5 結束語
S6K1異常表達與肥胖癥、胰島素抵抗、Ⅱ型糖尿病、脂肪肝、動脈粥硬化、高血壓、心血管疾病及癌癥等多種疾病的發生發展密切相關。S6K1已成為治療肥胖癥和Ⅱ型糖尿病的重要靶點，是當前研究的熱點之一。進一步深入研究S6K1功能及其信號機制，將有望為肥胖癥等一系列代謝相關疾病的有效防治提供重要的理論參考；此外，在目前已報道的小分子抑制劑中，其分子骨架限制了其應用，隨著S6K1晶體結構逐步地解析和計算機輔助藥物分子設計技術的進步，骨架相適的高選擇性小分子抑制劑的研發將會取得更大的進步。