創傷后應激障礙(PTSD)是對個體、家人乃至社會造成很大困擾的一類精神疾病,目前還沒有統一的預防和治療方案。隨著醫學影像的發展,很多神經影像技術(如功能磁共振成像)被廣泛用于創傷后應激障礙發病機制的全面研究。腦功能磁共振成像不僅能觀察腦形態的改變,還有助于觀察腦功能區性能以及神經回路的改變,對神經精神疾病的發病機制研究具有重要作用。本文主要針對基于BOLD信號的任務態功能磁共振成像和靜息態功能磁共振成像在PTSD方面的研究進行綜述,并提出了今后可能的研究方向。
引用本文： 王婷, 張俊然, 黃華, 龔啟勇. 創傷后應激障礙腦功能磁共振成像研究進展. 生物醫學工程學雜志, 2014, 31(3): 691-697. doi: 10.7507/1001-5515.20140129 復制
引言
創傷后應激障礙(post-traumatic stress disorder,PTSD)是個體面臨異常強烈的精神應激后延遲性發生的一類臨床癥狀，是極大損害患者精神健康的應激相關障礙[1]。PTSD在《中國精神障礙分類與診斷標準第3版(CCMD-3)》中歸在“應激相關障礙”,在《國際疾病分類第十版( ICD-10)》中歸在“嚴重應激反應”,在《美國精神疾病診斷統計手冊第四版(DSM-Ⅳ)》中歸在“焦慮障礙”[2]。PTSD 的主要臨床表現可分為三種:第一種為反復體驗創傷性事件,如侵入性的回憶和反復出現的噩夢;第二種為保護性的反應,如回避與創傷相關的刺激和情感麻木;第三種為高度警覺的癥狀,如驚跳反應和過度警覺。根據國外研究資料顯示,遭遇創傷性事件患者中PTSD的發生率為10%～20%,大部分可致終生患病;女性為10%,約為男性的兩倍;患者中約一半的為慢性病程,1/3患者病程超過10年。目前國內尚無PTSD在一般人群中患病率的調查報告,僅有某特殊人群中PTSD的患病率資料，如地震、高原汽車兵、軍隊等。多數患者伴有其他精神障礙,如抑郁癥、物質濫用障礙、焦慮障礙等[2]。PTSD不僅對患者身心健康、社交生活產生影響，也給其家庭乃至社會帶來沉重的經濟負擔。目前PTSD已經在全球范圍內引起關注,但有關PTSD的發病機制、疾病預測和臨床治療等方面還沒有建立起健全完善的體制。
為全面地揭示PTSD的發病機制，很多影像學研究方法，如單光子發射計算機斷層成像(single-photon emission computed tomography,SPECT)、正電子發射斷層成像(positron emission tomography,PET)、腦磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)以及磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy,MRS)等，從結構、功能、神經化學等方面對PTSD進行研究，并取得了一定的進展。
近年來隨著功能神經影像學的發展，有關創傷后應激障礙腦功能成像的研究越來越多。腦磁共振成像尤其是功能磁共振成像在創傷后應激障礙中的應用不但有利于觀察創傷后應激障礙患者的腦形態學改變，還有助于了解患者的腦功能區性能以及神經回路的改變。MRI總體上可分為結構性MRI(structural MRI,sMRI)和功能性MRI(functional MRI,fMRI)兩種，前者顯示靜態的解剖信息，也就是腦組織的生物物理學性質，后者顯示動態的生理信息，包括一些隨時間變化的神經活動。基于血氧水平依賴(blood oxygen level dependent，BOLD)的fMRI主要包括任務態和靜息態兩種。任務態的fMRI(task-related fMRI)，即傳統的功能磁共振成像,通常是在特定的實驗任務條件下研究大腦的活動，即設計某種實驗任務，對被試者在完成該任務時的腦區激活和腦區間功能連接等指標進行比對探討。靜息態fMRI(resting-state fMRI，rs-fMRI)一般是指受試者不需要完成特定的認知任務，處于一種有意識的休息狀態而進行的磁共振功能成像。在探討PTSD患者在腦功能異常的病理生理機制方面，rs-fMRI能更好地詮釋腦功能異常，且靜息態功能磁共振檢查方便，操作者不需要設計復雜的刺激任務，能避免任務差異帶來的干擾，而且具有觀察腦功能連接和效應連接的優勢，所以在很多疾病觀察中受到青睞。表 1列出了從2001年至今使用腦功能磁共振成像手段對PTSD患者進行研究的39篇國內外文獻的基本情況。
目前認為PTSD腦回路異常模型核心腦區為杏仁核、內側前額葉皮質[包括前扣帶回(anterior cingulated,ACC)、眶額葉皮質]和海馬。大部分研究提出杏仁核活性增強，導致PTSD患者表現出過度警惕、情緒控制失調，而內側前額葉皮質活性降低，對杏仁核的抑制也減弱[1]。對于海馬的研究主要集中在結構和神經化學方面，體積減少的報道占主導[3]，用磁共振波譜成像還發現其神經元完整度降低[4]，海馬功能的改變導致記憶受損，出現一系列的閃回癥狀。此外研究者發現丘腦、腦島等腦區的異常也可能與PTSD的發病機制有關。以上是目前綜合各方面對PTSD病理機制進行研究的概要總結，在下文中我們著重探討功能性磁共振成像在PTSD方面的研究。
1 任務態fMRI在PTSD方面的研究
傳統的fMRI在PTSD方面的研究主要是依據其很高的時間和空間分辨率，基于BOLD成像來探測腦中的反應區域。近期的研究也有采用腦代謝測定技術[4]或者神經纖維示蹤技術[5]來獲得腦區的反應。目前應用最廣泛的是在一定的任務狀態下進行BOLD成像來計算激活腦區的BOLD信號。其中有針對特定腦區(如ACC、海馬等)進行研究的，也有針對特定神經傳導通路的腦環路進行研究的。很多研究都發現杏仁核、ACC、海馬、腦島等腦區存在明顯的腦功能改變，其中杏仁核激活增強、內側前額葉皮質(包括ACC)激活降低、海馬旁回激活增強、腦島激活降低的研究結果較一致；而對海馬的研究報道存在較大差異，關于顳回、枕頂葉、丘腦等報道較少，且存在一定差異，這可能與樣本容量、PTSD嚴重程度、任務刺激情況等有關。
杏仁核(Amygdala)作為邊緣系統的一部分，是神經網絡的重要節點，是產生、識別、調節情緒，控制學習和記憶的重要腦區[6]。大量研究表明，PTSD患者在該功能區的活動異常，其中大部分研究指出杏仁核激活增強[7];極少數研究發現PTSD患者杏仁核激活降低[8]。對于研究結果的不一致可能跟共病情況有關，但更多的證據(包括創傷回憶、情感刺激等)都支持杏仁核激活增強這一研究結論，因此推測這很可能與PTSD患者情緒調節功能異常有關。ACC具有認知功能和調節情緒功能，有研究發現PTSD患者組在任務狀態下的ACC激活區域明顯少于對照組，激活信號的強度也低于對照組[9]。ACC的認知功能和情緒功能損害很可能與PTSD患者表現出情緒記憶的喚起、痛苦經歷的閃回、敏感脆弱等現象有關。
表1
PTSD腦功能磁共振成像研究
Table1.
The fMRI studies of PTSD
關于海馬的研究，更多較為一致的還是其體積減小的報道[3]；而功能變化的結果差異較大，既有激活降低的報道[8, 10]，也有激活增強的報道[6]。研究結果存在差異，可能是不同的任務方式對海馬的激活存在差異。海馬是大腦邊緣系統中的重要組成部分，負責與時間和空間有關信息的攝取和回憶。其功能紊亂很可能與PTSD患者學習和記憶能力下降以及一系列的閃回癥狀有關，較多研究者認為海馬激活強度的改變很可能成為PTSD發病的預兆因素。
關于PTSD患者左側海馬旁回激活增強的報道見于慢性PTSD患者研究[11]；也有關于PTSD患者面對創傷刺激時海馬旁回激活降低的報道[12]。海馬旁回屬于大腦邊緣系統，被認為與情節、空間、背景記憶和情緒反應有關，參與記憶的編碼和提取[13]。海馬旁回與海馬之間連接密切，海馬旁回是許多從海馬投射出來的新皮質聯絡中心，同時也是海馬大部分傳入神經纖維的中心，海馬激活強度的降低可能增強了海馬旁回的活性。因此海馬旁回功能的紊亂很可能與PTSD患者學習、記憶能力下降、情緒不穩定有關。
另有報道指出PTSD患者的顳上回激活強度降低[12, 14]。顳上回為聽覺聯合皮質區，參與聲音信息處理。Bremner[14]指出PTSD患者顳上/中回參與記憶加工的整合。顳上/中回可能與海馬、海馬旁回一起參與PTSD患者創傷記憶存儲以及認知過程。
關于腦島的大部分研究指出其激活降低[11]，也有少數報道指出其激活增強[15]。腦島與其他腦區如額/頂/顳葉、杏仁核、海馬有廣泛的纖維連接，是情緒處理及自主調節網絡中的一個重要節點。此外島葉在認知，特別是記憶功能中起重要作用，島葉皮層的激活與復雜的語言工作記憶和記憶片段的編碼回放相關[16]。因此島葉激活異常與PTSD癥狀之間可能存在密切聯系。
功能磁共振研究還提示其他腦區，如豆狀核、楔前葉也可能參與了PTSD的病理生理機制，主要表現為豆狀核[14]、楔前葉[11]激活降低。豆狀核的損壞與行為、認知和運動過程有關，其激活強度的改變可能與PTSD患者學習記憶能力下降及認知功能障礙有關。楔前葉與許多高水平的認知功能有關，如情景記憶、自我相關的信息處理以及意識的各個方面[17]，其激活強度的改變可能會影響高級皮層一體化加工，與PTSD患者情感麻木、解離、易受驚嚇等癥狀相關。
針對PTSD患者任務態的腦功能磁共振成像的研究發現，腦區功能異常的部位大部分都集中于大腦的邊緣系統和大腦皮層。這一現象提示，大腦可能以邊緣系統為核心組成一個處理情緒和記憶的網絡，而PTSD患者各腦區的功能異常導致該情緒網絡連接異常，從而導致處理情緒、記憶、學習、行為等功能發生障礙。
2 rs-fMRI在PTSD方面的研究
rs-fMRI現在主要的研究手段是從局部腦區、功能連接、功能網絡三個方面分析PTSD患者的腦區異常活動。靜息態下人腦運動系統、聽覺系統、視覺系統都存在顯著的功能連接。在靜息態下腦區間仍有內在協同活動，并可能形成有組織的網絡，完成一定的功能，如果其連接性、拓撲結構發生變化，預示著完成某項功能會受到阻礙，這很可能跟PTSD的病理特征有關。
針對局部腦區的活性分析一般采用局部一致性(regional homogeneity,ReHo)和低頻振蕩幅度(amplitude of low frequency fluctuation,ALFF)方法，從功能分離的角度分析局部腦區的自發神經活動，這對研究PTSD患者單個腦區病變有重要作用。
有研究顯示靜息態下的PTSD患者杏仁核、海馬旁回、中腦、小腦頂部等腦區ALFF增強；而ACC、額下/中回、下丘腦、右側島葉和楔前葉ALFF減低[16]。也有報道指出在右舌回、楔葉、枕中回和小腦區域ALFF值下降，而右內側額回和額中回的ALFF值增加[18]。針對局部一致性的研究顯示,靜息態時PTSD患者腦區右顳下回、楔前葉、頂下葉、中扣帶回、左枕中回以及雙側后扣帶回的局部一致性增強；而左海馬和腹側前扣帶回的局部一致性減弱[16]。也有右額上回的局部一致性增強，右顳中回和右舌回局部一致性減弱的報道[19]。
PTSD患者的杏仁核、海馬旁回、腦干以及小腦頂部在靜息態下表現異常激活。杏仁核是恐懼形成和表達的關鍵中樞，海馬旁回參與背景記憶和情緒反應，腦干具有傳導功能，是各種反射的中樞，并且能夠對意識狀態進行調節。靜息態下發生低頻振蕩的腦區之間有明顯的關聯性，活性增強的這些腦區很可能共同參與執行某些功能，如：活性增強的杏仁核對外部刺激保持著高度警惕，海馬旁回參與情緒反應的準備工作等，這些功能很可能與PTSD癥狀密切相關。PTSD患者ACC、額中/下回、下丘腦、島葉、楔前葉以及基底核在靜息態下活性降低。ACC和額回是參與行為、認知、情緒調節的重要通路；下丘腦參與自主神經系統的調節，與其他腦區具有密切的聯系；楔前葉可能是PTSD患者要點記憶的一個重要區域，其后部區域還與有意識的短時記憶回想有關[17]；島葉除了能夠對情感進行自主調節外還涉及對疼痛的感知；基底核不僅與大腦皮層、丘腦和腦干緊密相連，而且還參與記憶、情感和學習的認知功能。這些腦區與情感、記憶、認知等功能息息相關，其活性的降低很可能導致相應的功能異常，從而引發一系列癥狀，如認知改變、情感麻木、記憶紊亂等。枕葉的高級皮層有著整合軀體感覺－視覺－聽覺的功能，而且與前額葉有緊密聯系，顳枕區還與物體和面孔的識別有關。患者顳枕交界區和枕中回在靜息態時的局部一致性增強則有可能涉及PTSD的神經病理機制。
靜息態腦功能連接分析一般采用針對所有有限數目腦區兩兩之間和感興趣區(region of interest,ROI)的分析方法。其中確定有限數目腦區的分析方法主要有基于解剖模板(anatomical automatic labeling,AAL)、獨立成份分析(independent components analysis,ICA)及聚類分析方法[20]，但目前應用解剖模板和聚類分析方法進行PTSD疾病方面的研究很少。有研究利用ICA方法首先確定了后扣帶回以及楔前葉、ACC、內側前額葉、角回等腦區，再進行這些腦區的功能連接分析，結果發現：PTSD患者左內側前額葉和后扣帶回區域功能連接性減低，而楔前葉區域功能連接增強[21]。
靜息態時運用ROI分析方法以后扣帶回為種子點進行研究，發現PTSD患者腦區左后扣帶回與右楔前葉，右后扣帶回與右顳上回和顳中回功能連接增強；而左后扣帶回與右梭狀回，右后扣帶回與左額上回功能連接減弱[22]。以杏仁核為種子點進行研究發現PTSD患者杏仁核和腦島之間功能連接增強，杏仁核和海馬之間的正相關功能連接減弱，而杏仁核和背側ACC/腹側ACC的負相關功能連接減弱[23]。以丘腦為種子點進行研究發現丘腦與右內側前額葉和左前扣帶皮質的正相關功能連接降低。丘腦與雙側額下回和左額中回、左頂下小葉、還有右楔前葉正相關功能連接性增強[24]。針對不同嚴重程度的PTSD患者研究，發現后扣帶回和雙側杏仁核之間的功能連接強度與PTSD患者嚴重程度成負相關[25]。
從不同的腦區為種子點進行的研究可以看出：PTSD患者種子點與相關腦區之間的功能連接異常，楔前葉、顳中回等與記憶學習和意識等認知功能相關，它們與后扣帶回之間的連接增強提示，可能與PTSD患者的恐懼癥、閃回癥有關。額上回損傷會造成一定的負面情緒癥狀，它與后扣帶回之間的連接降低表明其與PTSD神經病理機制密切相關。杏仁核與腦島、海馬以及扣帶回等之間的連接異常提示其可能是PTSD的情緒異常神經回路之一。丘腦與額葉、扣帶皮質以及頂葉之間功能連接異常提示其可能與PTSD的認知功能異常相關。
當對所有有限數目的腦區兩兩之間進行功能連接分析時就形成了全腦的功能連接網絡。蔣田仔[26]等人曾指出人腦可以被看作是一個非常復雜的網絡，具有高效的“小世界”拓撲屬性，不同的腦疾病患者腦網絡拓撲結構會發生異常。為了全面研究PTSD患者腦網絡拓撲屬性的改變，近年來提出最多的是靜息態下的默認網絡分析。默認網絡維持著人腦在基線狀態下的一些最基本的認知活動，包括對外在世界的感知和對自我行為的精神狀態監控等[21]。對此進行研究有助于了解PTSD患者處理信息的變化情況。有研究指出，靜息態時PTSD 患者的后扣帶回/楔前葉之間的連接性比默認網絡中的其他腦區(如杏仁核和海馬/海馬旁回)的連接性降低[27]。同樣有研究指出PTSD患者顯示出默認網絡內部(包括內側前扣帶皮質/腹內側前額葉皮質)連接降低，激活網絡內部連接增強，默認網絡和激活網絡之間的交叉連接性增強[28]。
PTSD患者的靜息態默認網絡功能連接異常，提示默認網絡功能連接異常可能是PTSD的神經病理機制。默認網絡靜息態時連接性減低，導致PTSD患者某些功能障礙，如學習記憶受阻。而默認網絡靜息態時連接性增強導致PTSD患者另外一些功能障礙，如正確地處理外界的刺激、情緒的調整等。
3 發病機制和疾病預測
從諸多研究發現，PTSD患者腦功能磁共振成像無論是在任務態下還是靜息態下，都顯示杏仁核、海馬活性異常，而有些腦區(如角回、中央后回等)的活性改變僅出現在個別研究報道中。這提示杏仁核和海馬與PTSD的發病機制密切相關，甚至有人提出杏仁核可能是PTSD的原發致病點，而內側前額葉皮質功能異常是繼發性改變的觀點[1]。對杏仁核結構進行研究發現PTSD患者杏仁核體積減小[29]。無論是結構上還是功能上都有證據證明PTSD患者杏仁核存在功能異常。杏仁核是大腦的恐懼中心，其活性的改變很可能是使患者出現強烈的恐懼和驚嚇反應的病因。對于海馬的研究報道不一致，可能是海馬在不同水平的應激反應下表現為不同的激活，低水平的刺激時海馬適當激活，高水平時海馬變得不反應，更高水平時則表現紊亂；研究結果不一致可能與不同的任務模式有關。目前越來越多的研究關注腦區之間的連接甚至以這些腦區組成的功能網絡連接。杏仁核對外界作出反應產生恐懼情緒，而包括ACC在內的內側前額葉皮質和腦島對杏仁核進行抑制來共同調節情緒[1]。海馬主要負責大腦的學習和記憶，而顳上回參與記憶的加工整合[14]，腦島與記憶的編碼回放有關[16]，杏仁核對學習和記憶也有控制功能，因此它們之間很可能形成一條由ACC-眶額葉-腦島和杏仁核組成的情緒神經回路和由杏仁核-顳葉-腦島和海馬組成的記憶神經回路，只要其中任何一個腦區出現障礙時，都會影響整個回路的正常功能，繼而產生一系列癥狀。此外，還有研究人員提出專門針對PTSD患者的情緒記憶網絡[30](包括：杏仁核、海馬、內側顳葉及前額葉等)，該網絡對情緒信息有記憶優勢，這為解釋PTSD表現出的恐懼反射、創傷的反復體驗、持續性警覺性增高和回避癥狀提供了新思路。但創傷后應激障礙的誘因很多，還包括：遺傳因素、自身免疫強度、社會因素等，彼此相互影響。因此，要全面預測PTSD的發生，除了腦功能方面的檢查外，還需結合各種外界條件進行綜合分析，以提前采取相應的措施。
4 總結與展望
目前關于PTSD患者的磁共振功能腦成像已有大量研究，并取得了一定的進展，在任務態下的功能磁共振成像研究發現PTSD患者多個腦區存在異常激活，如杏仁核激活增強、ACC激活降低、海馬激活降低及海馬旁回激活增強等。同樣，在靜息態下，運用不同的功能連接和功能網絡分析方法均發現PTSD患者普遍存在腦區功能連接異常的情況，這些異常的功能連接都與PTSD患者的腦功能紊亂相關。這些研究為臨床上研究PTSD的神經病理機制提供大量信息，但未能完全闡明PTSD的發病機制，導致在PTSD的預測和預防方面還缺乏足夠依據。因此，筆者認為今后的研究方向應著重于PTSD患者功能異常的病因分析，即進一步縮小造成功能改變的影響因素，區分不同PTSD亞型來確定獨特的病因，這樣可以通過測量杏仁核、海馬活性改變、腦功能連接異常或默認網絡連接異常來提早發現可能發展成PTSD的高危人群。此外，實驗條件的不同也是研究結果差別很大的原因之一，很多研究針對不同類型的PTSD患者進行的任務刺激不同，如對經歷礦難的PTSD患者進行激發情緒的圖片任務刺激；地震的PTSD患者進行執行任務測試或詞匯激發任務；經歷過戰爭的PTSD患者進行詞組配對任務等。在不同類型的PTSD患者對同一任務反應不同的情況下，目前急需一套針對不同類型的PTSD患者的任務刺激流程標準，如針對PTSD患者記憶方面的研究可以設計記憶存儲任務，針對情緒方面的研究可以設計聲音圖片激發任務等，任務標準可以參照中科院心理所羅躍嘉等建立的漢語情感詞系統、中國情緒圖片系統、情緒聲音刺激庫等。這種實驗任務的規范化可以為今后PTSD疾病的研究進展提供有利證據。目前對PTSD疾病的研究都還只是停留在小樣本實驗的過程，研究結果存在一定的差異，這對綜述研究結果的準確性會產生很大的影響。因此筆者認為今后的研究應加大樣本量，減小隨機誤差，提高數據的可信度。可以預見，隨著醫學影像技術的發展和諸多工作研究人員的努力，對PTSD疾病的研究將會取得實質性突破，為臨床診斷及康復醫療方面提供更多的證據。
引言
創傷后應激障礙(post-traumatic stress disorder,PTSD)是個體面臨異常強烈的精神應激后延遲性發生的一類臨床癥狀，是極大損害患者精神健康的應激相關障礙[1]。PTSD在《中國精神障礙分類與診斷標準第3版(CCMD-3)》中歸在“應激相關障礙”,在《國際疾病分類第十版( ICD-10)》中歸在“嚴重應激反應”,在《美國精神疾病診斷統計手冊第四版(DSM-Ⅳ)》中歸在“焦慮障礙”[2]。PTSD 的主要臨床表現可分為三種:第一種為反復體驗創傷性事件,如侵入性的回憶和反復出現的噩夢;第二種為保護性的反應,如回避與創傷相關的刺激和情感麻木;第三種為高度警覺的癥狀,如驚跳反應和過度警覺。根據國外研究資料顯示,遭遇創傷性事件患者中PTSD的發生率為10%～20%,大部分可致終生患病;女性為10%,約為男性的兩倍;患者中約一半的為慢性病程,1/3患者病程超過10年。目前國內尚無PTSD在一般人群中患病率的調查報告,僅有某特殊人群中PTSD的患病率資料，如地震、高原汽車兵、軍隊等。多數患者伴有其他精神障礙,如抑郁癥、物質濫用障礙、焦慮障礙等[2]。PTSD不僅對患者身心健康、社交生活產生影響，也給其家庭乃至社會帶來沉重的經濟負擔。目前PTSD已經在全球范圍內引起關注,但有關PTSD的發病機制、疾病預測和臨床治療等方面還沒有建立起健全完善的體制。
為全面地揭示PTSD的發病機制，很多影像學研究方法，如單光子發射計算機斷層成像(single-photon emission computed tomography,SPECT)、正電子發射斷層成像(positron emission tomography,PET)、腦磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)以及磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy,MRS)等，從結構、功能、神經化學等方面對PTSD進行研究，并取得了一定的進展。
近年來隨著功能神經影像學的發展，有關創傷后應激障礙腦功能成像的研究越來越多。腦磁共振成像尤其是功能磁共振成像在創傷后應激障礙中的應用不但有利于觀察創傷后應激障礙患者的腦形態學改變，還有助于了解患者的腦功能區性能以及神經回路的改變。MRI總體上可分為結構性MRI(structural MRI,sMRI)和功能性MRI(functional MRI,fMRI)兩種，前者顯示靜態的解剖信息，也就是腦組織的生物物理學性質，后者顯示動態的生理信息，包括一些隨時間變化的神經活動。基于血氧水平依賴(blood oxygen level dependent，BOLD)的fMRI主要包括任務態和靜息態兩種。任務態的fMRI(task-related fMRI)，即傳統的功能磁共振成像,通常是在特定的實驗任務條件下研究大腦的活動，即設計某種實驗任務，對被試者在完成該任務時的腦區激活和腦區間功能連接等指標進行比對探討。靜息態fMRI(resting-state fMRI，rs-fMRI)一般是指受試者不需要完成特定的認知任務，處于一種有意識的休息狀態而進行的磁共振功能成像。在探討PTSD患者在腦功能異常的病理生理機制方面，rs-fMRI能更好地詮釋腦功能異常，且靜息態功能磁共振檢查方便，操作者不需要設計復雜的刺激任務，能避免任務差異帶來的干擾，而且具有觀察腦功能連接和效應連接的優勢，所以在很多疾病觀察中受到青睞。表 1列出了從2001年至今使用腦功能磁共振成像手段對PTSD患者進行研究的39篇國內外文獻的基本情況。
目前認為PTSD腦回路異常模型核心腦區為杏仁核、內側前額葉皮質[包括前扣帶回(anterior cingulated,ACC)、眶額葉皮質]和海馬。大部分研究提出杏仁核活性增強，導致PTSD患者表現出過度警惕、情緒控制失調，而內側前額葉皮質活性降低，對杏仁核的抑制也減弱[1]。對于海馬的研究主要集中在結構和神經化學方面，體積減少的報道占主導[3]，用磁共振波譜成像還發現其神經元完整度降低[4]，海馬功能的改變導致記憶受損，出現一系列的閃回癥狀。此外研究者發現丘腦、腦島等腦區的異常也可能與PTSD的發病機制有關。以上是目前綜合各方面對PTSD病理機制進行研究的概要總結，在下文中我們著重探討功能性磁共振成像在PTSD方面的研究。
1 任務態fMRI在PTSD方面的研究
傳統的fMRI在PTSD方面的研究主要是依據其很高的時間和空間分辨率，基于BOLD成像來探測腦中的反應區域。近期的研究也有采用腦代謝測定技術[4]或者神經纖維示蹤技術[5]來獲得腦區的反應。目前應用最廣泛的是在一定的任務狀態下進行BOLD成像來計算激活腦區的BOLD信號。其中有針對特定腦區(如ACC、海馬等)進行研究的，也有針對特定神經傳導通路的腦環路進行研究的。很多研究都發現杏仁核、ACC、海馬、腦島等腦區存在明顯的腦功能改變，其中杏仁核激活增強、內側前額葉皮質(包括ACC)激活降低、海馬旁回激活增強、腦島激活降低的研究結果較一致；而對海馬的研究報道存在較大差異，關于顳回、枕頂葉、丘腦等報道較少，且存在一定差異，這可能與樣本容量、PTSD嚴重程度、任務刺激情況等有關。
杏仁核(Amygdala)作為邊緣系統的一部分，是神經網絡的重要節點，是產生、識別、調節情緒，控制學習和記憶的重要腦區[6]。大量研究表明，PTSD患者在該功能區的活動異常，其中大部分研究指出杏仁核激活增強[7];極少數研究發現PTSD患者杏仁核激活降低[8]。對于研究結果的不一致可能跟共病情況有關，但更多的證據(包括創傷回憶、情感刺激等)都支持杏仁核激活增強這一研究結論，因此推測這很可能與PTSD患者情緒調節功能異常有關。ACC具有認知功能和調節情緒功能，有研究發現PTSD患者組在任務狀態下的ACC激活區域明顯少于對照組，激活信號的強度也低于對照組[9]。ACC的認知功能和情緒功能損害很可能與PTSD患者表現出情緒記憶的喚起、痛苦經歷的閃回、敏感脆弱等現象有關。
表1
PTSD腦功能磁共振成像研究
Table1.
The fMRI studies of PTSD
關于海馬的研究，更多較為一致的還是其體積減小的報道[3]；而功能變化的結果差異較大，既有激活降低的報道[8, 10]，也有激活增強的報道[6]。研究結果存在差異，可能是不同的任務方式對海馬的激活存在差異。海馬是大腦邊緣系統中的重要組成部分，負責與時間和空間有關信息的攝取和回憶。其功能紊亂很可能與PTSD患者學習和記憶能力下降以及一系列的閃回癥狀有關，較多研究者認為海馬激活強度的改變很可能成為PTSD發病的預兆因素。
關于PTSD患者左側海馬旁回激活增強的報道見于慢性PTSD患者研究[11]；也有關于PTSD患者面對創傷刺激時海馬旁回激活降低的報道[12]。海馬旁回屬于大腦邊緣系統，被認為與情節、空間、背景記憶和情緒反應有關，參與記憶的編碼和提取[13]。海馬旁回與海馬之間連接密切，海馬旁回是許多從海馬投射出來的新皮質聯絡中心，同時也是海馬大部分傳入神經纖維的中心，海馬激活強度的降低可能增強了海馬旁回的活性。因此海馬旁回功能的紊亂很可能與PTSD患者學習、記憶能力下降、情緒不穩定有關。
另有報道指出PTSD患者的顳上回激活強度降低[12, 14]。顳上回為聽覺聯合皮質區，參與聲音信息處理。Bremner[14]指出PTSD患者顳上/中回參與記憶加工的整合。顳上/中回可能與海馬、海馬旁回一起參與PTSD患者創傷記憶存儲以及認知過程。
關于腦島的大部分研究指出其激活降低[11]，也有少數報道指出其激活增強[15]。腦島與其他腦區如額/頂/顳葉、杏仁核、海馬有廣泛的纖維連接，是情緒處理及自主調節網絡中的一個重要節點。此外島葉在認知，特別是記憶功能中起重要作用，島葉皮層的激活與復雜的語言工作記憶和記憶片段的編碼回放相關[16]。因此島葉激活異常與PTSD癥狀之間可能存在密切聯系。
功能磁共振研究還提示其他腦區，如豆狀核、楔前葉也可能參與了PTSD的病理生理機制，主要表現為豆狀核[14]、楔前葉[11]激活降低。豆狀核的損壞與行為、認知和運動過程有關，其激活強度的改變可能與PTSD患者學習記憶能力下降及認知功能障礙有關。楔前葉與許多高水平的認知功能有關，如情景記憶、自我相關的信息處理以及意識的各個方面[17]，其激活強度的改變可能會影響高級皮層一體化加工，與PTSD患者情感麻木、解離、易受驚嚇等癥狀相關。
針對PTSD患者任務態的腦功能磁共振成像的研究發現，腦區功能異常的部位大部分都集中于大腦的邊緣系統和大腦皮層。這一現象提示，大腦可能以邊緣系統為核心組成一個處理情緒和記憶的網絡，而PTSD患者各腦區的功能異常導致該情緒網絡連接異常，從而導致處理情緒、記憶、學習、行為等功能發生障礙。
2 rs-fMRI在PTSD方面的研究
rs-fMRI現在主要的研究手段是從局部腦區、功能連接、功能網絡三個方面分析PTSD患者的腦區異常活動。靜息態下人腦運動系統、聽覺系統、視覺系統都存在顯著的功能連接。在靜息態下腦區間仍有內在協同活動，并可能形成有組織的網絡，完成一定的功能，如果其連接性、拓撲結構發生變化，預示著完成某項功能會受到阻礙，這很可能跟PTSD的病理特征有關。
針對局部腦區的活性分析一般采用局部一致性(regional homogeneity,ReHo)和低頻振蕩幅度(amplitude of low frequency fluctuation,ALFF)方法，從功能分離的角度分析局部腦區的自發神經活動，這對研究PTSD患者單個腦區病變有重要作用。
有研究顯示靜息態下的PTSD患者杏仁核、海馬旁回、中腦、小腦頂部等腦區ALFF增強；而ACC、額下/中回、下丘腦、右側島葉和楔前葉ALFF減低[16]。也有報道指出在右舌回、楔葉、枕中回和小腦區域ALFF值下降，而右內側額回和額中回的ALFF值增加[18]。針對局部一致性的研究顯示,靜息態時PTSD患者腦區右顳下回、楔前葉、頂下葉、中扣帶回、左枕中回以及雙側后扣帶回的局部一致性增強；而左海馬和腹側前扣帶回的局部一致性減弱[16]。也有右額上回的局部一致性增強，右顳中回和右舌回局部一致性減弱的報道[19]。
PTSD患者的杏仁核、海馬旁回、腦干以及小腦頂部在靜息態下表現異常激活。杏仁核是恐懼形成和表達的關鍵中樞，海馬旁回參與背景記憶和情緒反應，腦干具有傳導功能，是各種反射的中樞，并且能夠對意識狀態進行調節。靜息態下發生低頻振蕩的腦區之間有明顯的關聯性，活性增強的這些腦區很可能共同參與執行某些功能，如：活性增強的杏仁核對外部刺激保持著高度警惕，海馬旁回參與情緒反應的準備工作等，這些功能很可能與PTSD癥狀密切相關。PTSD患者ACC、額中/下回、下丘腦、島葉、楔前葉以及基底核在靜息態下活性降低。ACC和額回是參與行為、認知、情緒調節的重要通路；下丘腦參與自主神經系統的調節，與其他腦區具有密切的聯系；楔前葉可能是PTSD患者要點記憶的一個重要區域，其后部區域還與有意識的短時記憶回想有關[17]；島葉除了能夠對情感進行自主調節外還涉及對疼痛的感知；基底核不僅與大腦皮層、丘腦和腦干緊密相連，而且還參與記憶、情感和學習的認知功能。這些腦區與情感、記憶、認知等功能息息相關，其活性的降低很可能導致相應的功能異常，從而引發一系列癥狀，如認知改變、情感麻木、記憶紊亂等。枕葉的高級皮層有著整合軀體感覺－視覺－聽覺的功能，而且與前額葉有緊密聯系，顳枕區還與物體和面孔的識別有關。患者顳枕交界區和枕中回在靜息態時的局部一致性增強則有可能涉及PTSD的神經病理機制。
靜息態腦功能連接分析一般采用針對所有有限數目腦區兩兩之間和感興趣區(region of interest,ROI)的分析方法。其中確定有限數目腦區的分析方法主要有基于解剖模板(anatomical automatic labeling,AAL)、獨立成份分析(independent components analysis,ICA)及聚類分析方法[20]，但目前應用解剖模板和聚類分析方法進行PTSD疾病方面的研究很少。有研究利用ICA方法首先確定了后扣帶回以及楔前葉、ACC、內側前額葉、角回等腦區，再進行這些腦區的功能連接分析，結果發現：PTSD患者左內側前額葉和后扣帶回區域功能連接性減低，而楔前葉區域功能連接增強[21]。
靜息態時運用ROI分析方法以后扣帶回為種子點進行研究，發現PTSD患者腦區左后扣帶回與右楔前葉，右后扣帶回與右顳上回和顳中回功能連接增強；而左后扣帶回與右梭狀回，右后扣帶回與左額上回功能連接減弱[22]。以杏仁核為種子點進行研究發現PTSD患者杏仁核和腦島之間功能連接增強，杏仁核和海馬之間的正相關功能連接減弱，而杏仁核和背側ACC/腹側ACC的負相關功能連接減弱[23]。以丘腦為種子點進行研究發現丘腦與右內側前額葉和左前扣帶皮質的正相關功能連接降低。丘腦與雙側額下回和左額中回、左頂下小葉、還有右楔前葉正相關功能連接性增強[24]。針對不同嚴重程度的PTSD患者研究，發現后扣帶回和雙側杏仁核之間的功能連接強度與PTSD患者嚴重程度成負相關[25]。
從不同的腦區為種子點進行的研究可以看出：PTSD患者種子點與相關腦區之間的功能連接異常，楔前葉、顳中回等與記憶學習和意識等認知功能相關，它們與后扣帶回之間的連接增強提示，可能與PTSD患者的恐懼癥、閃回癥有關。額上回損傷會造成一定的負面情緒癥狀，它與后扣帶回之間的連接降低表明其與PTSD神經病理機制密切相關。杏仁核與腦島、海馬以及扣帶回等之間的連接異常提示其可能是PTSD的情緒異常神經回路之一。丘腦與額葉、扣帶皮質以及頂葉之間功能連接異常提示其可能與PTSD的認知功能異常相關。
當對所有有限數目的腦區兩兩之間進行功能連接分析時就形成了全腦的功能連接網絡。蔣田仔[26]等人曾指出人腦可以被看作是一個非常復雜的網絡，具有高效的“小世界”拓撲屬性，不同的腦疾病患者腦網絡拓撲結構會發生異常。為了全面研究PTSD患者腦網絡拓撲屬性的改變，近年來提出最多的是靜息態下的默認網絡分析。默認網絡維持著人腦在基線狀態下的一些最基本的認知活動，包括對外在世界的感知和對自我行為的精神狀態監控等[21]。對此進行研究有助于了解PTSD患者處理信息的變化情況。有研究指出，靜息態時PTSD 患者的后扣帶回/楔前葉之間的連接性比默認網絡中的其他腦區(如杏仁核和海馬/海馬旁回)的連接性降低[27]。同樣有研究指出PTSD患者顯示出默認網絡內部(包括內側前扣帶皮質/腹內側前額葉皮質)連接降低，激活網絡內部連接增強，默認網絡和激活網絡之間的交叉連接性增強[28]。
PTSD患者的靜息態默認網絡功能連接異常，提示默認網絡功能連接異常可能是PTSD的神經病理機制。默認網絡靜息態時連接性減低，導致PTSD患者某些功能障礙，如學習記憶受阻。而默認網絡靜息態時連接性增強導致PTSD患者另外一些功能障礙，如正確地處理外界的刺激、情緒的調整等。
3 發病機制和疾病預測
從諸多研究發現，PTSD患者腦功能磁共振成像無論是在任務態下還是靜息態下，都顯示杏仁核、海馬活性異常，而有些腦區(如角回、中央后回等)的活性改變僅出現在個別研究報道中。這提示杏仁核和海馬與PTSD的發病機制密切相關，甚至有人提出杏仁核可能是PTSD的原發致病點，而內側前額葉皮質功能異常是繼發性改變的觀點[1]。對杏仁核結構進行研究發現PTSD患者杏仁核體積減小[29]。無論是結構上還是功能上都有證據證明PTSD患者杏仁核存在功能異常。杏仁核是大腦的恐懼中心，其活性的改變很可能是使患者出現強烈的恐懼和驚嚇反應的病因。對于海馬的研究報道不一致，可能是海馬在不同水平的應激反應下表現為不同的激活，低水平的刺激時海馬適當激活，高水平時海馬變得不反應，更高水平時則表現紊亂；研究結果不一致可能與不同的任務模式有關。目前越來越多的研究關注腦區之間的連接甚至以這些腦區組成的功能網絡連接。杏仁核對外界作出反應產生恐懼情緒，而包括ACC在內的內側前額葉皮質和腦島對杏仁核進行抑制來共同調節情緒[1]。海馬主要負責大腦的學習和記憶，而顳上回參與記憶的加工整合[14]，腦島與記憶的編碼回放有關[16]，杏仁核對學習和記憶也有控制功能，因此它們之間很可能形成一條由ACC-眶額葉-腦島和杏仁核組成的情緒神經回路和由杏仁核-顳葉-腦島和海馬組成的記憶神經回路，只要其中任何一個腦區出現障礙時，都會影響整個回路的正常功能，繼而產生一系列癥狀。此外，還有研究人員提出專門針對PTSD患者的情緒記憶網絡[30](包括：杏仁核、海馬、內側顳葉及前額葉等)，該網絡對情緒信息有記憶優勢，這為解釋PTSD表現出的恐懼反射、創傷的反復體驗、持續性警覺性增高和回避癥狀提供了新思路。但創傷后應激障礙的誘因很多，還包括：遺傳因素、自身免疫強度、社會因素等，彼此相互影響。因此，要全面預測PTSD的發生，除了腦功能方面的檢查外，還需結合各種外界條件進行綜合分析，以提前采取相應的措施。
4 總結與展望
目前關于PTSD患者的磁共振功能腦成像已有大量研究，并取得了一定的進展，在任務態下的功能磁共振成像研究發現PTSD患者多個腦區存在異常激活，如杏仁核激活增強、ACC激活降低、海馬激活降低及海馬旁回激活增強等。同樣，在靜息態下，運用不同的功能連接和功能網絡分析方法均發現PTSD患者普遍存在腦區功能連接異常的情況，這些異常的功能連接都與PTSD患者的腦功能紊亂相關。這些研究為臨床上研究PTSD的神經病理機制提供大量信息，但未能完全闡明PTSD的發病機制，導致在PTSD的預測和預防方面還缺乏足夠依據。因此，筆者認為今后的研究方向應著重于PTSD患者功能異常的病因分析，即進一步縮小造成功能改變的影響因素，區分不同PTSD亞型來確定獨特的病因，這樣可以通過測量杏仁核、海馬活性改變、腦功能連接異常或默認網絡連接異常來提早發現可能發展成PTSD的高危人群。此外，實驗條件的不同也是研究結果差別很大的原因之一，很多研究針對不同類型的PTSD患者進行的任務刺激不同，如對經歷礦難的PTSD患者進行激發情緒的圖片任務刺激；地震的PTSD患者進行執行任務測試或詞匯激發任務；經歷過戰爭的PTSD患者進行詞組配對任務等。在不同類型的PTSD患者對同一任務反應不同的情況下，目前急需一套針對不同類型的PTSD患者的任務刺激流程標準，如針對PTSD患者記憶方面的研究可以設計記憶存儲任務，針對情緒方面的研究可以設計聲音圖片激發任務等，任務標準可以參照中科院心理所羅躍嘉等建立的漢語情感詞系統、中國情緒圖片系統、情緒聲音刺激庫等。這種實驗任務的規范化可以為今后PTSD疾病的研究進展提供有利證據。目前對PTSD疾病的研究都還只是停留在小樣本實驗的過程，研究結果存在一定的差異，這對綜述研究結果的準確性會產生很大的影響。因此筆者認為今后的研究應加大樣本量，減小隨機誤差，提高數據的可信度。可以預見，隨著醫學影像技術的發展和諸多工作研究人員的努力，對PTSD疾病的研究將會取得實質性突破，為臨床診斷及康復醫療方面提供更多的證據。
