為了評價磁共振成像(MRI)與99Tcm-MDP骨顯像對前列腺癌骨轉移的診斷價值,計算機檢索1990~2012年PubMed、EMBASE、EBSCO、Web of Knowledge、the Cochrane Library、Ovid等數據庫,搜集關于MRI與99Tcm-MDP骨顯像診斷前列腺癌骨轉移價值的試驗,經過納入標準和排除標準篩選后,根據QUADAS條目評估文獻質量,然后提取數據和資料,采用Meta-Disc軟件進行Meta分析,計算敏感性合并、特異性合并、診斷優勢比合并(DOR合并),并繪制SROC曲線,計算曲線下面積(AUC)和Q*值。最終納入5個研究,包括353個對象。Meta分析結果顯示:MRI與99Tcm-MDP骨顯像診斷前列腺癌骨轉移的敏感性合并分別為0.95(95% CI 0.90~0.98)與0.67 (95% CI 0.58~0.75),特異性合并分別為0.97(95% CI 0.94~0.99)與0.88 (95% CI 0.83~0.91),DOR合并分別為402.99 (95% CI 119.05~1364.15) 與23.85 (95% CI 1.32~431.48);AUC與Q*分別為0.990 1、0.958 7和0.624 1、0.593 8。表明MRI診斷前列腺癌骨轉移的效能優于99Tcm-MDP骨顯像。
引用本文： 沈國華, 周綠漪, 賈志云, 張文杰, 王喬, 鄧候富. MRI與99Tcm-MDP骨顯像對前列腺癌骨轉移診斷價值的Meta分析. 生物醫學工程學雜志, 2014, 31(4): 881-887. doi: 10.7507/1001-5515.20140166 復制
引言
在50歲以上的男性中，前列腺癌是最常見的癌癥，并且致死率在癌癥中排名第二[1]。前列腺癌患者中80%有骨轉移。因此，骨轉移的診斷及其評價以及治療方法的選擇尤為重要。傳統的99Tcm-MDP骨顯像特異性差，靈敏度不高，許多疾病如炎癥、結核、退行性改變、骨折、各種代謝性疾病(骨質疏松、骨軟化)都可以出現陽性反應。此外，即使結合了Х線、CT技術，其在診斷效能方面也存在一定的限度[2-4]。
磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)的敏感性以及特異性優于99Tcm-MDP骨顯像[5-9]，曾一度用它當做“金標準”來評價對腫瘤骨轉移的診斷效能。最近，甚至用MRI來量化轉移的程度和對治療的反應效果[10-11]。此外，全身彌散加權成像(whole-body diffusion weighted imaging,WB-DWI)在MRI中的應用，既能顯示出骨骼系統的轉移，又能顯示淋巴結和其他軟組織的轉移[12-13]。總之，MRI成為了診斷前列腺癌骨轉移的最重要手段，不但提高了診斷的準確度，還為腫瘤的分期和對治療的反應作出了可靠評估，深受臨床醫師的歡迎。
我們收集了國內外相關文獻，對MRI與99Tcm-MDP 骨顯像對前列腺癌骨轉移的診斷效果作系統評價，為臨床提供一定依據。
1 資料與方法
1.1 資料來源
計算機檢索PubMed、EMBASE、EBSCO、Web of Knowledge、the Cochrane Library、Ovid等數據庫，檢索時間1990~2012年。通過這些關鍵詞檢索：(MRI OR magnetic resonance imaging OR MDP OR bone scan OR bone scintigraphy OR ECT OR emission computed tomography) AND (bone metastases OR skeletal metastases OR osseous metastases OR bone metastases) AND (sensitivity OR specificity OR false negative OR false positive OR diagnosis OR detection OR accuracy) AND (prostate cancer OR prostate carcinoma)，選擇關于人類研究的文章，語言為中文和英文。為了盡量減少漏查文獻，筆者同時結合手工檢索，并且對納入文獻的參考文獻進行二次檢索。
1.2 文獻納入標準
(1) 1990.1.1 ~2012.12.31公開發表的關于人類疾病研究的文獻。
(2) 文獻評價了MRI與99Tcm-MDP骨顯像兩種影像技術診斷前列腺癌骨轉移的作用。
(3) 金標準：前列腺癌骨轉移通過手術或者病理檢查證實，或者其他影像學檢查，隨訪觀察最少半年證實，或者復查時證實。
(4) 文獻中包含有a(真陽性)、b(假陽性)、c(假陰性)、d(真陰性)原始數據。
(5) 當MRI、99Tcm-MDP骨顯像這兩種診斷技術與其他技術方法比較時，如果這兩者的數據可以單獨提取出來，也被納入研究。
(6) 當有數據出現在不止一篇文章中時，選取包含數據最全或者最近發表的文章。
1.3 文獻排除標準
(1) 個案病例報道、信件、評論、動物實驗、綜述類文章，原始數據不完整的文章。
(2) 骨顯像所用的放射藥物不是99Tcm-MDP的文獻。
(3) 關于多種模式的方法技術對于診斷的探討，而MRI、99Tcm-MDP骨顯像的數據無法單獨提取，各自的作用效果也無法單獨討論時，這類文獻排除。
(4) 重復發表文獻或相似文獻。
1.4 文獻篩選與資料提取
由兩位研究者獨立閱讀所檢索的文獻，主要是題目和摘要，通過前面的納入標準和排除標準來篩選文獻。對于拿不準的文獻可以閱讀全文再篩選，意見仍不一致時，可由第三個研究者來評價，綜合討論，達成一致而得出結果。
由上述兩位研究者獨立進行資料提取，遇分歧時通過協商討論達成一致。由于雜志的名稱、作者、作者單位、發表時間等信息在研究者資料提取過程中不會對其造成影響，所以不采用盲法評價[14]。
提取的信息包括：① 研究設計的信息及特點，通過診斷準確性研究質量評價標準(quality assessment of diagnostic studies，QUADAS)對每篇文獻的研究進行詳細分析和質量評價。QUADAS標準是診斷精確性研究中一個比較系統、全面的質量評估工具[15-16]。② 發表時間、作者、樣本含量、患者年齡、性別、原始數據的類型、是否采用盲法、偏倚程度(無偏倚：所有的病例都經病理或手術證實；部分偏倚：部分經手術或病理證實)、檢查手段(MRI、99Tcm-MDP骨顯像)的診斷標準[17]。③ 圖像、影像技術方面的信息。對于MRI來說，需要納入磁場強度、是否使用對比劑、是否使用DWI序列等；對于99Tcm-MDP骨顯像來說，要考慮標記物的種類、劑量及是否使用單光子發射計算機斷層成像術(single photo emission computed tomography,SPECT)等。
使用2×2四表格對數據進行整理，包括真陽性、假陽性、假陰性、真陰性四項。為了避免數據集的選擇偏倚，對每種檢查方法均單獨整理。
1.5 文獻質量評價
由研究者獨立完成對文獻質量的評價，對于判定結果不一致的文獻，經討論協商達成一致。采用QUADAS的14條標準評價納入文獻的質量。每條標準分為“是”“否”和“不清楚”三種等級，“是”指滿足此條標準，“否”為不滿足，“不清楚”為無法從文中獲得足夠信息。通過對文獻質量進行綜合全面的分析，找出產生偏倚和變異的原因。
1.6 數據分析
各種診斷方法的數據單獨分析，根據文獻提供的原始數據，通過診斷試驗Meta分析指南，計算敏感性合并、特異性合并、診斷優勢比合并(diagnostic odds ratio,DOR合并)和95%的置信區間(confidence interval,CI)，并繪制診斷試驗受試者工作曲線(summary receiver operating characteristic curve,SROC)。SROC是通過回歸模型實現的一條平滑曲線，在它的左上角，敏感性和特異性相等的點即為Q*值，還可以得到曲線下面積(area under the curve，AUC)。使用Z檢驗判斷兩種方法的各指標之間差異是否有統計學意義并分析原因。數據處理使用Excel、SPSS、Meta-Disc1.4軟件。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
經計算機初檢出844篇文獻。通過閱讀摘要和題目，根據納入標準和排除標準，初篩103篇文獻可納入研究。進一步閱讀全文后，98篇文獻被排除，原因歸納如下：
(1) 文章的目的不是關于MRI、99Tcm-MDP骨顯像的診斷價值討論，而是前列腺癌的治療效果和轉移分期方面的評估。(n=11)
(2) 各種疾病導致的骨轉移，無法單獨提取、討論前列腺癌所致骨轉移的診斷效能。(n=13)
(3) 文章是綜述、評價一類性質的，無數據分析或者數據不足，不能提取出a、b、c、d這四個數據。(n=30)
(4) 文獻討論的是幾種成像技術(PET、MRI、99Tcm-MDP骨顯像)的綜合作用，無法單獨提取討論MRI和99Tcm-MDP骨顯像的診斷效能，或使用的是非99Tcm-MDP顯像劑。(n=37)
(5) 重復的文獻或相似的文獻。(n=7)
最終有5篇文獻[18-22]、5個研究符合所有的納入標準，被納入研究并進行數據分析。
2.2 納入研究的特征分析及質量評價
2.2.1 納入特征
納入的5個研究中，有3個前瞻性研究，2個回顧性研究。所有研究均比較了MRI與99Tcm-MDP骨顯像對前列腺癌骨轉移的診斷效能，包括了兩種比較：一種是基于患者基礎的比較；另外一種是基于病灶基礎的比較。所有患者都采用連續性入選，無選擇偏移。其他詳細的基本特征如表 1所示。
表1
納入研究的基本特征
Table1.
Design characteristics of the included articles
5個研究中，患者骨顯像時間均在注射顯像劑3 h后，使用配備低能高分辨準直器的雙探頭SPECT進行全身顯像,均未加做局部斷層顯像；MRI檢查，有4個研究患者做了T1加權、DWI、STIR序列，另1個研究做了中軸骨MRI(magnetic resonance imaging of the axial skeleton,MRIas)序列，但均未使用對比劑。關于具體的機器機型、序列詳細參數的設置等，4篇研究文獻予以詳細報道，1篇研究沒有詳細報道，這些診斷技術上的差異可能會影響診斷評估效果之間的異質性。
2.2.2 所采用的標準
5項研究均采用同樣的參考標準：① 各種影像手段(CT、MRI、X線平片、PET/CT等)的診斷；② 手術或病理生化的結果；③ 圖像；④ 臨床至少半年的隨訪和復查；⑤ 所有MRI和骨顯像結果均由閱片人在事先不知道金標準的情況下診斷，且診斷時沒有參考臨床資料和其他影像結果；此外，診斷大多需要有兩個或兩個以上有經驗的閱片醫師。
2.2.3 質量控制
采用QUADAS質量評價工具對文獻質量進行評價，結果如表 2所示。有關偏倚的條目：疾病進展偏倚(條目4)、多重參照偏倚(條目6)、混合偏倚(條目7)、試驗解讀偏倚(條目10)四者為“是”的符合率均為100%，部分參照偏倚(條目5)為“是”的文獻占80%，結果表明發生這些偏倚的可能性較小；而條目11、12為“否”和“不清楚”的符合率分別是80%和60%，表明在結果的診斷解讀方面金標準與臨床實際有較大差異。事實上，對骨轉移的診斷結果，很難用“病理生化或者手術證實”這個金標準去確診，所以采用一個次優的參考標準：圖像的綜合診斷或圖像的、臨床的隨訪和復查。條目1、2、3，“是”的符合率是100%，表明在篩查患者和診斷疾病譜時標準嚴格，非常明確地提出了患者納入和排除的標準且使用同一參考標準。待評價試驗的實施(條目8)、金標準的實施(條目9)為“是”的符合率均達100%，說明對待評價試驗和金標準試驗的報告描述很好。但在實施過程中，對中間結果或退出研究處理不夠好，條目13為“是”的符合率60%，條目14為“是”的符合率20%，發生偏倚的可能性較大。
表2
QUADAS質量評價工具對文獻質量的評價
Table2.
Quality assessment of eligible studies with QUADAS tool
2.3 Meta數據分析結果
2.3.1 兩種分析方法的結果
MRI和99Tcm-MDP骨顯像診斷前列腺癌骨轉移的Meta分析結果(敏感性、特異性和DOR)詳見表 3。
表3
MRI和99Tcm-MDP骨顯像診斷前列腺癌骨轉移的合并效能
Table3.
Pooled diagnostic performance of MRI and 99Tcm-MDP bone scan for detecting bone metastases of prostate cancer
2.3.2 兩種方法的異質性比較
探討異質性是了解納入的多個研究是否具有同質性，進而評價合并的研究統計量是否精確以及探討其影響因素。從上面數據可以看到，MRI在特異性和DOR方面的同質性較好，可以合并統計量，而在敏感性方面異質性較高；同理，99Tcm-MDP骨顯像在敏感性、特異性和DOR三個方面的異質性都較高。另一方面，在診斷性試驗中不同的研究者往往采用不同的閾值，會造成敏感性、特異性等指標一定程度上的差異。當存在閾值效應時，敏感性和特異性呈負相關，其結果在SROC曲線平面圖上呈“肩擘狀”點分布[23]；而本研究中MRI和99Tcm-MDP骨顯像的SROC呈平面散點圖，同時，Spearman相關系數分別為0.700和-0.300，P值分別為0.188和0.624，綜合兩方面的分析都提示不存在閾值效應。因此，可以采用隨機效應模型對敏感性、特異性和DOR三個指標進行匯總合并處理，進而增大診斷效能。
2.3.3 MRI和99Tcm-MDP骨顯像的SROC曲線(見圖 1 )
計算曲線下的面積分別為0.990 1和0.624 1，Q*分別為0.958 7和0.593 8。由此可見，MRI診斷前列腺癌骨轉移的價值明顯優于99Tcm-MDP 骨顯像。
圖1
MRI和99Tcm-MDP骨顯像的SROC曲線
(a) MRI 的SROC AUC=0.990 1,SE(AUC)=0.005 6,Q*=0.958 7,SE(Q*)=0.013 7; (b) 99Tcm-MDP骨顯像的SROC AUC=0.624 1,SE(AUC)=0.105 1,Q*=0.593 8,SE(Q*)=0.080 6
Figure1. SROC curves for MRI and 99Tcm-MDP bone scan(a) for MRI,symmetric SROC AUC=0.990 1,SE(AUC)=0.005 6,Q*=0.958 7,SE(Q*)=0.013 7; (b) for 99Tcm-MDP bone scan,symmetric SROC AUC=0.624 1,SE(AUC)=0.105 1,Q*=0.593 8,SE(Q*)=0.080 6
3 討論
3.1 MRI診斷前列腺癌骨轉移顯著優于99Tcm-MDP骨顯像
有無骨轉移對前列腺癌的診斷分期、治療方案選擇及預后效果評估都至關重要。99Tcm-MDP 骨顯像由于其廣泛的可用性和易用性，并且可一次全身顯像的特點，成為診斷前列腺癌骨轉移的重要選擇之一[24]，但99Tcm-MDP骨顯像在骨轉移早期往往出現假陰性的結果[25]。近年來，眾多學者對MRI與99Tcm-MDP骨顯像對前列腺癌骨轉移的診斷效能進行分析研究，但尚無明確和統一的結果。本研究收集在國內外發表的關于MRI與99Tcm-MDP骨顯像在診斷前列腺癌骨轉移效能上的對比研究，包括前瞻性和回顧性研究的文獻，進行Meta分析。結果顯示，MRI的敏感性合并、特異性合并、DOR合并均遠高于99Tcm-MDP骨顯像；繪制的SROC曲線和計算的數據：MRI：AUC=0.990 1，Q*=0.958 7；99Tcm-MDP骨顯像：AUC=0.624 1，Q*=0.593 8。可見，MRI診斷前列腺癌骨轉移顯著優于99Tcm-MDP骨顯像。
為了進行該研究，筆者檢索了所有符合條件的數據庫，盡可能減小選擇偏倚。此外，為了在研究設計選擇中和數據排除中最小化偏倚，審閱者獨立并嚴格地按照納入排除標準篩選文獻，并進行QUADAS評估，確保文獻質量。
3.2 影響因素分析
筆者評估了文獻的質量，但研究分析中仍存在如下問題：① 本研究中采用的參考標準是“病理或手術的結果、至少六個月的臨床和圖像的隨訪、多種顯像方式的綜合分析解讀”，這在診斷試驗的Meta分析研究中可能產生很多影響。由于倫理的原因，不能對所有前列腺癌患者進行病理活檢證實骨轉移病灶，這就缺乏了真正的金標準，而只能選擇一個相對較為有效的、具有說服力的參考標準。但我們同時也認識到多種顯像方式的結合包括了待評價試驗的兩種方式：MRI和99Tcm-MDP骨顯像，這可能產生潛在的診斷偏倚。② 納入研究的文獻僅5篇，納入研究的樣本數量少，沒有嚴格的完全隨機對照試驗或多中心研究試驗，還有個別文獻質量可能不太高。③ 按照診斷性試驗的Meta分析方法，對于產生異質性的原因可采用亞組分析，但如果行SROC的亞組分析，要求兩個亞組研究數必須超過5個或一個亞組至少有10個研究[26]。而我們的研究不符合標準，故不能做亞組分析，不能對異質性進行很好的分析。④ 在文獻中作者對不確定的病例有兩種處理：一種是悲觀的分析，即將所有不確定的結果劃歸為陽性(有骨轉移)；另一種是樂觀的分析，即將所有不確定的結果歸為陰性(無骨轉移)。兩種不同的處理對于正確提取a、b、c、d均產生了影響，其中有1篇文獻提出了此問題，其他的均未明確提出該問題，由此可能會產生潛在的偏倚。
3.3 99Tcm-MDP骨顯像和 MRI的比較
99Tcm-MDP骨顯像是通過探測成骨細胞對骨損壞的反應來確定骨轉移灶[27]，因此許多疾病如骨折、退行性改變等病灶均可異常濃聚顯像劑，從而降低其診斷轉移性骨腫瘤的特異性。當單純的溶骨性轉移灶增長迅速或轉移灶骨代謝緩慢時，骨顯像又可產生假陰性的結果[28-29]。盡管骨顯像應用廣泛，但它診斷效能的局限大大限制了其應用前景。MRI是一種形態學的成像方式，它有較高的軟組織對比以及良好的空間和對比度分辨率，能在骨皮質受損前很早就顯示髓內惡性病變，是骨髓評價的首選方式。正常的骨髓組織在T1加權圖像上呈高信號，而轉移灶區域由于脂肪組織被腫瘤所取代，所以呈低信號。骨髓轉移灶的T1和T2弛豫時間比正常組織長，使用對比劑后，顯像效果更好，診斷更精確；尤其是近年來WB-DWI技術的使用，可以獲得類似PET的全身影像，具有與PET類似的臨床價值，但檢查費用低，使其越來越多地應用于臨床[6, 30]。
綜上所述，MRI診斷前列腺癌骨轉移優于99Tcm-MDP骨顯像。但由于方法學的局限和研究文獻數量的限制，需要更高質量、大樣本的研究加以證實。
引言
在50歲以上的男性中，前列腺癌是最常見的癌癥，并且致死率在癌癥中排名第二[1]。前列腺癌患者中80%有骨轉移。因此，骨轉移的診斷及其評價以及治療方法的選擇尤為重要。傳統的99Tcm-MDP骨顯像特異性差，靈敏度不高，許多疾病如炎癥、結核、退行性改變、骨折、各種代謝性疾病(骨質疏松、骨軟化)都可以出現陽性反應。此外，即使結合了Х線、CT技術，其在診斷效能方面也存在一定的限度[2-4]。
磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)的敏感性以及特異性優于99Tcm-MDP骨顯像[5-9]，曾一度用它當做“金標準”來評價對腫瘤骨轉移的診斷效能。最近，甚至用MRI來量化轉移的程度和對治療的反應效果[10-11]。此外，全身彌散加權成像(whole-body diffusion weighted imaging,WB-DWI)在MRI中的應用，既能顯示出骨骼系統的轉移，又能顯示淋巴結和其他軟組織的轉移[12-13]。總之，MRI成為了診斷前列腺癌骨轉移的最重要手段，不但提高了診斷的準確度，還為腫瘤的分期和對治療的反應作出了可靠評估，深受臨床醫師的歡迎。
我們收集了國內外相關文獻，對MRI與99Tcm-MDP 骨顯像對前列腺癌骨轉移的診斷效果作系統評價，為臨床提供一定依據。
1 資料與方法
1.1 資料來源
計算機檢索PubMed、EMBASE、EBSCO、Web of Knowledge、the Cochrane Library、Ovid等數據庫，檢索時間1990~2012年。通過這些關鍵詞檢索：(MRI OR magnetic resonance imaging OR MDP OR bone scan OR bone scintigraphy OR ECT OR emission computed tomography) AND (bone metastases OR skeletal metastases OR osseous metastases OR bone metastases) AND (sensitivity OR specificity OR false negative OR false positive OR diagnosis OR detection OR accuracy) AND (prostate cancer OR prostate carcinoma)，選擇關于人類研究的文章，語言為中文和英文。為了盡量減少漏查文獻，筆者同時結合手工檢索，并且對納入文獻的參考文獻進行二次檢索。
1.2 文獻納入標準
(1) 1990.1.1 ~2012.12.31公開發表的關于人類疾病研究的文獻。
(2) 文獻評價了MRI與99Tcm-MDP骨顯像兩種影像技術診斷前列腺癌骨轉移的作用。
(3) 金標準：前列腺癌骨轉移通過手術或者病理檢查證實，或者其他影像學檢查，隨訪觀察最少半年證實，或者復查時證實。
(4) 文獻中包含有a(真陽性)、b(假陽性)、c(假陰性)、d(真陰性)原始數據。
(5) 當MRI、99Tcm-MDP骨顯像這兩種診斷技術與其他技術方法比較時，如果這兩者的數據可以單獨提取出來，也被納入研究。
(6) 當有數據出現在不止一篇文章中時，選取包含數據最全或者最近發表的文章。
1.3 文獻排除標準
(1) 個案病例報道、信件、評論、動物實驗、綜述類文章，原始數據不完整的文章。
(2) 骨顯像所用的放射藥物不是99Tcm-MDP的文獻。
(3) 關于多種模式的方法技術對于診斷的探討，而MRI、99Tcm-MDP骨顯像的數據無法單獨提取，各自的作用效果也無法單獨討論時，這類文獻排除。
(4) 重復發表文獻或相似文獻。
1.4 文獻篩選與資料提取
由兩位研究者獨立閱讀所檢索的文獻，主要是題目和摘要，通過前面的納入標準和排除標準來篩選文獻。對于拿不準的文獻可以閱讀全文再篩選，意見仍不一致時，可由第三個研究者來評價，綜合討論，達成一致而得出結果。
由上述兩位研究者獨立進行資料提取，遇分歧時通過協商討論達成一致。由于雜志的名稱、作者、作者單位、發表時間等信息在研究者資料提取過程中不會對其造成影響，所以不采用盲法評價[14]。
提取的信息包括：① 研究設計的信息及特點，通過診斷準確性研究質量評價標準(quality assessment of diagnostic studies，QUADAS)對每篇文獻的研究進行詳細分析和質量評價。QUADAS標準是診斷精確性研究中一個比較系統、全面的質量評估工具[15-16]。② 發表時間、作者、樣本含量、患者年齡、性別、原始數據的類型、是否采用盲法、偏倚程度(無偏倚：所有的病例都經病理或手術證實；部分偏倚：部分經手術或病理證實)、檢查手段(MRI、99Tcm-MDP骨顯像)的診斷標準[17]。③ 圖像、影像技術方面的信息。對于MRI來說，需要納入磁場強度、是否使用對比劑、是否使用DWI序列等；對于99Tcm-MDP骨顯像來說，要考慮標記物的種類、劑量及是否使用單光子發射計算機斷層成像術(single photo emission computed tomography,SPECT)等。
使用2×2四表格對數據進行整理，包括真陽性、假陽性、假陰性、真陰性四項。為了避免數據集的選擇偏倚，對每種檢查方法均單獨整理。
1.5 文獻質量評價
由研究者獨立完成對文獻質量的評價，對于判定結果不一致的文獻，經討論協商達成一致。采用QUADAS的14條標準評價納入文獻的質量。每條標準分為“是”“否”和“不清楚”三種等級，“是”指滿足此條標準，“否”為不滿足，“不清楚”為無法從文中獲得足夠信息。通過對文獻質量進行綜合全面的分析，找出產生偏倚和變異的原因。
1.6 數據分析
各種診斷方法的數據單獨分析，根據文獻提供的原始數據，通過診斷試驗Meta分析指南，計算敏感性合并、特異性合并、診斷優勢比合并(diagnostic odds ratio,DOR合并)和95%的置信區間(confidence interval,CI)，并繪制診斷試驗受試者工作曲線(summary receiver operating characteristic curve,SROC)。SROC是通過回歸模型實現的一條平滑曲線，在它的左上角，敏感性和特異性相等的點即為Q*值，還可以得到曲線下面積(area under the curve，AUC)。使用Z檢驗判斷兩種方法的各指標之間差異是否有統計學意義并分析原因。數據處理使用Excel、SPSS、Meta-Disc1.4軟件。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
經計算機初檢出844篇文獻。通過閱讀摘要和題目，根據納入標準和排除標準，初篩103篇文獻可納入研究。進一步閱讀全文后，98篇文獻被排除，原因歸納如下：
(1) 文章的目的不是關于MRI、99Tcm-MDP骨顯像的診斷價值討論，而是前列腺癌的治療效果和轉移分期方面的評估。(n=11)
(2) 各種疾病導致的骨轉移，無法單獨提取、討論前列腺癌所致骨轉移的診斷效能。(n=13)
(3) 文章是綜述、評價一類性質的，無數據分析或者數據不足，不能提取出a、b、c、d這四個數據。(n=30)
(4) 文獻討論的是幾種成像技術(PET、MRI、99Tcm-MDP骨顯像)的綜合作用，無法單獨提取討論MRI和99Tcm-MDP骨顯像的診斷效能，或使用的是非99Tcm-MDP顯像劑。(n=37)
(5) 重復的文獻或相似的文獻。(n=7)
最終有5篇文獻[18-22]、5個研究符合所有的納入標準，被納入研究并進行數據分析。
2.2 納入研究的特征分析及質量評價
2.2.1 納入特征
納入的5個研究中，有3個前瞻性研究，2個回顧性研究。所有研究均比較了MRI與99Tcm-MDP骨顯像對前列腺癌骨轉移的診斷效能，包括了兩種比較：一種是基于患者基礎的比較；另外一種是基于病灶基礎的比較。所有患者都采用連續性入選，無選擇偏移。其他詳細的基本特征如表 1所示。
表1
納入研究的基本特征
Table1.
Design characteristics of the included articles
5個研究中，患者骨顯像時間均在注射顯像劑3 h后，使用配備低能高分辨準直器的雙探頭SPECT進行全身顯像,均未加做局部斷層顯像；MRI檢查，有4個研究患者做了T1加權、DWI、STIR序列，另1個研究做了中軸骨MRI(magnetic resonance imaging of the axial skeleton,MRIas)序列，但均未使用對比劑。關于具體的機器機型、序列詳細參數的設置等，4篇研究文獻予以詳細報道，1篇研究沒有詳細報道，這些診斷技術上的差異可能會影響診斷評估效果之間的異質性。
2.2.2 所采用的標準
5項研究均采用同樣的參考標準：① 各種影像手段(CT、MRI、X線平片、PET/CT等)的診斷；② 手術或病理生化的結果；③ 圖像；④ 臨床至少半年的隨訪和復查；⑤ 所有MRI和骨顯像結果均由閱片人在事先不知道金標準的情況下診斷，且診斷時沒有參考臨床資料和其他影像結果；此外，診斷大多需要有兩個或兩個以上有經驗的閱片醫師。
2.2.3 質量控制
采用QUADAS質量評價工具對文獻質量進行評價，結果如表 2所示。有關偏倚的條目：疾病進展偏倚(條目4)、多重參照偏倚(條目6)、混合偏倚(條目7)、試驗解讀偏倚(條目10)四者為“是”的符合率均為100%，部分參照偏倚(條目5)為“是”的文獻占80%，結果表明發生這些偏倚的可能性較小；而條目11、12為“否”和“不清楚”的符合率分別是80%和60%，表明在結果的診斷解讀方面金標準與臨床實際有較大差異。事實上，對骨轉移的診斷結果，很難用“病理生化或者手術證實”這個金標準去確診，所以采用一個次優的參考標準：圖像的綜合診斷或圖像的、臨床的隨訪和復查。條目1、2、3，“是”的符合率是100%，表明在篩查患者和診斷疾病譜時標準嚴格，非常明確地提出了患者納入和排除的標準且使用同一參考標準。待評價試驗的實施(條目8)、金標準的實施(條目9)為“是”的符合率均達100%，說明對待評價試驗和金標準試驗的報告描述很好。但在實施過程中，對中間結果或退出研究處理不夠好，條目13為“是”的符合率60%，條目14為“是”的符合率20%，發生偏倚的可能性較大。
表2
QUADAS質量評價工具對文獻質量的評價
Table2.
Quality assessment of eligible studies with QUADAS tool
2.3 Meta數據分析結果
2.3.1 兩種分析方法的結果
MRI和99Tcm-MDP骨顯像診斷前列腺癌骨轉移的Meta分析結果(敏感性、特異性和DOR)詳見表 3。
表3
MRI和99Tcm-MDP骨顯像診斷前列腺癌骨轉移的合并效能
Table3.
Pooled diagnostic performance of MRI and 99Tcm-MDP bone scan for detecting bone metastases of prostate cancer
2.3.2 兩種方法的異質性比較
探討異質性是了解納入的多個研究是否具有同質性，進而評價合并的研究統計量是否精確以及探討其影響因素。從上面數據可以看到，MRI在特異性和DOR方面的同質性較好，可以合并統計量，而在敏感性方面異質性較高；同理，99Tcm-MDP骨顯像在敏感性、特異性和DOR三個方面的異質性都較高。另一方面，在診斷性試驗中不同的研究者往往采用不同的閾值，會造成敏感性、特異性等指標一定程度上的差異。當存在閾值效應時，敏感性和特異性呈負相關，其結果在SROC曲線平面圖上呈“肩擘狀”點分布[23]；而本研究中MRI和99Tcm-MDP骨顯像的SROC呈平面散點圖，同時，Spearman相關系數分別為0.700和-0.300，P值分別為0.188和0.624，綜合兩方面的分析都提示不存在閾值效應。因此，可以采用隨機效應模型對敏感性、特異性和DOR三個指標進行匯總合并處理，進而增大診斷效能。
2.3.3 MRI和99Tcm-MDP骨顯像的SROC曲線(見圖 1 )
計算曲線下的面積分別為0.990 1和0.624 1，Q*分別為0.958 7和0.593 8。由此可見，MRI診斷前列腺癌骨轉移的價值明顯優于99Tcm-MDP 骨顯像。
圖1
MRI和99Tcm-MDP骨顯像的SROC曲線
(a) MRI 的SROC AUC=0.990 1,SE(AUC)=0.005 6,Q*=0.958 7,SE(Q*)=0.013 7; (b) 99Tcm-MDP骨顯像的SROC AUC=0.624 1,SE(AUC)=0.105 1,Q*=0.593 8,SE(Q*)=0.080 6
Figure1. SROC curves for MRI and 99Tcm-MDP bone scan(a) for MRI,symmetric SROC AUC=0.990 1,SE(AUC)=0.005 6,Q*=0.958 7,SE(Q*)=0.013 7; (b) for 99Tcm-MDP bone scan,symmetric SROC AUC=0.624 1,SE(AUC)=0.105 1,Q*=0.593 8,SE(Q*)=0.080 6
3 討論
3.1 MRI診斷前列腺癌骨轉移顯著優于99Tcm-MDP骨顯像
有無骨轉移對前列腺癌的診斷分期、治療方案選擇及預后效果評估都至關重要。99Tcm-MDP 骨顯像由于其廣泛的可用性和易用性，并且可一次全身顯像的特點，成為診斷前列腺癌骨轉移的重要選擇之一[24]，但99Tcm-MDP骨顯像在骨轉移早期往往出現假陰性的結果[25]。近年來，眾多學者對MRI與99Tcm-MDP骨顯像對前列腺癌骨轉移的診斷效能進行分析研究，但尚無明確和統一的結果。本研究收集在國內外發表的關于MRI與99Tcm-MDP骨顯像在診斷前列腺癌骨轉移效能上的對比研究，包括前瞻性和回顧性研究的文獻，進行Meta分析。結果顯示，MRI的敏感性合并、特異性合并、DOR合并均遠高于99Tcm-MDP骨顯像；繪制的SROC曲線和計算的數據：MRI：AUC=0.990 1，Q*=0.958 7；99Tcm-MDP骨顯像：AUC=0.624 1，Q*=0.593 8。可見，MRI診斷前列腺癌骨轉移顯著優于99Tcm-MDP骨顯像。
為了進行該研究，筆者檢索了所有符合條件的數據庫，盡可能減小選擇偏倚。此外，為了在研究設計選擇中和數據排除中最小化偏倚，審閱者獨立并嚴格地按照納入排除標準篩選文獻，并進行QUADAS評估，確保文獻質量。
3.2 影響因素分析
筆者評估了文獻的質量，但研究分析中仍存在如下問題：① 本研究中采用的參考標準是“病理或手術的結果、至少六個月的臨床和圖像的隨訪、多種顯像方式的綜合分析解讀”，這在診斷試驗的Meta分析研究中可能產生很多影響。由于倫理的原因，不能對所有前列腺癌患者進行病理活檢證實骨轉移病灶，這就缺乏了真正的金標準，而只能選擇一個相對較為有效的、具有說服力的參考標準。但我們同時也認識到多種顯像方式的結合包括了待評價試驗的兩種方式：MRI和99Tcm-MDP骨顯像，這可能產生潛在的診斷偏倚。② 納入研究的文獻僅5篇，納入研究的樣本數量少，沒有嚴格的完全隨機對照試驗或多中心研究試驗，還有個別文獻質量可能不太高。③ 按照診斷性試驗的Meta分析方法，對于產生異質性的原因可采用亞組分析，但如果行SROC的亞組分析，要求兩個亞組研究數必須超過5個或一個亞組至少有10個研究[26]。而我們的研究不符合標準，故不能做亞組分析，不能對異質性進行很好的分析。④ 在文獻中作者對不確定的病例有兩種處理：一種是悲觀的分析，即將所有不確定的結果劃歸為陽性(有骨轉移)；另一種是樂觀的分析，即將所有不確定的結果歸為陰性(無骨轉移)。兩種不同的處理對于正確提取a、b、c、d均產生了影響，其中有1篇文獻提出了此問題，其他的均未明確提出該問題，由此可能會產生潛在的偏倚。
3.3 99Tcm-MDP骨顯像和 MRI的比較
99Tcm-MDP骨顯像是通過探測成骨細胞對骨損壞的反應來確定骨轉移灶[27]，因此許多疾病如骨折、退行性改變等病灶均可異常濃聚顯像劑，從而降低其診斷轉移性骨腫瘤的特異性。當單純的溶骨性轉移灶增長迅速或轉移灶骨代謝緩慢時，骨顯像又可產生假陰性的結果[28-29]。盡管骨顯像應用廣泛，但它診斷效能的局限大大限制了其應用前景。MRI是一種形態學的成像方式，它有較高的軟組織對比以及良好的空間和對比度分辨率，能在骨皮質受損前很早就顯示髓內惡性病變，是骨髓評價的首選方式。正常的骨髓組織在T1加權圖像上呈高信號，而轉移灶區域由于脂肪組織被腫瘤所取代，所以呈低信號。骨髓轉移灶的T1和T2弛豫時間比正常組織長，使用對比劑后，顯像效果更好，診斷更精確；尤其是近年來WB-DWI技術的使用，可以獲得類似PET的全身影像，具有與PET類似的臨床價值，但檢查費用低，使其越來越多地應用于臨床[6, 30]。
綜上所述，MRI診斷前列腺癌骨轉移優于99Tcm-MDP骨顯像。但由于方法學的局限和研究文獻數量的限制，需要更高質量、大樣本的研究加以證實。
